Klinische Angiologie

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Publiziert am: 16.03.2023

Chronisch kritische Extremitätenischämie

Verfasst von: Nasser Malyar und Christiane Engelbertz

Die chronische Extremitäten-bedrohende Ischämie ist ein fortgeschrittenes Stadium der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, welches mit einer hohen Amputations- und Mortalitätsrate einhergeht. Sie ist gekennzeichnet durch Ruheschmerzen und/oder Gewebsnekrosen (Ulzerationen, Gangrän) infolge einer Ischämie. Die persistierende schlechte Prognose ist bedingt einerseits durch die Multimorbidität der Betroffenen, anderseits aber auch durch ein sehr heterogenes bis unzureichendes diagnostisches und therapeutisches Management.

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Einleitung
Definitionen der chronisch kritischen Extremitätenischämie
Prävalenz und Inzidenz der CLTI
Diagnostik der CLTI
Differentialtherapie
Revaskularisierende Maßnahmen
Alternative/Innovative Verfahren
Medikamentöse Therapie mit vasoaktiven Substanzen
Konservative Therapie

Einleitung

Der Begriff chronische Extremitäten-bedrohende Ischämie (englisch: chronic limb-threatening ischemia = CLTI, früher CLI: critical limb ischemia) kennzeichnet einen fortgeschrittenen Zustand des Missverhältnisses zwischen Bedarf und Angebot arterieller Perfusion der Extremitäten bedingt durch die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Klinisch ist sie gekennzeichnet durch Ruheschmerzen und/oder Gewebsnekrosen (Ulzerationen, Gangrän) infolge einer Ischämie.

Die Definition des Begriffes CLTI hat sich in den letzten Jahrzehnten stetig verändert. Initial war der Begriff rein klinisch definiert als das Stadium III (Ruheschmerzen) und/oder Stadium IV (Nekrose, Ulzeration) nach Fontaine. Erst im Laufe der Zeit kamen hämodynamische Parameter wie die Knöchel- bzw. Großzehendrücke sowie die Berechnung der Indices (Ankle- bzw. Toe-Brachial-Index, ABI, TBI) hinzu.

Die wichtigsten Eckpunkte der begrifflichen Evolution der CLTI ist nachfolgend dargestellt:

1952: Fontaine-Klassifikation. Einteilung der pAVK anhand klinischer Kriterien in 4 Stadien ohne Berücksichtigung von hämodynamischen Eigenschaften; Stadien III und IV beschreiben die kritische Ischämie (Fontaine et al. 1954)
1969: Einführung des Ankle-Brachial-Indexes (ABI, Yao et al. 1969) und Toe-Brachial-Indexes (TBI, Carter und Lezack 1971) zur Diagnostik und Graduierung des Schweregrades der pAVK.
1982: Einführung des Begriffes Critical Limb Ischemia (CLI) zur Beschreibung von Fällen mit frustraner Revaskularisation und der Notwendigkeit zur Amputation. Hämodynamische Kriterien: absoluter Knöcheldruck < 40 mm Hg bei Ruheschmerzen und < 60 mm Hg bei Ulzeration/Gangrän (Jamieson 1982)
1986: Rutherford-Klassifikation. Graduierung der chronischen Extremitätenischämie durch die Society for Vascular Surgery/International Society for CardioVascular Surgery (SVS/ISCVS). Für die Definition der Stadien 4–6 werden ABI- und TBI-Werte berücksichtigt (Rutherford et al. 1986).
1996: Trans-Atlantic Inter-Society Consensus (TASC) Document. CLI-Definition wieder rein klinisch, d. h. ohne Verwendung hämodynamischer Parameter (Dormandy und Rutherford 2000)
2019: Einführung des Begriffs CLTI anstelle von CLI in den Global Vascular Guidelines zur Behandlung der CLTI (CLTI-Leitlinie, Conte et al. 2019).

Definitionen der chronisch kritischen Extremitätenischämie

Die CLTI Definition nach den Global Vascular Guidelines (GVG) lautet: „.. eine breite und heterogene Gruppe von Patienten mit Ischämie unterschiedlichen Ausmaßes, die zu Ruheschmerzen und/oder einer Wundheilungsstörung führt und letztendlich das Risiko einer Amputation erhöht.“ Zusätzlich ist der Nachweis einer pAVK-bedingten Ischämie ein integraler Bestandteil der Definition (CLTI-Leitlinie, Conte et al. 2019).

Der ischämische Ruheschmerz betrifft typischerweise den Vorfuß oder die Zehen und wird durch eine liegende Position (z. B. nachts) verschlimmert, während eine aufrechte Körperhaltung oder ein Herabhängen der Beine eine Besserung nach sich zieht. Er muss mindestens für die Dauer von zwei Wochen bestehen. Ferner ist ein objektivierbarer Nachweis mindestens einer der nachfolgenden hämodynamischen Parameter für die Definition erforderlich:

ABI < 0,4
Knöcheldruck < 50 mm Hg (wobei jeweils die höheren Werte der A. dorsalis pedis und A. tibilais posterior herangezogen werden)
Großzehendruck < 30 mm Hg
transkutane Sauerstoffpartialdruckmessung (TcPO2) < 30 mm Hg
flache oder minimal pulsatile Pulswelle.

Auch die Ischämie-bedingte Gewebsnekrose muss seit mindestens 2 Wochen bestehen.

WIfI-Klassifikation zur Einteilung des Schweregrades der CLTI

Die Fontaine- und Rutherford-Klassifikation sind Ischämie-dominierte Definitionen der CLTI, während Komponenten wie Neuropathie, die Präsenz und das Ausmaß der Infektion sowie das Ausmaß der Gewebsnekrose, die alle das Risiko einer Amputation beeinflussen, nicht berücksichtigt werden. Beide Klassifikationen sind somit für Diabetiker nicht anwendbar bzw. nicht validiert. Diabetiker stellen jedoch den Hauptanteil der Patienten mit CLTI und Amputationen. Um möglichst alle Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Amputation zu erfassen, wurde das Lower Extremity Threatened Limb Classification System, die WIfI-Klassifikation (Wound, Ischemia, and foot Infection), entwickelt (Tab. 1; Mills et al. 2014). Die WIfI-Klassifikation eignet sich nicht nur für die Abschätzung des Amputationsrisikos (Abb. 1), sondern auch zur Vorhersage einer Wundheilung und des amputationsfreien Überlebens nach Revaskularisation (Abb. 2) (CLTI-Leitlinie, Conte et al. 2019). Die WIfI-Klassifikation wird in den aktualisierten Leitlinien (ESC-Leitlinie, Aboyans et al. 2018; CLTI-Leitlinie, Conte et al. 2019) sowie in den großen, multinationalen und multizentrischen randomisierten klinischen Studien zur Evaluation der Therapie der CLTI verwendet (Menard et al. 2016; Popplewell et al. 2016; Hunt et al. 2017).

Tab. 1

WIfI-Klassifikation. (Modifiziert nach Mills et al. 2014)

Parameter	Score	Beschreibung
W (engl. Wound, Wunde)	0	Ischämischer Ruheschmerz, kein Ulkus
	1	Kleines, flaches Ulkus, distal lokalisiert, keine Gangrän
	2	Tiefes Ulkus, freiliegende Knochen, Gelenke oder Sehnen, mit oder ohne Zehengangrän
	3	Großflächiges, tiefes Ulkus, Fersenulkus mit oder ohne Calcaneusbeteiligung, Gangrän
I (engl. Ischemia, Ischämie)		ABI	Knöcheldruck (mm Hg)	Zehendruck oder TcPO2 (mm Hg)
	0	≥ 0,80	> 100	≥ 60
	1	0,60–0,79	70–100	40–59
	2	0,40–0,59	50–70	30–39
	3	< 0,40	< 50	< 30
fI (engl. foot Infection, Fuß-Infektion)	0	Keine Anzeichen oder Symptome einer Infektion
	1	Lokaler Infekt, Beteiligung der Haut und des Subkutangewebes
	2	Lokaler Infekt, tiefergehend als Haut und Subkutis (z. B. Osteomyelitis, Abszess)
	3	Lokaler Infekt und systemische Infektzeichen (SIRS, Sepsis)

ABI: ankle-brachial index; SIRS: systemic inflammatory response syndrome; TcPO2: transkutane Sauerstoffpartialdruckmessung

Prävalenz und Inzidenz der CLTI

Die genaue Inzidenz und Prävalenz der CLTI ist nicht bekannt. Die begrenzten Daten repräsentieren Abschätzungen und Extrapolationen aus besonders definierten Kohorten wie allgemeinen populationsbasierten Studien zur pAVK oder Studien zur Amputation.

Prävalenz:

0,1 % in der deutschen Gesamtbevölkerung (Heinz-Nixdorf Recall Studie: Kröger et al. 2006)

0,2 %–1,33 % laut US-amerikanischen Daten (Baser et al. 2013; Nehler et al. 2014)

43 % aller stationär behandelten pAVK Patienten in Deutschland haben eine CLTI (Malyar et al. 2013)
Inzidenz:

0,35 % laut US-amerikanische Daten von Patienten ≥ 40 Jahre (Nehler et al. 2014)
Amputationsdaten und Mortalität

22 % Amputationsrate, 22 % Mortalitätsrate jeweils bei Patienten ohne Revaskularisation laut Daten einer Meta-Analyse von 13 Studien mit einem 12-monatigen Follow-up-Zeitraum (Median) (Abu Dabrh et al. 2015a)

Diagnostik der CLTI

Die Diagnostik der pAVK und CLTI werden in den Kap. „Klinisches Bild und Differenzialdiagnose der pAVK“ sowie Kap. „Stufendiagnostik bei Verdacht auf pAVK“ beschrieben.

Differentialtherapie

Die multifaktorielle Ätiologie der CLTI bedarf konsequenterweise eines multimodalen, interdisziplinären Therapie-Ansatzes. In der Praxis zeigt sich jedoch leider häufig eine mono-disziplinäre Behandlung und eine mangelnde Adhärenz zu evidenzbasierten Therapie-Empfehlungen.

Eine Lebensstiländerung mit optimaler Einstellung der kardiovaskulären Risikofaktoren sowie einer Pharmakotherapie mit evidenzbasierten Substanzen (Plättchenhemmer, Statine) bildet das Fundament der pAVK-Therapie in allen Stadien, inklusive der CLTI. Während im Stadium der Claudicatio die Verbesserung der Lebensqualität (schmerzfreie Gehstrecke) sowie die Vermeidung von kardiovaskulären Ereignissen wie Herzinfarkte und Schlaganfälle im Vordergrund des therapeutischen Managements stehen, sind im Stadium der CLTI die Schmerzreduktion bzw. Schmerzfreiheit, Wundheilung, Vermeidung von Amputation sowie das amputationsfreie Überleben die primären Strategieziele.

Therapie-Ansätze bei CLTI:

Allgemeine, konservative Maßnahmen
- Einstellung der kardiovaskulären Risikofaktoren
- Evidenzbasierte Pharmakotherapie (Plättchenhemmer/Antikoagulantien, Statine)
- Behandlung der Komorbiditäten
- Wundmanagement
- Analgetika/Schmerzbekämpfung
- Infektbehandlung
- Psycho-soziale Betreuung
Spezifische, auf die Ischämie zielende Maßnahmen
- Revaskularisation (siehe Abschn. 6: Revaskularisierende Maßnahmen)
  
  Endovaskuläre Revaskularisationen
  
  Gefäßchirurgische Revaskularisationen
- Alternative/Innovative Verfahren (siehe Abschn. 7)
- Medikamentöse Therapie mit vasoaktiven Substanzen (siehe Abschn. 8)
Therapieziele bei CLTI:
- Schmerzreduktion
- Heilung von Ulzera/Läsionen
- Verhinderung einer Amputation/Beinerhalt
- Amputationsfreies Überleben
- Verbesserung der Lebensqualität

Die ätiologisch wichtigen Faktoren und die therapeutischen Ansätze sind in der Tab. 2 dargestellt:

Tab. 2

Risikofaktoren für CLTI und therapeutische Ansätze

Risikofaktor	Therapie*
Nikotinabusus	Rauchstopp, ggf. unterstützt durch pharmakologische und/oder psychotherapeutische Maßnahmen
Diabetes mellitus	Ernährungsumstellung, medikamentöse Therapie oder Insulintherapie, körperliche Aktivität, Gewichtsreduktion
Arterielle Hypertonie	Lebensstilmodifikation, körperliche Aktivität, Antihypertensiva (ACE-Hemmer/ARB, Calciumkanalblocker, Beta-Blocker, Diuretikum); Zielwerte systolisch < 140 mm Hg, diastolisch < 90 mm Hg
Dyslipidämie/Hyperlipidämie	Medikamentöse Behandlung mit Statinen oder lipidsenkenden Medikamenten, Ziel-LDL < 55 mg/dl
Übergewicht/Adipositas	Gewichtsreduzierung, Ernährungsumstellung
Koronare Herzkrankheit/Herzinsuffizienz	Medikamentöse Therapie mit Statinen, Plättchenhemmern/Antikoagulation, ACE-Hemmern, Beta-Blockern
Niereninsuffizienz	Blutdruckeinstellung mit ACE-Hemmer oder ARB; ggf. Diuretika, Blutzuckerkontrolle

*Bei allen Risikofaktoren: Lebensstilanpassung, Patientenedukation

Revaskularisierende Maßnahmen

Allgemein: Eine rasche und adäquate Revaskularisation, entweder gefäßchirurgisch oder endovaskulär, ist die wichtigste therapeutische Maßnahme bei CLTI und wird in allen nationalen und internationalen Leitlinien hervorgehoben (AHA-Leitlinie, Gerhard-Herman et al. 2016; ESC-Leitlinie, Aboyans et al. 2018; S3-Leitlinie, Deutsche Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin 2016; TASC II-Leitlinie, Norgren et al. 2007). Es handelt sich hierbei um eine „mechanisch“ herbeigeführte Verbesserung der arteriellen Perfusion einer Extremität und damit um eine symptomatische Therapie; die zugrunde liegende Ursache der – meist progressiven – Atherosklerose als Ursache der pAVK wird damit aber nicht beseitigt. Dennoch soll grundsätzlich bei einer kritischen Ischämie schnellstmöglich eine interdisziplinäre Entscheidung (Gefäßchirurgen, Angiologen, interventionelle Radiologen) zur Revaskularisation getroffen werden (S3-Leitlinie, Deutsche Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin 2016). Beispiele für erfolgreiche Revaskularisationen sind in den Abb. 3 und 4 gezeigt.

Die Indikationsstellung sowie Prinzipien endovaskulärer und chirurgischer Revaskularisationen sind in den Kapiteln zum Themenbereich „Prinzipien der peripheren Kathetherintervention“ und „Prinzipien der operativen Revaskularisation“ beschrieben.

Ziele der Revaskularisation bei CLTI sind:

Verbesserung der arteriellen Perfusion
Schmerzlinderung
Ulkus-/Wundheilung
Beinerhalt/amputationsfreies Überleben

Während die Evidenz für den Nutzen eine Revaskularisation im Stadium der CLTI überwältigend ist, ist der Nutzen einer Revaskularisation im Stadium der Claudicatio im Vergleich zur optimalen konservativen Therapie hinsichtlich Langzeitprognose unklar. Eine Revaskularisation ist im Stadium der Claudicatio einer konservativen Therapie mit Sekundärprophylaxe und Gehtraining hinsichtlich der Gehstrecke und Beinerhaltungsrate nicht überlegen. Es gibt sogar Hinweise, dass eine (zu) frühe Revaskularisation im Stadium der Claudicatio die Re-Interventions- und die damit verbundene periprozedurale Komplikationsrate inklusive Amputation erhöht. Valide, prospektive Daten dazu gibt es allerdings noch nicht. Nichtdestotrotz finden bis zu 75 % der Revaskularisationen bei Patienten im Stadium der Claudicatio statt (Malyar et al. 2016; RECCORD-Register: Malyar et al. 2020).

Abhängig von der Expertise und Erfahrung eines Zentrums können > 90 % aller CLTI-Patienten erfolgreich revaskularisiert werden, wodurch die Majoramputationsrate signifikant gesenkt wird. Wie das CRITISH-Register (Bisdas et al. 2015) gezeigt hat, ist an erfahrenen Zentren die Rate der Primär-Amputation < 2,5 %.

Bei der Revaskularisation ist zu beachten, dass Einstrom-Läsionen zuerst behandelt werden müssen (Einstrom vor Ausstrom). Nachgeschaltete Läsionen müssen ggf. in der gleichen Sitzung oder im zeitlichen Intervall mitbehandelt werden. Es wird empfohlen und angestrebt, bei CLTI-Patienten mindestens ein durchgehendes, freies Gefäß mit einem pulsatilen Fluss bis zum Fußbogen wiederherzustellen. Bei Patienten mit Ruheschmerzen oder solche mit nur geringem ischämischem Gewebsdefekt kann unter Umständen auch die Revaskularisation proximaler Läsionen (Beckenarterien, femoropopliteale Segmente, proximale Unterschenkelsegmente) ohne einen Anschluss an den Arcus plantaris zur Verbesserung der klinischen Symptomatik führen. Anderseits kann bei Patienten mit Diabetes oder gar diabetischem Fußsyndrom die Wiederherstellung mehr als nur eines Gefäßes notwendig sein, um den Patienten aus dem CLTI-Stadium herauszuholen.

Daten zum Vergleich zwischen endovaskulären und chirurgischen Therapie-Strategien bei CLTI sind bisher unzureichend. Aufgrund der Weiterentwicklung von Revaskularisations-Devices und -Techniken können Daten und Erkenntnisse aus alten Studien wie aus der BASIL-Studie (Bradbury et al. 2010), die bis vor kurzem noch die einzige publizierte randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich endovaskuläre versus chirurgische Strategie darstellte, nicht mehr herangezogen werden. Die Global Vascular Society empfiehlt, bei der Entscheidungsfindung folgende PLAN-Kriterien zu berücksichtigen, welche jedoch bisher nicht prospektiv validiert und somit eher auf Konsens basiert sind:

Patient risk estimation

berücksichtigt werden sollte das Patientenrisiko bei Revaskularisierung aufgrund der Begleiterkrankungen, das periprozedurale Risiko wie häufige Krankenhausaufenthalte und Arztbesuche sowie die Lebenserwartung
Limb staging

WIfI-Klassifikation (Abschn. 2.1; Abb. 2) zur Bestimmung des Krankheitsstadiums und des Benefits der Revaskularisation; symptomatische Patienten mit einem sehr hohen WIfI-Stadium (rot) sollen revaskularisiert werden, Patienten mit sehr niedrigen bis moderaten WIfI-Stadien (grün bis orange) profitieren möglicherweise eher von Wundmanagement und Infektionskontrolle als von einer Revaskularisation
ANatomic pattern of disease (Global Limb Anatomic Staging System: GLASS)

GLASS bezieht sowohl den arteriellen Zielpfad (Target Artery Path = TAP) als auch die geschätzte Durchgängigkeit des Gefäßes nach Revaskularisation (Limb-Based Patency = LBP) ein, wodurch sich drei verschiedene Komplexitätsstufen für die Intervention ergeben. Mit Hilfe von geeigneten angiographischen Bildern wählt der intervenierende Arzt das arterielle Zielgebiet/den arteriellen Pfad aus, welches/welcher optimal ist, um einen pulsatilen Bluteinstrom zum Fuß wiederherzustellen.

Endovaskuläre vs. chirurgische Revaskularisationen

Randomisierte kontrollierte Studien zur Vergleichbarkeit beider Methoden bei CLTI-Patienten sind rar. Die BASIL-Studie (Bradbury et al. 2010) war bis zur Veröffentlichung der BEST-CLI-Studie (Best Endovascular versus Best Surgical Therapy in Patients with Critical Limb Ischemia (BEST-CLI) trial, NCT: 02060630) die einzige prospektive randomisierte Studie zum Vergleich zwischen gefäßchirurgischer und endovaskulärer Revaskularisation. In der Studie wurde gezeigt, dass das amputationsfreie Überleben der Patienten nach primär offen chirurgischer und primär endovaskulärer Revaskularisation keinen Unterschied ergab. Die Daten der BASIL-Studie liegen jedoch ca. 20 Jahre zurück und die Ergebnisse sind aufgrund der Weiterentwicklung der endovaskulären Techniken und Devices nicht mehr aktuell.

In der mit viel Spannung erwarteten BEST-CLI-Studie (Farber et al. 2022), einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie mit insgesamt 1830 CLTI-Patienten, wurden beide Verfahren in zwei CLTI-Kohorten verglichen: In Kohorte 1 wurden 709 Patienten mit einem Vena-saphena-magna (VSM)-Bypass versorgt, wobei die VSM aus einem Stück von hoher Qualität sein musste. Diese Gruppe wurde verglichen mit 711 CLTI-Patienten, die primär endovaskulär versorgt wurden. In einer zweiten Kohorte wurden 194 CLTI-Patienten mit einem Bypass, wobei das Bypass-Material aus diversen anderen Venen (niedriger Qualität) oder aus Kunststoff-Material bestand (57 % Kunststoffbypässe), und 199 Patienten endovaskulär versorgt und wie bei der Kohorte 1 hinsichtlich der primären und sekundären Endpunkte verglichen. In Kohorte 1 mit dem qualitativ hochwertigen VSM-Bypass zeigte sich nach einem mittleren Verlauf von 2,7 Jahren ein signifikanter Vorteil für den kombinierten Endpunkt bestehend aus MALE (Amputation oberhalb des Knöchels, Major-Bein-Re-Intervention (= neuer Bypass, Bypass-Revision, Thrombektomie oder Thrombolyse)) und Tod (42,6 % vs. 57,4 %; HR 0,68, 95 % CI: 0,59–0,79, P < 0,001). Der Unterschied ergab sich hauptsächlich aus der höheren Re-Interventionsrate in der endovaskulären Gruppe (9,2 % vs. 23,5 %). Es gab keinen Unterschied hinsichtlich der Mortalität. In der Kohorte 2 (venöse Bypässe, Kunststoff-Bypässe vs. endovaskuläre Revaskularisation) gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des kombinierten Endpunktes sowie der einzelnen sekundären Endpunkte.

Basierend auf den bisher publizierten Daten der BEST-CLI-Studie kann resümiert werden, dass bei CLTI-Patienten, die jünger sind als 80 Jahre, keine Niereninsuffizienz und kein sehr hohes OP-Risiko, keine vorherige Revaskularisation auf der Index-Seite sowie Wunden < Grad 3 aufweisen, die Versorgung mit einem qualitativ hochwertigen VSM-Bypass mit einer niedrigeren Re-Interventions- und marginal-signifikant niedrigeren Major-Amputationsrate assoziiert ist. Im Umkehrschluss profitieren diese Patienten, die einen erheblichen Anteil der CLTI-Patientenkohorte darstellen, nicht von einer Bypass-OP.

Limitierender Faktor, der die Aussagen dieser Studie und eine Verallgemeinerung einschränkt, ist die Tatsache, dass ein großer Teil der CLTI-Kohorte aufgrund des Alters sowie der Komorbiditäten mit hohem OP-Risiko ausgeschlossen war. Es gibt keine Gefäß-/Läsions-morphologischen Angaben. Zudem war die Rate der nicht-erfolgreichen Revaskularisation in der endovaskulären Gruppe mit 15 % (in Kohorte 1) bzw. 20 % (in Kohorte 2) für die heutige Zeit ungewöhnlich hoch. Der sehr geringe Einsatz von antiproliferativ-beschichteten Devices aufgrund des Katsanos-Effektes (Katsanos et al. 2018) während der Einschlussphase der Studie könnte mit für die hohe Re-Interventionsrate in der endovaskulären Gruppe verantwortlich sein. Weitere Analysen der BEST-CLI sowie der ebenfalls prospektiven, randomisierten und multizentrischen Studie BASIL-2 (Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg – 2, ISRCTN: 27728689) werden weitere Wissenslücken zur Beantwortung der Frage gefäßchirurgisch vs. endovaskulär liefern.

Entsprechend dem PLAN-Konzept stellen die in Tab. 3 ausgeführten Kriterien eine Entscheidungshilfe für ein primär endovaskuläres oder primär chirurgisches Vorgehen dar.

Tab. 3

Kriterien für endovaskuläre und chirurgische Revaskularisation

Spricht für endovaskuläre Revaskularisation	Spricht für chirurgische Revaskularisation
Hohes Alter, gebrechlich	Junges Alter, mobil
Hoher Comorbidity-Score	Geringer Comorbidity-Score
Einfache Läsionen (kurze Läsionen, Stenosen, wenig verkalkt)	Komplexe Läsionen (langstreckige Verschlüsse, stark verkalkt)
Keine geeignete autologe Vene	Autologe Vene vorhanden
Periprozedurale Mortalität > 5 %	Periprozedurale Mortalität < 5 %
2-Jahre-Lebenserwartung > 50 %	2-Jahre-Lebenserwartung < 50 %
Patientenpräferenz für endovaskuläre Revaskularisation	Patientenpräferenz für Chirurgie

Das Entscheidende bei CLTI ist jedoch nicht, ob primär chirurgisch oder endovaskulär revaskularisiert wird, sondern dass eine rasche und vollständige Revaskularisation erfolgt. Der Zeitpunkt der Revaskularisation hat einen Einfluss auf die Wundheilung und auf die Amputationsrate, d. h. je rascher eine Revaskularisation erfolgt, desto schneller ist die Wundheilung und damit geringer das Risiko einer Amputation (Elgzyri et al. 2014).

Angiosom-Konzept

Das Angiosom-Konzept beruht auf der Einteilung des Körpers in dreidimensionale Versorgungsbereiche, die von definierten Arterien versorgt werden. Seit 2006 wird das Angiosom-Konzept auch bei pAVK-Patienten angewandt, wobei der Fuß in sechs verschiedene Angiosomen eingeteilt wird, die von den drei Unterschenkelarterien versorgt werden. Die verschiedenen Angiosomen werden durch kleine Verbindungsgefäße, sog. choke vessels, miteinander vernetzt.

Es wird postuliert, dass eine Wunde am Fuß in einem spezifischen Angiosom besser abheilt, wenn exakt die versorgende Arterie dieses Angiosoms revaskularisiert wird (direkte Revaskularisation). Ziel ist es, einen stenosefreien Zustrom von der Aorta bis zum Fußangiosom zu gewährleisten. Im Gegensatz dazu wird bei der indirekten Revaskularisation die versorgende Arterie des benachbarten Angiosoms revaskularisiert.

Das Angiosomen-Konzept scheint rational und nachvollziehbar. Eine Validierung mittels prospektiver, randomisierter Studien fehlt bisher. Die bisherigen Daten basieren auf retrospektive Studien (Ambler et al. 2017; Iida et al. 2010).

Für die Wirksamkeit gibt keine eindeutige Evidenz. Meta-Analysen, allerdings mit eingeschränkter oder niedriger Qualität, zeigen einen möglichen Vorteil der direkten bzw. der Angiosom-geführten Revaskularisation gegenüber der indirekten (Biancari und Juvonen 2014; Bosanquet et al. 2014). Trotz fehlender Evidenz wird in den Leitlinien die direkte Revaskularisation empfohlen (Konsensusempfehlung).

Für die Angiosom-geführte Revaskularisation bei Diabetikern gibt es keine spezifischen Studien unter Berücksichtigung der Ulkuscharakteristika, der Dauer und des Schwergrad der Ulzerationen bei diabetischen Fußsyndrom.

Alternative/Innovative Verfahren

Rückenmark-Stimulation

Bei CLTI-Patienten ohne eine Option für eine Revaskularisation kann eine Rückenmark-Stimulation zur Linderung der Schmerzen, zur Ulkusabheilung und Verhinderung einer Amputation führen (CLTI-Leitlinie: Evidenzgrad 2 (schwach), Evidenzlevel B (moderat)). Nach Platzierung von Elektroden auf der Schutzhaut (Dura) des Rückenmarks werden mittels eines Neurostimulators elektrische Impulse über die Elektroden zum Rückenmark gesendet. Hierdurch kommt es mittels verschiedener Signaltransduktionswege letztendlich zur Freisetzung von Stickoxid (NO), welches gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt und somit zu einer verbesserten Perfusion des Gewebes führt.

Komplikationen wurden in 17 % der Fälle bei diesem Verfahren berichtet (Ubbink und Vermeulen 2013), davon:

8 % Implantationsprobleme
12 % Stimulationsprobleme mit notwendiger Re-Implantation
3 % lokale Infektionen

Gen- und Stammzelltherapie

Studien zur Gentherapie bei CLTI-Patienten sind bisher negativ. In die TAMARIS-Studie, der größten randomisiert-kontrollierten Studie zur Gentherapie, wurden 525 CLTI-Patienten aus 30 Ländern, die für eine Revaskularisation nicht geeignet waren, eingeschlossen und mit einem Wachstumsfaktor oder einem Placebo behandelt. Es wurde kein Unterschied zwischen Verum- und Placebo-Gruppe hinsichtlich des primären Endpunktes (Tod oder Major-Amputation, 36 vs. 33 %; P = 0,48) beobachtet (Belch et al. 2011), sodass diese Gentherapie nicht empfohlen werden kann.

Der Stellenwert einer zellbasierten Stammzelltherapie bleibt weiterhin unklar. Vereinzelte Studien zeigten einen Nutzen hinsichtlich Schmerzlinderung, Ulkusabheilung sowie Reduktion der Amputationsrate, andere zeigten keinen derartigen Nutzen. Eine Meta-Analyse (Teraa et al. 2013) zeigte zwar einen Nutzen hinsichtlich Surrogate-Marker wie Verbesserung der Perfusions-Indizes (ABI, TcPO2), Ulkusabheilung sowie Schmerzlinderung, die harten klinischen Endpunkte wie die Amputationsrate und das amputationsfreie Überleben waren jedoch nicht reduziert. Daher kann zum jetzigen Zeitpunkt aufgrund unzureichender Evidenz die Stammzelltherapie nur im Rahmen von randomisiert-kontrollierten Studien empfohlen werden. Eine große, internationale, randomisiert-kontrollierte Studie (PACE-Trial) musste aufgrund von Rekrutierungsproblemen abgebrochen werden.

Weitere Therapieansätze

Lumbale Sympathektomie: wird eher nicht empfohlen wird (Evidenzgrad 2, Evidenzlevel C)
Pneumatisch intermittierende Kompression: moderate Empfehlung (Evidenzgrad 2, Evidenzlevel B) (Abu Dabrh et al. 2015b)
Primäre Amputation: Nach einer eingehenden interdisziplinären Beratung können Patienten mit geringer Lebenserwartung und solche ohne Aussichten auf eine Amputationsvermeidung trotz einer Revaskularisation primär amputiert werden (CLTI-Leitlinie: Evidenzgrad I, Evidenzlevel C).

Medikamentöse Therapie mit vasoaktiven Substanzen

Vasoaktive Substanzen können bei CLTI-Patienten eingesetzt werden, deren Revaskularisierung frustran verläuft oder die für revaskularisierende Maßnahmen nicht geeignet sind. Zu dieser Medikamentengruppe zählen unter anderem Prostaglandin E1 (PGE₁) und Prostacyclin (PGI₂). Die Substanzen verhindern die Thrombozytenaggregation und fördern die Vasodilatation. Jedoch ist der Stellenwert von vasoaktiven Substanzen bei CLTI weiterhin unklar. Während ältere Studien (Loosemore et al. 1994; Creutzig et al. 2004) sowie eine ältere Cochrane-Analyse (Ruffolo et al. 2010) einen Nutzen von Prostanoiden hinsichtlich Ulkusheilung, Schmerzlinderung und Reduktion der Amputationsrate zeigten, konnte in der bisher zahlenmäßig größten Studie mit über 800 Patienten mit CLTI (Lawall et al. 2017) kein Effekt von Alprostadil (PGE₁) gegenüber Placebo hinsichtlich Amputationsrate oder Mortalität gezeigt werden. In einer neueren Cochrane-Analyse (Vietto et al. 2018) konnte zwar ein Effekt auf die Ruheschmerzen und Ulkusheilung gezeigt werden (mittlere Evidenz-Qualität), bezüglich der Amputationsrate und Mortalität gab es jedoch keinen Nutzen gegenüber Placebo. Die Autoren schlussfolgern daher, dass der Effekt von Prostanoiden bei CLTI-Patienten ohne Option auf eine Revaskularisation weiterhin unklar bleibt. Prostanoide können also bei Patienten mit Ruheschmerzen und Ulzera eingesetzt werden, stellen jedoch keine Alternative zur Revaskularisation dar (S3-Leitlinie, Deutsche Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin 2016).

Konservative Therapie

Obwohl die Revaskularisierung in allen Leitlinien dringlich empfohlen wird, ist diese Behandlung nicht bei allen Patienten durchführbar. Konservative Maßnahmen bestehen aus medikamentöser Schmerzlinderung und optimierter Wundversorgung. In Fällen von intraktablen Schmerzen ohne eine Revaskularisationsoption kann eine Amputation eine Ultima-Ratio-Behandlung darstellen.

Medikamentöse Therapie

Bei allen CLTI-Patienten sollten die kardiovaskulären Risikofaktoren optimal eingestellt werden (CLTI-Leitlinie: Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel B). Zur Therapie und Einstellung der der kardiovaskulären Risikofaktoren siehe folgende Kap. „Management kardiovaskuläre Risikofaktoren“ von N. Weiss, G. Dörr, R. Nechwatal sowie Kap. „Prinzipien der antithrombotischen Therapie bei arteriellen Erkrankungen“ von Fr. Prof. Espinola-Klein in diesem Buch sowie die Empfehlungen in der CLTI-Leitlinie und der S3-Leitlinie pAVK.

Die Gabe eines Statins (idealerweise eines hochpotenten Statins wie Rosuvastatin oder Atorvastatin) sowie eines Thrombozytenaggregationshemmer (ASS oder Clopidogrel) ist bei allen CLTI-Patienten indiziert (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel A) und reduziert nachweislich die Rate an kardiovaskulären und Extremitäten-Ereignisse inklusive Tod. Der Nutzen einer Kombination von ASS und Rivaroxaban konnte mittlerweile in zwei randomisierten kontrollieren Studien (COMPASS-Studie: Anand et al. 2018, Voyager-Studie: Bonaca et al. 2020) gezeigt werden, sodass diese Kombination als sekundärprophylaktische Maßnahme eine gute Empfehlung darstellt. Die Rolle neuartiger Lipidsenker wie der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren speziell bei CLTI-Patienten ist noch nicht geklärt und bedarf weiterer Studien.

Die Schmerztherapie ist ein wichtiger Bestandteil konservativer Therapie der CLTI. Es gibt jedoch leider keine randomisierten kontrollierten Studien hinsichtlich Schmerztherapie bei CLTI. Die Empfehlungen hier basieren auf Konsensus und auf Extrapolationen aus anderen Erkrankungen, in denen die Schmerztherapie eine wichtige Rolle spielt. Da die Schmerzen bei CLTI von intensiver und langer Dauer sind, bedarf es häufig des Hinzuziehens eines Schmerztherapeuten bzw. einer Schmerztherapie-kompetenten Fachdisziplin. Persistierende Ischämie-Schmerzen trotz ausreichender Analgesie (inklusive Opioide) und fehlender Revaskularisations-Option stellt eine Indikation zur Amputation dar (S3-Leitlinie, Deutsche Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin 2016).

Literatur

Leitlinien

AHA-Leitlinie: Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, Fleisher LA, Fowkes FG, Hamburg NM, Kinlay S, Lookstein R, Misra S, Mureebe L, Olin JW, Patel RA, Regensteiner JG, Schanzer A, Shishehbor MH, Stewart KJ, Treat-Jacobson D, Walsh ME (2016) 2016 AHA/ACC guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 135(12):e686–e725

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