Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Sepsis und Multiorganversagen

Als Sepsis wird die schwerste Verlaufsform einer Infektionserkrankung bezeichnet, die sowohl durch unterschiedliche Erreger (Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten) hervorgerufen werden kann als auch Patient*innen jeder Altersstufe betrifft. Bereits 1914 beschrieb Schottmüller die Sepsis als eine Allgemeininfektion des Organismus (Schottmüller 1914). 1992 definierten Mitglieder beider US-amerikanischen Gesellschaften für Intensivmedizin die Sepsis als eine systemische Entzündungsantwort auf eine Infektion (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine 1992). Ein Versuch, die Definition der Sepsis mithilfe des PIRO-Konzepts (Predisposition, Insult infection, Response, Organ dysfunction) präziser zu fassen, hat sich nicht durchgesetzt (Levy et al. 2003). Die aktuelle Sepsis-Definition (Sepsis-3) ist die erste empirische, datenbasierte und somit evidenzgetriebene Beschreibung der Sepsis, validiert anhand der Daten von über 700.000 Patienten (Seymour et al. 2016). Eine Sepsis wird gemäß dieser internationalen Konsensuskonferenz als lebensbedrohliche Organdysfunktion aufgrund einer inadäquaten Wirtsantwort auf Infektionen definiert (Singer et al. 2016).

Organfunktionsstörungen, die durch eine fehlregulierte Immunantwort verursacht werden, können auch durch andere Erkrankungen, wie schwere Verbrennungen, eine akute Pankreatitis, Tumorzerfall oder schwere Verletzungen, ausgelöst werden. Charakteristisch ist eine systemische Entzündungsreaktion, die man als „Systemic Inflammatory Response Syndrome“ (SIRS) bezeichnet. Über einen Gewebezerfall kommt es zur Aktivierung eines komplexen Netzwerks zellulärer und humoraler Abwehrmechanismen und zu gravierenden metabolischen Veränderungen.

Um ein SIRS ohne Verzögerung zu diagnostizieren, wurden klinische Kriterien zur Definition festgelegt. Hierbei wurden die Schwellenwerte so gewählt, dass das Syndrom bereits zu einem frühen Zeitpunkt erkennbar ist. Auf operativen Intensivstationen erfüllen viele Patienten, zumindest einmal während ihres Behandlungsverlaufs, die Kriterien eines SIRS, daher ist die Relevanz der Kriterien umstritten.

Durch eine viel diskutierte Untersuchung aus Australien wurde 2015 festgestellt, dass unter Verwendung der SIRS-Kriterien zur Diagnose der Sepsis etwa jeder achte Fall einer Sepsis übersehen bzw. nicht diagnostiziert wurde (Kaukonen et al. 2015). Daher wurde der Begriff „Sepsis“ neu definiert und die Organfunktionsstörungen in das Zentrum der Definition gestellt (Singer et al. 2016). Die Organfunktionsstörungen werden mithilfe des SOFA-Score (Tab. 4) erfasst (Abschn. 4.7). Die genauen Begriffsdifferenzierungen sind in Tab. 1 aufgeführt.

Tab. 1

Begriffe und Definitionen

Begriff	Definition
Infektion	Eindringen mikroskopisch kleiner Krankheitserreger in das Gewebe und das Auslösen einer lokal begrenzten Reaktion (Entzündung) mit allenfalls leichten allgemeinen Krankheitssymptomen.
Kolonisation	Nachweis von potenziell krank machenden Erregern an Orten des Organismus, die entweder steril oder mit einer typischen Mikroflora besiedelt sind (z. B. Darm). Eine Gewebereaktion findet nicht statt, eine Behandlung ist nicht nötig.
Bakteriämie	Auftreten von lebensfähigen Krankheitserregern im Blut ohne klinische Zeichen einer Erkrankung.
Endotoxinämie	Auftreten und Nachweis eines Bestandteils der Zellwand gramnegativer Bakterien im Blut. Eine systemische Endotoxinämie kann das Vollbild einer Sepsis hervorrufen.
SIRS („systemic inflammatory response syndrome“)	Systemische Entzündungsantwort des Organismus auf infektiöse (Viren, Bakterien und Pilze) und nichtinfektiöse (z. B. Gewebezerstörung, Komplementaktivierung und zirkulierende Immunkomplexe) Stimuli. Von einem SIRS spricht man dann, wenn zwei oder mehr der folgenden Bedingungen zutreffen:
	1) Körpertemperatur > 38 °C oder < 36 °C, 2) Herzfrequenz > 90/min, 3) Atemfrequenz > 20/min oder paCO2 < 32 mmHg, 4) Leukozytenzahl > 12.000/μl oder < 4000/μl oder > 10 % unreife Granulozyten.
Organdysfunktionen	Organdysfunktionen entstehen aufgrund einer fehlregulierten Immunantwort bei einer Vielzahl von Syndromen, die durch eine systemische Inflammation charakterisiert sind. Organdysfunktionen werden durch den SOFA-Score erfasst (Tab. 4).
Sepsis	Eine Sepsis wird definiert als ein Syndrom mit Organfunktionsstörung(en) infolge einer fehlregulierten Immunantwort auf eine Infektion.
Septischer Schock	Der septische Schock beschreibt eine Sepsis mit arterieller Hypotension und erhöhtem Lactat (> 2 mmol/l). Die Hypotension macht trotz adäquater Volumentherapie den Einsatz von α-adrenergen oder positiv inotropen Katecholaminen erforderlich. Unter Sepsis-induzierter Hypotension versteht man einen systolischen Blutdruck < 90 mmHg oder einen Abfall des systolischen Blutdrucks um mehr als 40 mmHg unter den Ausgangswert unter Ausschluss anderer Gründe für eine Hypotension. Unmittelbare Folge ist eine Mangeldurchblutung der Gewebe, wodurch die Versorgung der Zellen mit Sauerstoff und mit Nährstoffen nicht mehr gewährleistet ist, was zu einem Lactatanstieg führt. Charakteristisch ist ein kapilläres Leck, das zu einem Verlust von intravasaler Flüssigkeit und Plasmaeiweißen führt.

Wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis ist eine gestörte Immunität, wie sie bei Patienten mit Mangelernährung, Kachexie, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, Malignomen oder nach Organtransplantationen zu finden ist. Daneben sind Früh- und Neugeborene sowie ältere Menschen häufiger von einer Sepsis betroffen als Patienten anderer Altersgruppen. Männer erkranken häufiger an einer Sepsis als Frauen (Verhältnis etwa 60:40). Zudem sind durch genetische Polymorphismen Risiko und Schwere einer Sepsis individuell sehr variabel.

Die häufig prolongierte Intensivtherapie bei Sepsispatienten kann zu bleibenden Einschränkungen der körperlichen, kognitiven und psychischen Gesundheit sowie zu Beeinträchtigungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und gesellschaftlichen Teilhabe führen (Ramnarain et al. 2021). Dies wird als Post Intensive Care Syndrom (PICS) bezeichnet. Das Syndrom ist zum einen durch körperliche Symptome wie Atemnot und neuromuskulärer Schwäche geprägt, zum anderen spielen auch kognitive und mentale Einschränkungen (wie Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen sowie Angststörungen und Depressionen) eine wichtige Rolle. Die psychische Gesundheit der Angehörigen kann durch das Miterleben der kritischen Erkrankung des Patienten ebenfalls langfristig beeinträchtigt sein, was man als „PICS-family“ (PICS-F) bezeichnet (Needham et al. 2012). Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes existieren keine einheitlichen Präventions- und Therapieschemata und es sind multimodale, patientenzentrierte Ansätze notwendig.

Die eine Sepsis auslösenden Erreger unterscheiden sich stark nach der untersuchten geografischen Region, dem Alter der Patienten und dem Ort der Infektion (Diekema et al. 2019). Während in den USA grampositive Bakterien überwiegen, finden sich in Europa häufiger gramnegative Erreger als auslösende Pathogene (Gouel-Cheron et al. 2022; Tabah et al. 2023). Die häufigsten Erreger, die in Blutkulturen nachgewiesen werden, sind im grampositiven Bereich Staphylococcus aureus, gefolgt von koagulasenegativen Staphylokokken und Enterokokken. Bei gramnegativen Bakterien stellen Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa den größten Anteil der positiven Blutkulturen dar. 20–40 % aller Patienten mit Bakteriämie entwickeln die Symptome eines septischen Schocks.

Auch nichtbakterielle Erreger (wie Pilze, Viren oder Parasiten) können eine Sepsis verursachen. Sie spielen in ihrer Gesamtzahl im Vergleich zur bakteriellen Sepsis eine untergeordnete Rolle, allerdings steigt ihre Inzidenz weltweit. So wurde das Auftreten einer virusbedingten Sepsis bis zur COVID-19-Pandemie als gering eingeschätzt, wobei neue retrospektive Daten eine größere Rolle von SARS-CoV-2 als Sepsis auslösenden Faktor nahelegen (Karakike et al. 2021; Shappell et al. 2023). Insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder Immundefekten (wie AIDS), können Pilze, Viren und Parasiten als Sepsiserreger infrage kommen.

Prinzipiell bestehen erhebliche Schwierigkeiten, eine den gesamten Körper erfassende Pilzinfektion (invasive Mykose) zu diagnostizieren. Beweisend für eine invasive Mykose ist der mehrfache Nachweis von Pilzen im Blut oder in Gewebeproben. Ein Pilznachweis in Sputum, endotracheal gewonnenem Sekret, Stuhl oder Urin (bei liegendem Blasendauerkatheter) ist meist Ausdruck einer Kolonisation. Begünstigt werden Pilzinfektionen durch eine lange Behandlungsphase mit Antibiotika oder durch immunsuppressive Therapien, die die Funktion von T-Lymphozyten und Granulozyten stören.

Die häufigste Infektion, die auf Intensivstationen zu einer Sepsis führt, ist die Pneumonie, die in Deutschland für 63 % aller Sepsisfälle verantwortlich ist (Tab. 2; SepNet Critical Care Trials 2016).

Infektionen im Bereich der Nasennebenhöhlen, des Herzens (Endokarditis) und des zentralen Nervensystems sind selten die Auslöser einer Sepsis. Auch zwei oder mehr Infektionen können gleichzeitig eine Sepsis auslösen, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.

In Deutschland werden 57 % der Infektionen, die eine Sepsis auslösen, in Krankenhäusern erworben, wobei auf der Intensivstation etwa 2/3 dieser Infektionen auftreten. 43 % der Infektionen, die zu einer Sepsis führen, sind ambulant erworben (SepNet Critical Care Trials 2016).

Zwar steht deren Ergebnis für die akute Diagnose- und Therapieentscheidung nicht zur Verfügung, doch kann im weiteren Krankheitsverlauf die Antibiotikatherapie entsprechend dem mikrobiellen Befund optimiert werden. Wiederholte Blutkulturen, auch bei fehlendem Fieber, sind bei protrahierter Sepsis, bei unbekanntem Erreger oder bei mangelndem Therapieerfolg angezeigt. Nur etwa 1/3 aller entnommenen Blutkulturen zeigen ein bakterielles Wachstum und werden positiv.

Zugleich sollen Proben von allen Orten einer möglichen Infektion zur mikrobiologischen Kultivierung gewonnen werden (Urin, Trachealsekret, bronchoalveoläre Lavage, Wunddrainagensekret, Abszesspunktat, Liquor, Effloreszenzen der Haut, Stuhl). Die einfach durchzuführende Gramfärbung der Proben und deren mikroskopische Untersuchung erlauben eine erste Orientierung über die Art der Erreger.

Mittlerweile gibt es die Möglichkeit einer PCR-basierten Erregerdiagnostik, die die Diagnose der Sepsis beschleunigen und eine frühere Orientierung über die auslösenden Erreger geben kann. Allerdings ist im Gegensatz zur Erregerkultur keine antibiotische Resistenztestung bei bakteriellen Erregern möglich.

Insbesondere die Darmmukosa bildet eine wichtige Barriere gegen den Übertritt von Bakterien. Wird die Darmmukosa geschädigt, kommt es zum Durchtritt von Bakterien durch die Darmwand in das portale Stromgebiet (Translokation). Dies führt zur Einschwemmung von Endotoxinen in Lymphe und Blut. Endotoxine aus der Zellwand gramnegativer aerober Bakterien selbst wirken nicht toxisch, lösen jedoch eine Reihe von entzündlichen Reaktionen aus.

Eine Reihe weiterer Proteine und Peptide, die im Rahmen der Entzündung synthetisiert werden, besitzen eine antimikrobielle Aktivität (Martin et al. 2015). Dazu zählen Defensine, „Bactericidal Permeability-Increasing Protein“ und Cathelicidine. Zudem wird eine adaptive Immunantwort ausgelöst, bei der nach Prozessierung und Antigenpräsentation durch dendritische Zellen und Makrophagen T- und B-Zellen aktiviert werden. Dies mündet in der Produktion von spezifischen Antikörpern und der Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses.

Eine zentrale Rolle spielt hierbei der Tumornekrosefaktor (TNF). Im Tierexperiment ruft die Injektion von TNF alle klinischen Zeichen einer Sepsis hervor. Die Freisetzung von TNF aktiviert ein komplexes Netzwerk von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen (wie IL-1β, IL-6, IL-8 und IL-10) mit sehr unterschiedlichen, teils gegenläufigen biologischen Effekten. So induziert IL-6 in der Leber die Akute-Phase-Reaktion mit der Neusynthese von Akute-Phase-Proteinen (z. B. dem C-reaktiven Protein (CRP), dessen Konzentration als Verlaufsparameter der Sepsis eingesetzt wird). Die Zytokinfreisetzung als Folge einer Infektion ist ein normaler und prinzipiell sinnvoller Vorgang, der zur erfolgreichen Abwehr mikrobieller Erreger erforderlich ist.

Im Falle der Hyperinflammation kommt es zu einer einander verstärkenden Aktivierung der Immunzellen, die in einer überschießenden Sekretion von Zytokinen und stark gesteigerter Leukozyteninfiltration in das entzündete Gewebe mündet. Zusätzlich kommt es zur inflammationsbedingten endothelialen Dysfunktion mit vermehrter Gefäßpermeabilität (kapilläres Leck) und Überaktivierung des Gerinnungssystems. Die proinflammatorischen Zytokine induzieren so die Expression von „Tissue Plasminogen Factor“ auf Endothelzellen, was die Gerinnungskaskade in Gang setzt und zur Koagulopathie der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) führen kann. Hierbei kann durch Deposition von Fibrin im Bereich kleinster Gefäße die Gewebeperfusion kritisch gestört werden. Eng verknüpft hiermit ist die Aktivierung des Komplementsystems über die Anaphylatoxine C5a, C3a und C4a. Das stark aktivierte Komplementsystem verstärkt nicht nur im Rahmen dieser Komplementopathie die endotheliale Hyperpermeabilität, sondern ist auch an der schweren septischen Kardiomyopathie und der auftretenden Immunparalyse beteiligt.

Superantigene unterscheiden sich in ihrem immunologischen Verhalten von anderen Antigenen. Sie verbinden ohne vorherige Prozessierung direkt Schlüsselregionen von „Major-Histocompatibility-Complex“-(MHC-)-II-Molekülen und TCR (T-Cell Receptor), was zu einer Aktivierung beider Zelltypen führt (Brouwer et al. 2023).

Zudem induziert die Toxinwirkung eine Schädigung des Endothels mit konsekutiver Aktivierung der intravasalen Gerinnung und des Kininsystems. Verstärkt wird die Wirkung der Toxine durch verschiedene Virulenzfaktoren, wie dem M-Protein, Hyaluronsäurekapseln, der Streptokinase und weiteren bakteriellen Enzymen. Die daraus resultierende Vasodilatation, drastische Permeabilitätssteigerung und intravasale Verbrauchskoagulopathie führen zu einer ausgeprägten schockspezifischen Mikrozirkulationsstörung und Minderperfusion und sehr rasch zum Multiorganversagen (Abb. 2).

Im Verlauf eines „Toxic-Shock-like-Syndrom“ entwickelt sich neben der Überproduktion von Zytokinen eine Immunparalyse. In diesem Zustand können die nun anergen T-Zellen weder durch Superantigene noch durch konventionelle Antigene reaktiviert werden, was dem superantigenproduzierenden Erreger durch eine allgemeine Immunsuppression des Wirts vermutlich bessere Überlebenschancen im menschlichen Organismus bietet (Shaler et al. 2017).

Das klinische Bild des hypodynamen Schocks ähnelt weitgehend dem anderer Schockformen, die mit einem niedrigen Herzzeitvolumen einhergehen: Die Haut ist feucht, kalt und zyanotisch-marmoriert, die Patienten sind zu diesem Zeitpunkt meist somnolent oder komatös. Ursache der hypodynamen Schockform ist ein myokardiales Pumpversagen aufgrund einer meist vorbestehenden Herzerkrankung (z. B. schwere koronare Herzerkrankung oder Kardiomyopathie) oder die Folge einer schweren septischen Kardiomyopathie, wie sie bei Patienten mit Toxic-Shock-like-Syndrom beobachtet wird.

Diese Sonderform des septischen Schocks wird durch eine Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A ausgelöst. Klinisch zeigen sich häufig charakteristische Mikrozirkulationsstörungen an den Akren (Abb. 2).

Die hyperdyname Schockform zeichnet sich durch einen verminderten peripheren Gefäßwiderstand und ein gesteigertes Herzzeitvolumen (HZV) bei noch normalen oder niedrigen systemischen Blutdruckwerten aus. Der reduzierte periphere Gefäßwiderstand wird durch die ausgeprägte arterioläre Vasodilatation in Teilen der Mikrozirkulation verursacht und durch die Wirkung von Mediatoren auf die glatte Gefäßmuskulatur des Systemkreislaufs vermittelt. Dagegen ist der pulmonale Gefäßwiderstand durch die Ansammlung von Leuko- und Thrombozyten in den Lungenkapillaren und die konstriktorische Wirkung von Mediatoren auf die pulmonalen Widerstandsgefäße erhöht.

Die hypodyname Schockform mit fixiertem, niedrigem Herzzeitvolumen tritt bei myokardialem Pumpversagen oder in der Spätphase des septischen Schocks auf (Abb. 3).

Deshalb zeigt sich die Auswurfleistung des rechten Herzens im septischen Schock oft vermindert. Die möglichen Ursachen der eingeschränkten Pumpfunktion der Herzkammern im septischen Schock (wie Ischämie, metabolische Störungen, Störungen der Mikrozirkulation des Herzmuskels oder zirkulierende myokarddepressive Stoffe) sind in ihrer Bedeutung nicht völlig geklärt.

Eine wichtige Rolle spielt die kardiodepressorische Wirkung proinflammatorischer Zytokine (z. B. Tumornekrosefaktor und Interleukin 1β (IL-1β).

In jüngerer Zeit wird vermutet, dass die vaskuläre Hyporeaktivität auf Katecholamine bei Sepsis vorwiegend durch Stickoxid (NO), Kohlenmonoxid (CO) und Endothelin 1 vermittelt wird. Im Rahmen der systemischen Inflammation werden NO-Synthasen in Tunica media und Endothel von Gefäßen sowie in Entzündungszellen aktiviert, was zu einer überschießenden Produktion von NO führt. Die induzierbare NO-Synthase trägt in hohem Maße zur peripheren Vasodilatation bei Sepsis bei. Die Inhibition der NO-Synthase durch Gabe von NG-Monomethyl-L-Arginin (L-NMMA) oder Methylenblau führt zu einer dosisabhängigen Steigerung des arteriellen Blutdrucks sowie des periphervaskulären und pulmonalvaskulären Widerstands (Kap. „Septische Kreislaufinsuffizienz“).

Als Folge der Endothelzellschädigung kommt es zum Verlust einer adäquaten Gefäßregulation, wobei manche Gefäßabschnitte dilatieren, andere konstringieren. Der Verlust der Endothelintegrität begünstigt ferner kapillare Mikroembolisationen und die Entwicklung eines interstitiellen Ödems. Schließlich entwickelt sich auf zellulärer Ebene eine O₂-Verwertungsstörung. Der Begriff des „funktionellen arteriovenösen Shunts“ beschreibt die mangelhafte O₂-Extraktion aus dem arteriellen Blut und ist damit das Ergebnis von Störungen auf allen drei Ebenen. All diese Vorgänge führen im septischen Schock zu einer unzureichenden Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff.

Klinisch können Mikrozirkulationsstörungen der Haut beurteilt werden, wobei typischerweise eine verlängerte Rekapillarisierungszeit, Marmorierungen der Haut v. a. im Bereich der Kniescheiben und Kaltschweißigkeit beobachtet werden kann.

Die Bestimmung der Rekapillarisierungszeit („Nagelbettprobe“ oder „Capillary Refill Time“) lässt sich schnell, repetitiv und ohne apparativen Aufwand durchführen. Dabei wird der Fingernagel für eine kurze Zeit bis zur Weißfärbung ins Nagelbett gedrückt. Beim Loslassen des Drucks sollte sich das Nagelbett als Folge der zurückkehrenden Durchblutung rasch (unter 2 s) wieder rot färben. Die Rekapillarisierungszeit dient dabei auch als früher Zielparameter für die adäquate Volumentherapie bei Sepsispatienten (Hernandez et al. 2019).

Die Lunge kann Ausgangspunkt (z. B. durch eine Pneumonie) oder Zielorgan der Sepsis sein (Abb. 5). Da sie vom gesamten Blutvolumen durchströmt wird, reagiert die Lunge besonders empfindlich auf alle inflammatorischen Vorgänge im Organismus.

Bei der Beurteilung von Thoraxröntgenaufnahmen in Behelfstechnik beim liegenden Patienten kann der Sepsis-induzierte von einem kardiogenen Lungenödem schwierig zu differenzieren sein. Häufig finden sich hilusnahe Infiltrate in Kombination mit Pleuraergüssen. Computertomografisch imponieren beim liegenden Patienten konsolidierte alveoläre Bezirke in Kombination mit dorsobasalen Atelektasen.

In Deutschland entwickeln 42 % der Patienten mit Sepsis oder septischem Schock ein akutes Nierenversagen (Kap. „Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren“). Die Krankenhaussterblichkeitsrate liegt mit 67 % drastisch höher als bei septischen Patienten ohne akutem Nierenversagen (43 %; (SepNet Critical Care Trials 2016)). Änderungen der renalen Hämodynamik und inflammatorische Vorgänge sind die Hauptursachen für die renale Dysfunktion, die von einer moderaten Störung der Nierenfunktion bis zur Anurie reichen kann. Häufig sind Nierenersatzverfahren notwendig, wobei das akute Nierenversagen trotz optimaler Therapie der zugrunde liegenden Sepsis nicht selten in eine chronische Niereninsuffizienz übergeht (Zarbock et al. 2023). Das akute Nierenversagen per se verstärkt das systemische Inflammationssyndrom in komplexer Weise und verschlechtert die Immunlage des Patienten. Aktivierte Leukozyten setzen Proteasen und Sauerstoffradikale frei, die direkt die glomeruläre Basalmembran angreifen, was die Funktion des glomerulären Apparats nachhaltig stört. Zudem beeinflussen Mediatoren mit vasoaktiven Eigenschaften die regionale Hämodynamik am Glomerulum. Lokale hämodynamische Veränderungen führen zudem zum Tubuluszellschaden, der i. d. R. mit einer Hypoperfusion mit konsekutiver Abnahme energiereicher Phosphate verbunden ist (zu den Kriterien zur Beurteilung des akuten Nierenversagens siehe Kap. „Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren“).

Die Leber stellt ein wichtiges immunologisches Organ dar, das entscheidend zur Elimination von Toxinen und Bakterien aus dem portalen Stromgebiet beiträgt. Diese Prozesse sind besonders energieverbrauchend, weshalb die Leber vor allem während einer Sepsis ein besonders stoffwechselaktives Organ darstellt. Deshalb ist eine adäquate O₂-Versorgung der Leber in der Sepsis und im septischen Schock von besonderer Bedeutung. Eine arterielle Hypoperfusion – z. B. unter hoch dosierter Adrenalingabe – kann schnell zum Leberschaden führen.

Bei der generalisierten Immunantwort der Sepsis ist die Leber in besonderer Weise beteiligt, sie ist Produktionsort zahlreicher Zytokine sowie einiger Akute-Phase-Proteine. Es kann zu einer persistierenden systemischen Inflammation kommen, die ein Multiorganversagen unterhält oder verstärkt. Dies kann durch intermittierende Episoden einer Endotoxämie oder eines Schocks aggraviert werden. Außerdem kann in der akuten Inflammationsreaktion die Aufrechterhaltung des metabolischen Gleichgewichts durch die Leber erheblich gestört sein. Dabei kann trotz kataboler Stoffwechsellage die Glukose- und Fettsäure-Oxidation beeinträchtigt sein, was zum Anstieg von Metaboliten im Blut und zur mitochondrialen Dysfunktion innerhalb der Zellen führt (Preau et al. 2021). Das kombinierte Auftreten einer Sepsis bzw. eines septischen Schocks und einer schweren hepatischen Dysfunktion ist mit einer schlechten Gesamtprognose assoziiert.

Der Gastrointestinaltrakt ist aufgrund seiner hohen Stoffwechselaktivität sehr anfällig für Perfusions- und Mikrozirkulationsstörungen. Das Risiko einer inadäquaten O₂- und Substratversorgung der gastrointestinalen Mukosa steigt besonders infolge einer Sepsis.

Sehr hilfreich in der Diagnostik der „overt“ DIC ist ein Scoringsystem der International Society of Thrombosis and Haemostasis (Tab. 3; Taylor et al. 2001).

Die „Critical Illness Polyneuropathy“ (CIP) bezeichnet eine reversible, axonale Schädigung motorischer und sensibler peripherer Nerven. Sie kann kombiniert mit einer Myopathie auftreten („Critical Illness Myopathy“ (CIM)). Klinisch imponiert die schwere CIP/CIM durch schlaffe Paresen mit fehlenden Reflexen sowie einem Muskelabbau. Wenn die Atemmuskulatur betroffen ist, kann die Entwöhnung vom Respirator schwierig und langwierig sein. Die Nervenleitgeschwindigkeiten sind normal oder nur gering verzögert, die Amplituden motorischer und sensibler Nervenpotenziale vermindert (Oppert et al. 2008). Eine spezifische Therapie der CIP/CIM existiert nicht, in Rahmen von Studien konnten durch eine frühe Gabe polyvalenter Immunglobuline inflammatorische Prozesse und durch elektrische Stimulation inaktiver Muskeln der gestörte Glukosemetabolismus günstig beeinflusst werden (Weber-Carstens et al. 2013). Eine an die Belastbarkeit und den Allgemeinzustand des Patienten angepasste Frühmobilisierung (innerhalb von 72 h nach Aufnahme auf die Intensivstation) zeigt ebenfalls positive Effekte auf den Krankheitsverlauf (Schaller et al. 2016).

Die physiologische Aufgabe des Kortisols ist es, sowohl inflammatorisch überschießende als auch anerge Reaktionen des Immunsystems zu verhindern. Die Kombination aus Kortisoldefizit und Steroidresistenz der Gewebe bei systeminflammatorischen Syndromen wird heute auch als Kortikosteroidinsuffizienz beim kritisch Kranken („Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency“ (CIRCI) bezeichnet (Marik et al. 2008).

Organfunktionsstörungen in der Sepsis sind in ihrer Schwere und im Zeitpunkt ihrer Manifestation sehr variabel. Es ist daher sinnvoll, zum einen die Schwere der Organdysfunktion zu charakterisieren und zum anderen den Zeitfaktor in der Dynamik der Erkrankung zu berücksichtigen. Nur so können in der klinischen Praxis die Prognose des Patienten und der Erfolg therapeutischer Maßnahmen adäquat beurteilt werden.

Scoringsysteme sind ein gutes Instrument, um die Schwere und die Entwicklung einer Erkrankung einschätzen und vergleichen zu können. Für die Beurteilung der Organdysfunktionen bei Sepsis wurde der sog. SOFA-Score (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) von der Europäischen Gesellschaft für Intensivmedizin entwickelt (Tab. 4; Vincent et al. 1996). Dieser einfach zu berechnende Score beschreibt quantitativ in vier Kategorien das Ausmaß von sechs Organfunktionsstörungen, die bei einer Sepsis von zentraler Bedeutung sind.

• Der Horowitz-Index (p_aO₂/F_IO₂) wird zur Beurteilung der Lungenfunktion angewendet.
• Für die Beurteilung der Herz-Kreislauf-Funktion werden Einsatz und Höhe der Katecholamindosis bewertet.
• Da schwere disseminierte intravasale Gerinnungsstörungen mit einem Abfall der Thrombozyten einhergehen, wird die Thrombozytenzahl zur Beurteilung der Gerinnungsstörungen herangezogen.
• Die biliäre Exkretion der Leber ist in hohem Maße vom zugeführten Sauerstoff abhängig, weshalb das Serumbilirubin auch einen Hinweis auf die Perfusion der Leber bietet.
• Die Nierenfunktion wird mittels des Serumkreatinins eingeschätzt.
• Zur neurologischen Beurteilung wird die Glasgow-Koma-Skala (Glasgow Coma Scale (GCS)) herangezogen. Hierbei muss bei sedierten Patienten ggf. auf den zuletzt vor Beginn der Sedierung erhobenen GCS zurückgegriffen werden.

Tab. 4

SOFA-Score (Sepsis Organ Failure Assessment)

SOFA-Score	1	2	3	4
Lungenfunktion paO2/FIO2 (mmHg)	< 400	< 300	Beatmung < 200	Beatmung < 100
Gerinnung Thrombozyten (103/mm3)	< 150	< 100	< 50	< 20
Leberfunktion Bilirubin (mg/dl)	1,2–1,9	2,0–5,9	6,0–11,9	> 12,0
Herz-Kreislauf-System Blutdruck (mmHg) oder Katecholamin (μg/kgKG/min) (> 1 h)	MAP < 70	Dopamin ≤ 5 Dobutamin	Dopamin > 5 Epinephrin ≤ 0,01 Norepinephrin ≤ 0,01	Dopamin > 15 Epinephrin > 0,01 Norepinephrin > 0,01
ZNS Glasgow-Koma-Skala (Punkte)	13–14	10–12	6–9	< 6
Nierenfunktion Kreatinin (mg/dl)	1,2–1,9	2,0–3,4	3,5–4,9	> 5,0

Da der SOFA-Score auch bei anderen kritischen Erkrankungen den Grad einzelner Organdysfunktionen gut beschreibt, wird er heute als „Sequential Organ Failure Assessment“ ganz allgemein zur Beschreibung des multiplen Organdysfunktionssyndroms (MODS) in der Intensivmedizin herangezogen. Für den Einsatz außerhalb der Intensivstation (Präklinik, Notaufnahmen, Normalstationen) wurde der quick SOFA (qSOFA) entwickelt, der bei Erwachsenen mit dem Verdacht auf eine Infektion durch Beurteilung von Atmung und Bewusstseinszustand sowie durch Messung des Blutdrucks.

Hinweise auf frühe Sepsis-induzierte Organfunktionsstörungen gibt. Hinweise auf eine Sepsis ergeben sich, wenn zwei der drei folgenden Kriterien erfüllt sind:

Da der qSOFA jedoch eine schwache Sensitivität besitzt, sollte er nicht als alleiniges Screening-Tool genutzt werden, genauso wenig wie andere in der klinischen Praxis verwendete Sepsis-Screeninginstrumente (wie der National Early Warning Score (NEWS) oder Modified Early Waning Score (MEWS). Um das Risiko, eine Sepsis zu übersehen, zu minimieren, sollten alle verfügbaren Patientenparameter herangezogen und kombiniert werden, u. a. auch die o. g. SIRS-Kriterien. Das ist wichtig, um eine vielleicht lebensrettende, frühzeitige Therapie nicht zu verzögern.

Da i. d. R. zu Beginn einer Sepsis der oder die mikrobiellen Erreger nicht bekannt ist/sind, muss möglichst rasch eine kalkulierte antibiotische Therapie eingeleitet werden. Jede Stunde Verzögerung beim Beginn der Antibiotikagabe erhöht das Sterberisiko. Die Auswahl der Antibiotika orientiert sich an der auslösenden bzw. vermuteten Infektion, an den vermuteten mikrobiellen Erregern, an der Situation, in der der Patient die Infektion erworben hat, und schließlich auch am immunologischen Status des Patienten (Flaherty et al. 2014). In bestimmten Fällen kann eine Gramfärbung von Materialien, die von verdächtigen Bereichen mit vermuteter Infektion entnommen wurden (Endotrachealsekret, Wundsekret, Urin), erste Hinweise auf die Art der Infektionserreger geben.

Eine Modifikation bzw. Deeskalation der antibiotischen Therapie sollte erst erfolgen, wenn die Kulturen aus Materialien aller infektionsverdächtigen Bereiche abschließend beurteilt worden sind. Dies nimmt i. d. R. 3–4 Tage in Anspruch.

Ist die Pneumonie hingegen nosokomial erworben, dominieren gramnegative Erreger, insbesondere selektierte Problemkeime, entsprechend dem Fall, wenn der Patient in den vergangenen 90 Tagen im Krankenhaus oder einer Pflegeeinrichtung war bzw. Antibiotika eingenommen hat. Deshalb sollte in dieser Situation einem Pseudomonas-wirksamen Cephalosporin der 3. Generation, einem Pseudomonas-wirksamen Acylureidopenicillin oder einem Carbapenem der Vorzug gegeben werden. Entsprechend der lokalen Resistenzsituation sollten pseudomonaswirksame Antibiotika gewählt werden. Bei dringendem Verdacht auf eine MRSA-Infektion sind MRSA-wirksame Antibiotika zu ergänzen bzw. zu kombinieren (Evans et al. 2021a, b).

Bei septischem Schock empfehlen einige Autoren grundsätzlich, die Initialtherapie kombiniert durchzuführen (Kombination mit einem Aminoglykosid, Makrolid oder Chinolon; Kumar et al. 2010). Potenzielle Erreger werden i. d. R. bei dem beschriebenen Vorgehen erfasst (Flaherty et al. 2014).

Bei Patienten, die über längere Zeit hospitalisiert sind, empfiehlt es sich, ein Glykopeptid (wie Vancomycin) bei rezidivierenden Katheterinfektionen einzusetzen.

Bei Verdacht auf eine bakterielle Meningitis (insbesondere durch Pneumokokken) ist die Applikation von Dexamethason vor der ersten Gabe der Antibiotika indiziert, da hierdurch schwere neurologische Defekte reduziert werden können.

Bei der Meningitis muss, wie bei anderen schweren Infektionen auch, die antibiotische Therapie entsprechend der mikrobiologischen Befunde modifiziert werden.

Neue Untersuchungen zeigen, dass Antibiotika zu Beginn der Sepsis aufgrund des hohen Verteilungsvolumens häufig unterdosiert werden (Udy et al. 2013). Deshalb ist es empfehlenswert, β-Laktamantibiotika hoch zu dosieren und als prolongierten Bolus über drei bis vier Stunden zu applizieren, um möglichst lange konstante Spiegel über der minimalen Hemmkonzentration zu erreichen. Zudem bergen überhöhte Plasmaspiegel das Risiko unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, sodass die Messung von Antibiotikaspiegeln im Blut gerade bei Patienten mit Organfunktionsstörungen dringend empfohlen wird. Das Ziel des „therapeutischen Drug-Monitorings“ (TDM) ist es, unter Berücksichtigung pharmakokinetischer und -dynamischer Prinzipien sowie Messungen der Arzneimittelkonzentration im Patientenblut die individuell optimale Dosierung für den Patienten zu finden (Evans et al. 2021a, b).

Erweist sich die Antibiotikatherapie trotz ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum (meist > 72 h) klinisch als wirkungslos oder findet sich kein relevanter Abfall des Procalcitonins, muss das Antibiotikaregime überdacht und modifiziert werden.

Antimykotika sollten bei nicht neutropenischen, nicht immunsupprimierten Patienten aufgrund der geringen Häufigkeit von invasiven Candida-Infektionen und der Resistenzgefahr nicht routinemäßig eingesetzt werden. Eine empirische Antimykotikagabe sollte nur bei Hochrisikopatienten (z. B. bei einem Z. n. Organtransplantationen) erwogen werden.

Beweisend für eine invasive Candidose ist die Candidämie bzw. der Candidanachweis in einer entsprechenden Gewebeprobe. Hier sollte eine Therapie mit Azolen (z. B. Fluconazol) oder Echinocandine (Caspofungin) erfolgen. Der alleinige Nachweis von Candidastämmen im Bronchialsekret oder im Urin ist meist Ausdruck einer Kolonisation und bedarf keiner Therapie (Delaloye und Calandra 2014).

Die Diagnose invasiver Aspergillosen basiert auf klinischer Symptomatik, Bildgebung und mikrobiologischem Befund. Gefährdet sind v. a. neutropenische bzw. immunsupprimierte Patienten. Voriconazol oder Caspofungin sind heute bei einer Sepsis das Mittel der Wahl.

Die Bedeutung der frühzeitigen und zielgerichteten Volumentherapie („Early Goal-Directed Therapy“ (EGDT) für die Prognose wurde erstmals im Jahre 2001 in einer „Single-center“-Studie durch Rivers belegt (Rivers et al. 2001).

Wichtige Zielkriterien bei der Steuerung der Volumentherapie waren Parameter wie

• arterieller Mitteldruck ≥ 65 mmHg,
• zentraler Venendruck ≥ 8–12 mmHg,
• Stundendiurese ≥ 0,5 ml/kgKG/h,
• zentralvenöse Sättigung (ScvO₂) > 70 % und
• Abfall des Lactats > 20 % innerhalb von 2 h.

Konnte mit der Volumentherapie allein die geforderte ScvO₂ nicht erreicht werden, wurden bei einem Hämatokrit < 30 Erythrozytenkonzentrate transfundiert und/oder Dobutamin zur Steigerung der myokardialen Pumpleistung eingesetzt.

Das Konzept der EGDT wurde in drei großen klinischen Studien überprüft (Investigators et al. 2014; Pro et al. 2014; Mouncey et al. 2015). Im Gegensatz zur Rivers-Studie konnte in keiner dieser Studien ein Vorteil dieses Behandlungsregimes gegenüber einer Standardbehandlung nachgewiesen werden. Vielmehr war eine EGDT mit höheren Volumengaben, mit einer höher dosierten Vasopressortherapie, mit häufigerem Einsatz von Dobutamin und mit mehr Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten verbunden. Deshalb wird in aktuellen Studien untersucht, ob eine restriktive Volumengabe mit einem Überlebensvorteil einhergeht. Allerdings konnte noch keines der eingesetzten Flüssigkeitsregime mit restriktiver Volumengabe einen Überlebensvorteil gegenüber einer liberalen Volumengabe zeigen (Zampieri et al. 2023). Vielmehr scheint eine individuell auf den Patienten abgestimmte Volumengabe von Vorteil zu sein.

Zur Steuerung einer solchen individuellen Volumentherapie beim septischen Schock werden heute dynamische Vorlastparameter (Pulsdruckvariation, Schlagvolumenvariation, Echokardiografie) empfohlen (Evans et al. 2021a, b). In Kombination mit einer definierten Gabe kristalloiden Volumens („Fluid Challenge“, 250–500 ml) bzw. mit dem Manöver des „Passive Leg Raising“ lässt sich die Volumenbedürftigkeit des Patienten besser abschätzen. Zusätzlich zu diesen Parametern wird mittlerweile der Verwendung der Rekapillarisierungszeit ein höherer Stellenwert eingeräumt, da sie als Maß für die Gewebeperfusion ebenfalls bei der Steuerung einer individualisierten Volumengabe hilfreich sein kann und einfach bettseitig zu bestimmen ist. Dieses vielversprechende Konzept gab in einer französischen Studie Hinweise auf eine reduzierte Sterblichkeit und zeigte, dass der Volumenbedarf der Patienten hoch variabel war (Richard et al. 2015).

Nach heutiger Datenlage ist auch bei einer Sepsis ein niedrigerer Transfusionstrigger mit einem Hb von 7 g/dl anzustreben (Holst et al. 2014). Bei Kristalloiden sind balancierte Lösungen vorzuziehen, da sie durch eine geringere kumulative Chloridzufuhr mit weniger akutem Nierenversagen verbunden sind (Yunos et al. 2015). Der Einsatz von Hydroxyethylstärke (HES) zur Volumentherapie des septischen Schocks ist obsolet. Kontrollierte Studie belegten, dass der Einsatz von HES bei Sepsis die Inzidenz von akutem Nierenversagen erhöht und in hohen kumulativen Dosen auch mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert war (Perner et al. 2012). Für Gelatinelösungen liegen bei Anwendung bei einer Sepsis keine belastbaren Daten vor, weshalb in der aktuellen Leitlinie der SSC vom Einsatz gelatinehaltiger Lösungen abgeraten wird (Evans et al. 2021a, b).

Im Gegensatz zu HES war beim Einsatz von Humanalbumin 4 % keine erhöhte Rate von Nierenversagen zu verzeichnen. Humanalbuminlösungen wirken ebenfalls rasch expandierend, stabilisieren die geschädigte Glykokalyx und bieten zudem Vorteile als unspezifisches Transportprotein sowie O₂-Radikalenfänger. In kontrollierten Studien erwies sich Albumin als sicher und ergab einen Trend zu einer geringeren Sterblichkeit beim Einsatz zum Volumenersatz in der Subgruppe von Patienten mit septischem Schock (Caironi et al. 2014). Aus diesem Grund wurde die Gabe von Humanalbumin in Patienten mit Sepsis und septischen Schock, die bereits große Mengen kristalloider Lösungen erhalten hatten, von der SSC-Leitlinie empfohlen (Evans et al. 2021a, b).

Adrenalin sollte nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden, wenn mit hohen Dosen von Noradrenalin eine hämodynamisch zufriedenstellende Situation nicht erreicht werden kann (Evans et al. 2021a, b).

Zur Therapie der eingeschränkten kardialen Pumpfunktion bei ausreichendem Füllungsdruck erscheint die Kombination von Noradrenalin mit Dobutamin sinnvoller. Dies geschieht in der Vorstellung, der akuten septischen Kardiomyopathie durch Zusatz einer vorwiegend positiv inotropen Substanz zu begegnen.

Zusätzlich zu Noradrenalin kann Vasopressin in einer Dosis bis zu 0,03 U/min appliziert werden, wenn durch die alleinige Gabe von Noradrenalin bis zum mittleren Dosisbereich (laut SSC-Leitlinie 0,25–0,5 μg/kg/min) kein ausreichender Perfusionsdruck von MAP > 65 mmHg erreicht werden kann. Vasopressin ist ein direkter Vasokonstriktor (Vasopressin-1-Rezeptor an Kaliumkanälen) ohne inotropen oder chronotropen Effekt. Es soll keinesfalls die Therapie mit Noradrenalin ersetzen, sondern diese ergänzen. Bei Dosen von > 0,04 E/min sind myokardiale Ischämie, Abnahme des Herzzeitvolumens, Herzstillstand und ischämische Hautläsionen beschrieben worden. Ergebnisse des Vasopressins and Septic Shock Trial (VASST) belegen keinen Vorteil des additiven Einsatzes von Vasopressin bei septischem Schock (Russell et al. 2008).

Eines der bereits untersuchten Supplemente ist das Selen, das über die selenabhängigen Glutathioperoxidasen und Thioredoxinreduktasen an der Reduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) beteiligt ist. Durch ROS ausgelöster oxidativer Stress stellt einen Hauptfaktor bei der Entstehung eines Organversagens dar. Kleinere Studien und Metaanalysen zeigten einen Trend zu höheren Überlebensraten. Dies konnte zwar die SIC-Studie in der „Intention-to-treat-Analyse“ nicht bestätigen, jedoch wiesen die protokollgemäß behandelten Patienten nach einer 14-tägigen Therapie mit Selen eine höhere Überlebensrate auf (Angstwurm et al. 2007). Dies konnte jedoch in der größeren SISPCT-Studie nicht bestätigt werden, was den Einsatz von Selen in der Sepsis infrage stellt (Bloos et al. 2016). Ebenfalls mit dem Ziel, den oxidativen Stress in den geschädigten Organen zu reduzieren, wurde eine hoch dosierte Vitamin-C-Gabe propagiert. In der kürzlich veröffentlichten LOVEIT-Studie wurde allerdings eine geringere Überlebensrate in der mit Vitamin C behandelten Interventionsgruppe detektiert (Lamontagne et al. 2022).

Neuartige Konzepte der Immunonutrition könnten sich in der Zukunft als wertvolles klinisches Werkzeug zur Modulation eines in der Sepsis fehlregulierten Immunsystems erweisen (Rahmel et al. 2024).

In den vergangenen Jahren wurden intensiv toxinneutralisierende Interventionen untersucht. Hierfür kommen endotoxinbindende Antikörper und Proteine, extrakorporale Eliminationsverfahren sowie polyvalente Immunglobuline infrage. Letztere sind zudem klassische Opsonine; sie haben direkte antiinflammatorische Effekte und wirken synergistisch mit β-Laktamantibiotika. Obwohl Phase-II- und einige monozentrisch durchgeführte Studien erfolgsversprechend waren, hat keine dieser Interventionen in großangelegten Studien eine Steigerung der Überlebensrate von Patienten mit Sepsis erreichen können. Interessanterweise kommen einige Metaanalysen zu dem Schluss, dass polyvalente, intravenöse Immunglobuline signifikant die Letalität reduzieren (Busani et al. 2016; Cui et al. 2019).

Die Elimination von Entzündungsmediatoren durch Hämadsorbtionsverfahren, unabhängig von der jeweiligen Nierenfunktion, wurde bereits seit Langem propagiert. In jüngster Zeit wird dieses Konzept durch neuartige Filtersysteme, die Entzündungsmediatoren, bakterielle Toxine und Gewebeabbauproteinen eliminieren, neu belebt und stellt möglicherweise in der Frühphase der Sepsis eine vielversprechende Behandlungsmethode dar, deren Vorteil in klinischen Studien noch nicht eindeutig belegt werden konnte (Ankawi et al. 2018).