Systemische Therapie bei Hauterkrankungen

Indikationen umfassen:

Bei der unterschiedlichen molekularen Struktur der Antibiotika finden sich stark differierende UAW:

Möglich sind anaphylaktischer Schock, Fieber, Serumkrankheit mit Urtikaria, Fieber und Arthralgien. Weiterhin beschrieben sind Stomatitis, Glossitis, schwarze Haarzunge, orale Kandidose, vesikulöse und erosive Stomatitis im Rahmen des Erythema exsudativum multiforme oder des Lyell-Syndroms, Ösophaguserosionen, Übelkeit, pseudomembranöse Enterokolitis (Amoxicillin, Ampicillin, Clindamycin), chronische Kolitis, Anorektitis.

Akute Urtikaria, makulopapulöse, morbilliforme oder skarlatiniforme Exantheme, Erythema nodosum, fixe Arzneiexantheme, Erythema exsudativum multiforme, Lyell-Syndrom, hämatogenes Kontaktekzem, photoallergische, phototoxische (insbesondere Tetrazykline wie Doxycyclin) und akneiforme Exantheme, Vasculitis allergica.

Pankreatitis, toxisch oder immunologisch ausgelöste Hepatopathien und Nephropathien.

Knochenmarkschädigung, aplastische Anämie, Methämoglobinämie, hämolytische Anämie.

Schäden des Kochleo-Vestibular-Apparats, Optikusneuritiden, Konvulsionen, Neuritiden.

Seltener sind kardiovaskuläre Reaktionen, Stoffwechselstörungen, pulmonale Reaktionen, rheumatoide Erscheinungen oder Lupus-erythematodes-artige Bilder.

Aminoglykoside penetrieren vor allem bei Gram-negativen Keimen bis ins Zytoplasma, wo sie sich an die 30S-Untereinheit der Ribosomen anlagern und zu Lesefehlern in der Proteinsynthese führen. Zu nennen sind Gentamicin, Tobramycin, Amikacin und Spectinomycin. Gentamicin hat ein breites antibakterielles Spektrum, das allerdings Enterokokken, Treponemen und Anaerobier nicht erfasst.

Relativ hohe Oto- und Nephrotoxizität (Gentamicin).

Siehe Fachinformationen.

Ausgangspräparat ist Nalidixinsäure. Die 2. Generation umfasst Ofloxacin, Ciprofloxazin und Norfloxazin. Substanzen, die in Position 6 ein Fluoratom aufweisen, werden Fluorochinolone benannt. Chinolone hemmen bakterienspezifische Gyrasen (Typ-II-Topoisomerasen), die die Supercoilbildung der DNA-Dopppelhelix katalysieren.

(Infektionen der Geschlechtsorgane, einschließlich Adnexitis, Gonorrhoe), Prostatitis sowie Infektionen der Haut und Weichteile.

Wichtigste Kontraindikationen sind vor allem das Kindes- und Jugendalter unter 18 Jahre, zerebrale Anfallsleiden, Schwangerschaft und Stillzeit. Verschiedenartige Wechselwirkungen sind zu beachten.

Siehe Fachinformationen.

Cubicin ist ein Fermentationsprodukt aus Streptomyces roseosporus und gehört zur Klasse der zyklischen Lipopeptide. Cubicin bindet irreversibel an die bakterielle Zellmembran, inseriert kalziumabhängig und bildet Transmembranporen durch Oligopolymerisation. Es kommt zum Kalziumausstrom und Depolarisation mit Zusammenbruch des Zellmembranpotenzials. Wichtig hierbei ist, dass keine signifikante Lyse der Zellen auftritt. Durch den einzigartigen Wirkmechanismus erfolgt die bakterizide Wirkung sowohl in der Wachstums- als auch in der Ruhephase.

Therapieresistente und/oder schwere Haut- und Weichteilinfektionen mit Gram-positiven Erregern. Auch bei multiresistenten Keimen (MRSA, VRSA, VRE) ist Cubicin indiziert, da es noch keine bekannten Resistenzen gibt.

Niereninsuffizienz (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz beachten und strenge Indikationsstellung).

Andere bakterielle oder mykotische Infektionen, Blutbildveränderungen, Exanthem, gastrointestinale Beschwerden, Blutdruckschwankungen, Gliederschmerzen mit CK-Erhöhung. Insbesondere sei die eosinophile Pneumonie (Husten, Fieber, Dyspnoe, insbesondere nach >2 Wochen Therapie) als schwere UAW erwähnt.

4 mg/kg KG einmal pro Tag intravenös über 30 min, bei gleichzeitiger Bakteriämie 6 mg/kg KG pro Tag und bei Niereninsuffizienz mit Kreatininclearance <30 ml/min Gabe alle 48 h.

Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin, Oritavancin) lagern sich in Gram-positiven Bakterien an Pentapeptidseitengruppen vor deren Quervernetzung.

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-Infektionen.

An wichtigen UAW sind Oto- und Nephrotoxizität sowie generalisierte Exantheme zu nennen.

Siehe Fachinformationen.

Bindet an die ribosomale 50S-Untereinheit, interferiert so mit der Proteinbiosynthese und ist bakteriostatisch.

Ausweichmedikament bei Penicillin-Allergie zur Behandlung schwerer Haut- und Weichteilinfektionen in Geweben mit schlechter Durchblutung. Auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar. Wichtige Indikationen sind Erysipel und Abszesse.

Überempfindlichkeit gegenüber Lincosamiden.

Beim Erysipel 3-mal 300 bis 3-mal 600 mg/Tag intravenös (bei ambulanten weniger schweren Verläufen auch oral möglich).

Komplex aufgebaute Antibiotika, die aus einem Laktam-Ring und glykosidisch gebundenen Zuckern oder Aminozuckern bestehen. Wirkungsort ist die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Makrolide wirken bakteriostatisch. Die wesentlichen Vertreter sind Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin. Die neueren Makrolide sind chemisch wesentlich stabiler, haben eine höhere Bioverfügbarkeit und sind besser verträglich.

Streptokokken und Staphylokokken (Resistenzen zunehmend), aber auch Chlamydien und Mykoplasmen, teilweise Borrelien.

Siehe Fachinformationen.

Linezolid bindet an eine Bindungsstelle des bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Untereinheint) und verhindert so die Bildung des 70S-Initiationskomplexes für die Translation. Aufgrund des einzigartigen Wirkmechanismus ist Linezolid ein Reserveantibiotikum.

Schwere Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere mit MRSA und gegenüber Vancomycin resistenten Enterokokken (VRE).

Monoaminooxidase-A/B-Hemmer (bis 2 Wochen nach Therapie), Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Triptane, Sympathomimetika, Vasopressiva (beispielsweise Noradrenalin, Dopamin), dopaminerge Substanzen, unkontrollierte Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Psychosen, Schwangerschaft und Stillzeit (keine ausreichenden Daten).

Kandidose, Kopfschmerzen, metallischer Geschmack, Blutbildveränderungen (einschließlich Panzytopenie und Eosinophilie), Elektrolytveränderungen, verschwommenes Sehen, Hypertonie, gastrointestinale Beschwerden, Leberwerterhöhung, Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse).

600 mg 2-mal/Tag peroral oder intravenös.

Die Wirkung beruht auf Ähnlichkeit mit der körpereigenen p-Aminobenzoesäure, die bei der Folsäuresynthese kompetitiv verdrängt wird. Sulfonamide wirken bakteriostatisch. Die wichtigsten Präparate sind Sulfasalazin sowie Cotrimoxazol, die Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Insbesondere allergische Arzneimittelexantheme einschließlich Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom. Neuro- und Hepatotoxizität sowie Blutbildveränderungen sind bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel zu nennen.

Siehe Fachinformationen.

Tetrazykline werden aus Streptomycesarten gewonnen. Sie verhindern die Anlagerung von Aminoacyl-tRNA an die mRNA in der 30S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und damit die Proteinbiosynthese der Bakterien. Sie wirken bakteriostatisch. Die wichtigsten Vertreter sind Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin.

Infektionen, vorwiegend jedoch für die systemische antiinflammatorische Behandlung der Akne und die antibiotische Einwirkung auf Propionibacterium acnes (Kap. Protozoonosen der Haut) sowie aufgrund ihrer antiinflammatorischen Potenz auch bei Rosazea (Kap. Akne und Rosazea) und bullösem Pemphigoid. Weitere Indikationen sind Mykoplasmen- und Chlamydien-Infektionen, Borreliosen sowie zum Teil atypische Mykobakteriosen.

Die Kombination mit Isotretinoin oder Acitretin ist wegen der Gefahr eines Pseudotumor cerebri zu vermeiden. Tetrazykline bilden mit Metallionen Chelatkomplexe und sollen nicht mit Milch, oralen Antazida oder Eisenpräparaten eingenommen werden.

Zu beachten sind Phototoxizität, selten allergische Reaktionen. Bei den gastrointestinalen UAW stehen Ösophaguserosionen bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr sowie Veränderungen der Darmflora im Vordergrund, bei Frauen ist das Auftreten von vaginaler Kandidose möglich. Hyperpigmentierungen (charakteristisch bei Minocyclin) und medikamenteninduzierter Lupus erythematodes sind möglich.

Siehe Fachinformationen.

Antihistaminika nehmen in unterschiedlicher Stärke Einfluss auf Leukotriene, Interleukin-8, C5a-abhängige Eosinophile, Chemotaxis, TNF-α, neutrophilenabhängige Superoxidradikalgeneration und Zelladhäsion. Rupatadin als neueres Antihistaminikum hat neben dem direkten Antihistamineffekt auch antiinflammatorische Wirkungen durch Antagonismus an Plättchenaggregierendem-Faktor-Rezeptoren (PAF-R). Daher wird es auch als Antihistaminikum mit dualem Wirkmechanismus bezeichnet. Die Antihistaminika Ketotifen und Oxatomid scheinen mastzellstabilisierende Wirkungen (Abschn. 21, Montelukast) zu haben, insbesondere Ketotifen beim Pruritus im Rahmen der Neurofibromatose, was mit der erhöhten Mastzellkonzentration im Gewebe bei Neurofibromatose erklärt wird. Mastzellstabilisatoren vom Cromoglicintyp haben in der systemischen Therapie keine Bedeutung.

Indiziert sind Antihistaminika zur Prophylaxe und symptomatischen Behandlung von allergischen und pseudoallergischen Reaktionen, wobei je nach Präparat unterschiedlich betont Urtikaria, Rhinitis, Conjunctivitis allergica oder Asthma bronchiale angegeben werden. Einzelne Präparate haben als Indikation auch Juckreiz unterschiedlicher Genese, atopisches Ekzem und Kontaktekzeme. Des Weiteren sind Präparate wie Hydroxyzin, Doxylamin und Promethazin zur Sedierung und als Einschlafhilfe zugelassen. Bei chronischer Urtikaria kann eine Kombination mit H2-Rezeptor-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin) hilfreich sein. Darüber hinaus können H1-Antagonisten oder die Kombinationen zur präoperativen Prophylaxe und Vermeidung unerwünschter Arzneimittelreaktionen bei Risikopatienten mit bekannter Unverträglichkeit von Röntgenkontrastmitteln oder Hypnotika gegeben werden. Bei akutem UVB/UVA-Erythem wirken neuere Antihistaminika (Fexofenadin) auch auf die Leukotrienausschüttung und reduzieren zusammen mit NSAID (nichtsteroidale Antiphlogistika) die Produktion von Metaboliten der Arachidonsäurekaskade (Akutphase des UV-Erythems).

H1-Rezeptor-Antagonisten der 2. Generation sind in der Schwangerschaft nicht zugelassen (Fachinformationen). Für klassische Antihistaminika gelten als Gegenanzeigen Blasenentleerungsstörungen mit Restharn, Engwinkelglaukom, Alkohol- und Schlafmittelvergiftung sowie die Einnahme von Monoaminooxidasehemmern (MAO-Hemmer: vermehrt anticholinerge Wirkungen). Bei Kindern ist die Herstelleranweisung genau zu beachten. Antihistaminika sind plazentagängig und werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Deshalb ist für Schwangere und Stillende die Indikation streng zu stellen. Zentralnervös dämpfende Effekte der Antihistaminika der 1. Generation werden durch Alkohol und andere sedierende Medikamente verstärkt.

Zentralnervöse, anticholinerge und kardiale UAW kommen vor. Das UAW-Profil der klassischen H1-Rezeptor-Antagonisten ist vor allem durch Sedierung gekennzeichnet. Dadurch sind kognitive Funktionen, Bewusstseinslage, erektile Funktion sowie Reaktionszeiten im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Daneben können gastrointestinale Beschwerden (Ethylendiamine), Übererregbarkeit bei Kindern (Alkylamine) und anticholinerge Effekte wie Mundtrockenheit, Akkomodationsstörung, Obstipation und Harnverhalt (Phenothiazine, Piperidine) auftreten. In Einzelfällen werden die UAW selbst therapeutisch genutzt; so werden Dimenhydrinat (Vomex A) als Antiemetikum, Hydroxyzin (Atarax) bei Schlafstörungen, oder Promethazin (Atosil) als Neuroleptikum eingesetzt. Für einige Substanzen der 2. Generation (Astemizol, Terfenadin) und für verschiedene klassische Antihistaminika (Hydroxyzin) sind arrhythmogene Nebenwirkungen (Verlängerung der QT-Zeit, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Herztod) beschrieben worden, insbesondere wenn die genannten Medikamente mit Substanzen kombiniert werden, die ebenfalls über Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme hepatisch metabolisiert werden oder diese hemmen (Azolantimykotika, Makrolidantibiotika, Ciclosporin A, Kalziumantagonisten, orale Kontrazeptiva). Dabei kann es, wie auch bei Lebererkrankungen, zu einer gefährlichen Kumulation der hepatisch metabolisierten H1-Rezeptor-Antagonisten kommen.

Siehe Fachinformationen. Beispiele: Bei Pruritus 3-mal 5 mg/Tag Levocetirizin peroral + gegebenenfalls 1-mal zur Nacht 25 mg Hydroxyzin oral. Bei chronischer Urtikaria können Antihistaminika mehrmals pro Tag notwendig sein. Für genauere Angaben wird hier auf die entsprechenden Buchkapitel und Leitlinien verwiesen.

Immunglobuline der Klasse IgG (Subklassen 1–4) können durch hochaffine Protein-Protein-Interaktionen zirkulierende Toxine sowie virale, bakterielle und humane Proteine binden. Die Antigen-Antikörper-Komplexe werden damit der Opsonierung durch Makro- und Mikrophagen zugeführt. Weitere Mechanismen sind Bindung zirkulierender Autoantikörper, Blockade von F_c-Rezeptoren, Hemmung der Komplementaktivierung, antientzündliche Effekte im Zytokinnetzwerk, Blockade der Fas-Ligand-Fas-Antigen(CD95)-Apoptose und Neutralisierung von immunogenen Pathogenen. Typische Präparate werden bei Tetanus, Tollwut, Hepatitis und Varizellen eingesetzt. Inzwischen wurde die Intravenöse Hochdosis-Immunglobulin-G-Therapie (IVIG) entwickelt. In der Dermatologie öfter eingesetzte Präparate sind Octagam und Privigen.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Kawasaki-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Neuropathie. Weitere Indikationen gibt es bei antikörpervermittelten Reaktionen, wie autoimmunhämolytische Anämie sowie neurologische und dermatologische Autoimmunerkrankungen. Zu nennen sind Dermato-/Polymyositis, Pyoderma gangraenosum, Polymyositis-Überlappungssyndrom, Antiphospholipid-Syndrom, systemische Vaskulitiden, bullöse Dermatosen (bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris, Epidermolysis bullosa acquisita), schwere Arzneimittelreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse).

Kardiale und nephrologische Einschränkungen, IgA-Defizienz.

Gering und gut steuerbar, wenn Dosis und Geschwindigkeit der intravenösen Injektion eingehalten werden.

Diese richtet sich nach der Indikation, für viele dermatologischen Indikationen 0,4–0,5 g/kg KG pro Tag über 5 Tage in 3- oder 4-wöchigen Intervallen, Anfangsgeschwindigkeit 0,01–0,02 ml/kg KG/min, Maximalgeschwindigkeit bei guter Verträglichkeit 0,12 ml/kg KG/min. In der aktuellen Leitlinie werden monatlich 2 g/kg KG (maximal 120 ml/h), aufgeteilt auf meist 2 (bis 5) aufeinanderfolgende Tage empfohlen. Details siehe Fachinformation und Literatur.

Ivermectin blockiert den Neurotransmitter Gamma-Amino-Butter-Acid (GABA). Außerdem sollen verschiedene Ionenkanäle der Parasiten blockiert werden.

Dieses Breitspektrumantiparasitikum wird zur systemischen Behandlung von Skabies, insbesondere bei ausgedehntem Befall, Rezidiven, Mehrfachbefall in Familien und Heimen und bei Immunsupprimierten eingesetzt. Weitere Indikationen sind kutane Larva migrans, Pediculosis capitis und Strongyloidiasis (disseminierte Infektion mit Zwergfadenwürmern bei Immunsuppression). Zulassung zur topischen Therapie mit Ivermectin besteht für die Rosazea.

Die Blut-Hirn-Schranke wird nicht durchbrochen, sodass Ivermectin für den Menschen nicht toxisch ist. Allerdings ist es bei Erkrankungen des ZNS mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke kontraindiziert.

Pruritusverstärkung, Schwindel und Ödeme.

Orale Einmaldosis 3 mg Tablette (Scabioral) bei Erwachsenen zugelassen, bei Kindern über 5 Jahre (off-label-use) (Kap. Protozoonosen der Haut). Die Dosierung beträgt je nach Indikation 150–400 μg/kg KG (bei Skabies des Erwachsenen 200 μg/kg KG).

Natürliches Kortisol unterliegt einem differenzierten Regulationsmechanismus. Im Hypothalamus werden Neurohormone sezerniert, die die Freisetzung des Kortikotropin-releasing-Hormons (CRH) bewirken. Dieses wiederum steigert die Synthese von Kortikotropin im Hypothalamus (adrenokortikotropes Hormon/ACTH), das auf die Nebennierenrinde einwirkt. CRH-1- und ACTH-Bildung werden über einen negativen Rückkopplungsmechanismus durch Kortisol gesteuert, was bei der Kurz- und Langzeittherapie von Dermatosen zu berücksichtigen ist.

Glukokortikoide werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Dabei werden maximale Plasmaspiegel in etwa 1–2 h erreicht, die größte Wirkung tritt nach wenigen Stunden auf. Verschiedene Faktoren bestimmen die Halbwertzeit: Sie wird mit steigender Dosis und bei höherem Lebensalter der Patienten länger, morgendliche Einnahme verkürzt sie, bei Frauen ist sie kürzer als bei Männern.

Man unterscheidet Glukokortikoide mit kurzer (Hydrokortison, Prednisolon), mittellanger (Fluocortolon, Triamcinolon) sowie langer Wirkdauer (Betamethason, Dexamethason). Ab 20 mg Prednisolonäquivalent wird eine komplette Suppression der Nebennierenrinde erreicht. Die intravenöse Gabe wird insbesondere für die akute Intervention wie bei allergischen Reaktionen oder schweren Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen benötigt; intramuskuläre und subkutane Applikationen mit Kristallsuspension sind heute obsolet, jedoch nicht die intraläsionalen Injektionen (Triamcinolon bei Keloiden). Zwar soll die zirkadiane Dosierung einmal morgens angestrebt werden, bei Dosen über 20 mg/Tag wird zur Steigerung der antiinflammatorischen oder immunsupressiven Wirkung (wie bei der Graft-versus-Host-Erkrankung [GvHD]) aber besser eine über den Tag verteilte Dosierung empfohlen (zum Beispiel morgens zwei Drittel und abends ein Drittel der Tagesdosis).

Die Hemmung der Entzündungsreaktion steht bei der Behandlung von schweren ausgedehnten allergischen Kontaktekzemen, Autoimmundermatosen, atopischem Ekzem und anderen mit erheblicher Freisetzung entzündlicher Substrate einhergehenden Dermatosen im Vordergrund. Die proinflammatorischen Zytokine/Chemokine IL-1, 6, 8 und 12 sowie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) werden gehemmt, ebenso die Makrophagenfunktion. Nach Bindung an den Glukokortikoidrezeptor (GR-a/GR-b) werden die Bildung von Lipokortin, Endonukleasen und Angiotensin-converting-Enzym (ACE) gefördert sowie Cyclooxygenasen (COX) und Phospholipase-A2 gehemmt. Auch Eikosanoide vom Typ Leukotrien B4 (LTB4), Plättchenaktivierender Faktor (PAF), sauerstoffabhängige Radikale, Expression von Rezeptoren wie interzelluläres Adhäsionsmolekül (ICAM), IL-2-Rezeptor auf T-Zellen, Kallikreinsystem, Komplementsystem und Akutphase-Proteine werden gehemmt. Basophile und eosinophile Granulozyten werden in der Myelopoese unterdrückt, nachdem es zunächst kurzfristig zu einer verstärkten Ausschüttung dieser Zellen ins periphere Blut kommt. Dabei stellt man laborchemisch häufig eine Leukozytose im peripheren Blut von Patienten fest, die systemisch mit Glukokortikoiden behandelt werden. Über indirekte Gentranskription wird der nukleäre Faktor kB (NFkB, auch über TNF-α stimuliert) supprimiert und damit die Produktion entzündlicher Zytokine wie IL-1, −2 und −6 reduziert.

Die Vermehrung von Zellen in Geweben wird durch Hemmung der Mitosefähigkeit in den Phasen G₁ und G₂ des Zellzyklus gemindert. Besonders nach topischer Einwirkung kommt es zur Atrophie durch Hemmung der DNA-Synthese und der epidermalen Mitosen. Auch Kollagen und andere durch Fibroblasten gebildete Matrixbestandteile werden negativ beeinflusst oder reduziert.

Die antiinflammatorischen Wirkungen sind aufgrund der Beeinflussung der T-Zellen auch mit immunsuppressiven Effekten verbunden. Sowohl die antikörper- als auch die zellvermittelten Immunreaktionen sind betroffen. Neben einer Lymphozytopenie unter Langzeittherapie wird der Quotient von T- zu B-Zellen verändert. Insbesondere werden die T-Zell-Suppressor-Aktivität beeinflusst und regulatorische T-Zellen (Treg) induziert.

Allergische Dermatosen mit systemischer Beteiligung, entzündliche Dermatosen, Autoimmunerkrankungen, granulomatöse Erkrankungen sowie solche, bei denen spezielle Wirkmechanismen der Glukokortikoide zum Tragen kommen, wie kavernöses Hämangiom, maligne Lymphome, postzosterische Neuralgie oder die Herxheimer-Reaktion bei Luestherapie (Tab. 2).

Absolut: Aktive unbehandelte Tuberkulose, systemische Mykosen, okulärer Herpes simplex.

Relativ: Die unter UAW gelisteten. Hier sollte eine Verschreibung nur mit Vorsicht erfolgen.

Die renale Clearance von Aspirin wird erhöht, sodass beim Ausschleichen von Glukokortikoiden die Aspirindosis reduziert werden muss. In Kombination mit NSAID besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen. Eine orale Kontrazeption verlängert die Halbwertzeit von Glukokortikoiden. Phenobarbital, Phenytoin, Isoniazid und Rifampicin beschleunigen die hepatische Metabolisierung von Glukokortikoiden. Unter Glukokortikoiden kann eine Hypokaliämie auftreten, die die Toxizität von Digitalispräparaten erhöht.

Bei Patienten mit Osteoporose- und insbesondere Frakturrisiko, die mehrere Wochen und Monate höherdosiert (Angaben kontrovers) systemisch Glukokortikoide erhalten, sollten einige Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Die Kosten hierfür sind erheblich und eine sorgfältige Kosten-Nutzen-Abwägung sollte erfolgen. Dies gilt insbesondere auch deswegen, da prophylaktische Maßnahmen auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen haben können (zum Beispiel Kiefernekrosen unter Zoledronsäure). Für die genaue Indikationsstellung sei auf die Literatur verwiesen.

Eine Alternative stellt das rekombinante humane Parathormon (rh-PTH) dar. rh-PTH (Teriparatid 20 μg/Tag subkutan) ist als Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose ebenfalls zugelassen. Sollte eine Niereninsuffizienz vorliegen oder aufgrund anderer Tatsachen (UAW) ein Risikopatient kein Kandidat für Bisphosphonate oder rh-PTH sein, so kann als off-label-use der monoklonale Antikörper Denosumab (Abschn. 4.2) gegen den receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) (60 mg subkutan alle 6 Monate) gegeben werden. Aktuell besteht allerdings keine Zulassung für glukokortikoidinduzierte Osteoporose, sondern nur für postmenopausale Osteoporose und bei Patienten mit Hormonablation bei Prostatakarzinom.

Wichtig sind auch eine augenärztliche Untersuchung aufgrund der möglichen Entwicklung von Glaukom und Katarakt sowie eine Röntgenaufnahme des Thorax zum Ausschluss einer potenziell reaktivierbaren Lungentuberkulose.

Zu empfehlen sind Protonenpumpenhemmer (PPI), insbesondere bei Patienten mit peptischen Ulzera in der Vorgeschichte oder NSAID-Medikation.

Glaukom (eher bei periorbitalem topischen Gebrauch) und Katarakt unter Langzeittherapie (meist bilaterale posteriore subkapsuläre Veränderungen). Daher sollte jeder Patient vor und während einer Langzeittherapie augenärztlich untersucht werden.

Bei Langzeittherapie: Osteoporose, aseptische Knochennekrose (Schenkelhals), Steroidmyopathie.

Im peripheren Blut Erythrozyten- und Leukozytenanstieg, Abfall von Lymphozyten und Eosinophilen. Die erhöhte Erythrozytenzahl prädisponiert für Thrombosen.

Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse: Reduktion von ACTH bei Langzeiteinnahme. Dadurch kann bei Patienten in Stresssituationen (Notoperation) die wichtige Ausschüttung adrenaler Hormone unterbleiben. Bei zu schnellem Absetzen über einen längeren Zeitraum gegebener Glukokortikoide kann es zu einer Addison-Krise kommen. Kortikosteroid-Entzugssyndrom: Selten treten bei Patienten unter Kurzzeittherapie mit hohen Glukokortikoiddosen emotionale Instabilität, Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen auf, wenn die Dosis schnell reduziert wird. Bei Auftreten erfolgt eine langsamere Dosisreduktion. Steroiddiabetes: Erhöhung der Glukosespiegel, vor allem bei präexistenter abnormer Glukosetoleranz. In seltenen Fällen diabetische Ketoazidose und Koma. Weiterhin zu nennen sind gestörte Proteinsynthese, Muskelabbau, sekundäre Amenorrhoe, Zyklusveränderungen, Wachstumsretardierung bei Kindern (bei Kindern mit atopischem Ekzem unter Glukokortikoidtherapie, wobei die Langzeitauswirkungen meist minimal sind).

Zur Vorbeugung von peptischen Ulzera (vor allem bei Komedikation mit NSAID) sind prophylaktisch Protonenpumpenhemmer (PPI) zu geben. Steatosis hepatis, Pankreatitis, Darmperforation: Hier ist unklar, ob Glukokortikoide lediglich präexistente Probleme verschlimmern oder diese auslösen.

Glukokortikoide wirken weder teratogen noch mutagen. Sie sind plazentagängig und können alle systemischen Probleme auch beim Fötus induzieren, weshalb eine strenge Indikationsstellung wichtig ist. Insbesondere die Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse kann zu einer veränderten endokrinologischen Stressantwort des Kindes bei der Geburt führen.

Akne, Gesichtserythem, telogenes Effluvium, Hirsutismus (oft mit Lanugohaaren), Striae distensae, erhöhte Hautfragilität, Purpura, Mondgesicht und Stiernacken (ähnlich Cushing-Syndrom), verzögerte Wundheilung.

Stärkerer Einfluss auf zelluläre als auf humorale Immunität. Bakterielle (Reaktivierung einer Tuberkulose unter Langzeittherapie), virale und auch mykotische Infektionen.

Kein erhöhtes Risiko bei reiner Glukokortikoidtherapie.

Hypokaliämie mit Alkalose, Hypertonie (Vasokonstriktion, Natriumretention, erhöhte Reninspiegel): Hier kann eine natriumarme Diät helfen. Die Flüssigkeitsretention kann die Exazerbation einer Herzinsuffizienz bewirken.

Die Dosierschemata sind hochvariabel. Am Beginn einer Behandlung muss die Dosis hoch genug sein, um die Krankheit zu kontrollieren. Man versucht Dosen über 1 mg/kg KG pro Tag Prednisolonäquivalent zu vermeiden, wenngleich es auch Situationen gibt (Pemphigus vulgaris, schwerer systemischer Lupus erythematodes, GvHD), in denen höhere Dosen notwendig sind. Eine Gabe jeden zweiten Tag hat weniger Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und bewirkt weniger UAW. Bei schweren Krankheitsverläufen führt ein derartiges Schema allerdings zu Schüben an den Tagen, an denen kein Glukokortikoid gegeben wird. In Akutsituationen können Dosen von 500–1000 mg/Tag notwendig sein, auch über einige Tage. Solch eine Situation kann ein systemischer Lupus erythematodes mit ZNS-Beteiligung, Nephritis und Thromozytopenie sein. Manchmal werden solch hohe Dosen auch bei Vaskulitiden und Pyoderma gangraenosum sowie bei der Pulstherapie der Alopecia areata benötigt.

Wird ein sehr rascher Wirkeintritt notwendig, etwa bei anaphylaktischen Reaktionen, sollen lösliche Derivate intravenös (nicht intramuskulär) injiziert und bei asthmoider Komponente eine Steroidinhalation angewandt werden. Ein relativ rascher Wirkungseintritt ist bei Selbstmedikation in Notfällen (Insektengiftallergie) durch Trinken von Betamethasonlösung zu erzielen. Die Anwendung von Kristallsuspensionen als intramuskuläres Depot ist wegen der ungleichmäßigen Freisetzung bei dermatologischen Indikationen nicht mehr zu empfehlen.

Obwohl es verschiedene Glukokortikoide zur oralen Therapie gibt, kann man sehr gut mit einer Substanz auskommen, beispielsweise mit Prednisolon. Letzteres sollte eher verschrieben werden als Prednison, da dieses von manchen Patienten nicht zu Prednisolon metabolisiert wird. Patienten mit ausgeprägter Natrium- oder Flüssigkeitsretention sollten eher Triamcinolon, Betamethason oder Dexamethason erhalten. Weitere Angaben zu Dosierungen und Angaben sind in Tab. 3 und 4 zusammengefasst.

Apremilast ist ein Phosphodiesterase-4(PDE4)-Inhibitor, der zu einer Reduktion an intrazellulärem cAMP führt. Hierdurch wird die Expression verschiedener Mediatoren (TNF, IL-10, IL-23, IL-17) moduliert und ein antiinflammatorischer Gesamteffekt in Hinblick auf die Psoriasis erzielt.

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis, die auf entweder auf eine andere Systemtherapie nicht angesprochen hat oder eine entsprechende Kontraindikation aufweist. Weiterhin wird Apremilast mit oder ohne anderen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten disease-modifying anti-rheumatic drugs, (DMARDs) zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis eingesetzt.

Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Vorliegen einer Schwangerschaft.

Nausea und Diarrhoe, Infektionen der oberen Atemwege, Appetitreduktion, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.

Initial 10 mg, dann Steigerung um je 10 mg/Tag bis 60 mg/Tag über 6 Tage (außer Kreatininclearance <30 ml/min: dann 30 mg/Tag Enddosis).

Das von dem Pilz Tolypocladium inflatum produzierte Ciclosporin A (CyA) ist ein neutrales zyklisches Peptid aus α-Aminosäuren mit starker Hydrophobie. Es bindet an Ciclophilin. Der entstehende CyA-Ciclophilin-Komplex hemmt die Calcineurin-Phosphatase und damit deren enzymatische Aktivität. Die Hauptwirkung ist die Hemmung der IL-2-Biosynthese der T-Lymphozyten über eine Hemmung des nuclear factor of activated T-cells (NFAT) bei der Gentranskription. Im Weiteren werden die Antigenpräsentation von Langerhans-Zellen, die Expression von Adhäsionsmolekülen (E-Selektin = ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) und Neuropeptidwirkungen (Pruritus) reduziert.

In pharmakologischen Konzentrationen werden die Histaminfreisetzung sowie Synthese und Freisetzung von Zytokinen wie TNF-α vermindert. Die Perforinfreisetzung aus zytotoxischen T-Lymphozyten und die Zielzellzerstörung werden dosisabhängig gehemmt.

Schwere therapierefraktäre Formen der Psoriasis, insbesondere vom chronisch-stationären Plaquetyp und bei schweren exazerbierten Formen im Sinne einer Krisenintervention. CyA kombiniert mit topischen Pharmaka, wie Vitamin-D-Derivaten oder Dithranol, ist bei Psoriasis wirkverstärkend. Weitere Indikationen sind schweres, häufig rezidivierendes atopisches Ekzem, Morbus Behçet, Pyoderma gangraenosum (Dermatitis ulcerosa), systemischer Lupus erythematodes, aktinisches Retikuloid (chronische aktinische Dermatitis, CAD), generalisierter Lichen ruber, GvHD und Pemphigusgruppe.

Absolute Gegenanzeigen sind relevante Nierenfunktionsstörungen, bilaterale Nierenarterienstenose, instabiler Hypertonus, Malignome, vorausgegangene langfristige PUVA-Therapien und Schwangerschaft. Relative Kontraindikationen sind Leberfunktionsstörungen und Alkoholabusus. Eine Hemmung der Cytochrom-P-450-Aktivität (zum Beispiel durch Grapefruit-Saft) führt zu einer Verminderung des CyA-Abbaus und damit zu einer Erhöhung des Blutspiegels. Hier sind vor allem systemische Azolantimykotika, Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten und androgene Steroide zu nennen. Einen beschleunigten Abbau von CyA induzieren Rifampicin, Isoniazid, Barbiturate, Carbamazepin und Phenytoin. Eine Verstärkung von UAW wird unter Aminoglykosidantibiotika, Gyrasehemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika gesehen.

Einschränkungen der Nierenfunktion, Hypertonie, Serumlipiderhöhung, Gingivahyperplasie und Hypertrichose. Über Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt mit okkulten Blutungen, allergische Exantheme, Störungen der Hämatopoese und vor allem bei Kindern Aktivierung latenter Infektionen wurde berichtet.

2,5–5 mg/kg KG pro Tag. Die orale Bioverfügbarkeit und damit Wirkstärke unterliegt inter- und intraindividuell großen Schwankungen. CyA wird zu 70 % an Erythrozyten, zu etwa 20 % an Lipoproteine und zu 10 % an Leukozyten gebunden.

Fumarsäure ist eine ungesättigte Dicarbonsäure. Die therapeutische Wirkung der Fumarsäureester ist nicht geklärt, geht aber wahrscheinlich hauptsächlich von den Monoethylestern, dem Dimethylester und dem Monomethylester aus. Sie wirken über die Suppression von Keratinozytenproliferation, Induktion der Apoptose von lymphohistiozytären Zellen, Modulation der LHZ-Funktion sowie Suppression der INF-γ-induzierten ICAM-1-, HLA-DR- und Zytokeratin-17-Expression auf Keratinozyten. Weiterhin wird die IL-10-Sekretion peripherer Blutmonozyten gesteigert, wodurch möglicherweise ein Wandel vom Th1-Zytokin-Muster zu einem Th2-Muster induziert wird. Eine anti-angiogene Wirkung ist beschrieben.

Schwere, rezidivierende Formen der chronischen Psoriasis vom Plaquetyp, schwere rezidivierende lokalisierte und generalisierte exsudative und pustulöse Psoriasisformen (Kap. Psoriasis). Effekte werden auch bei therapierefraktärer Psoriasis capitis und ausgedehnter Nagelpsoriasis gesehen. Ihr besonderer Wert liegt in der Behandlung der Psoriasisarthritis. Off-label-use: Granuloma anulare, Necrobiosis lipoidica.

Wegen möglicher Wechselwirkungen sollte eine Kombination mit Methotrexat, Retinoiden, Psoralen (PUVA), hepatotoxischen und nephrotoxischen Medikamenten möglichst vermieden werden. Weitere Kontraindikationen sind schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie schwere Leber- und alle Nierenerkrankungen. Ein Einsatz bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht indiziert, ebenso nicht bei Schwangerschaft sowie während der Stillzeit (keine Teratogenität nachgewiesen).

Sie sind häufig und dosisabhängig. Bekannt sind vor allem initial Flush und Hitzegefühl bei fast drei Viertel der Patienten wenige Stunden nach Tabletteneinnahme. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhoe, Oberbauchkoliken, Völlegefühl und Flatulenz treten bei zwei Drittel der Patienten initial auf, gehen im Lauf der Behandlung jedoch zurück. Wichtig ist eine potenzielle Nephrotoxizität, die bei sachgemäßer Dosierung keine wesentliche Relevanz hat. Jedoch muss Kreatinin kontrolliert und gegebenenfalls muss die Dosis reduziert werden. Neben initialer Eosinophilie können unter Langzeittherapie leichte Leukopenie bei etwa 80 % der Patienten und schwere Lymphozytopenie bei etwa 10 % beobachtet werden. Unter Lymphozytopenie wurde ein HHV8-positives reversibles Kaposi-Sarkom bei Fumaderm-Therapie berichtet (Therapie durch Absetzen von Fumarsäure). Darüber hinaus wurden drei Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie seit 2013 berichtet, weshalb die Überwachung besonders in Hinsicht auf Leukopenien beachtet werden muss.

Die orale Einnahme erfolgt in langsam steigender Dosierung (Kap. Psoriasis).

Der aktive Metabolit A771726 hemmt das Enzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH), ein Enzym der Pyrimidinsynthese. Dadurch werden aktivierte T-Zellen gehemmt. Die Wirkung tritt nach 4–6 Wochen ein.

Psoriasisarthritis, rheumatische Ulzera.

Schwere Immundefekte, mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung, Hypoproteinämie und schwere Infektionen. Leflunomid ist teratogen und hat eine extrem lange Halbwertszeit. Bei Frauen müssen vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden und ein doppelter Konzeptionsschutz sowohl während der Einnahme von Leflunomid als auch bis 2 Jahre danach gewährleistet sein, alternativ gibt es medikamentöse Ausschwemmverfahren mit Colestyramin. Männer unter Leflunomidtherapie müssen Kondome zum Konzeptionsschutz benutzen.

Ulzerierende Stomatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, interstitielle Lungenerkrankungen (teils lebensbedrohlich), hämatologische UAW, Leberfunktionsstörungen.

Initial 100 mg/Tag über 3 Tage, dann Erhaltungsdosis 20 mg/Tag.

Das Fermentationsprodukt bestimmter Penicillium-Arten zeigt ein starkes immunsuppressives Potenzial durch eine spezifische, nicht kompetitive, reversible Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH). Die DNA- und RNA-Biosynthese werden gehemmt, der Gehalt an GTP und d-GTP in Lymphozyten, aber nicht in Neutrophilen, wird reduziert.

Immunsuppression nach Organtransplantation. Off-label-use: Schwere Psoriasis und Autoimmundermatosen, vor allem bullöse Dermatosen, Pyoderma gangraenosum, therapieresistente dyshidrosiforme Ekzeme, hypertropher und bullöser Lichen ruber.

Schwangerschaft und Stillzeit (Teratogenität), daher doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 6 Wochen nach Therapieende.

Knochenmarkdepression (vor allem Leukopenie), gastrointestinale Beschwerden, Husten, Infektionen inklusive Sepsis, Kreatininanstieg, Transaminasenanstieg, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML durch JC-Virus-Reaktivierung), BK-Virus-Nephropathie.

Die zu erreichende Standarddosierung ist 2 g/Tag Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder 1440 mg/Tag Mycophenolsäure in zwei Einzeldosen.

INF wurden aus Überständen virusinfizierter Zellkulturen isoliert. INF-α besteht aus einer Gruppe von Peptiden, wobei sich die INF-α-Subtypen nur in 1 oder 2 Aminosäuresequenzen unterscheiden (variabel im aminoterminalen Bereich). INF-β1 ist ein glykolysiertes säurestabiles Protein, das hauptsächlich von Fibroblasten synthetisiert wird und im Gegensatz zu INF-α fast nur speziesspezifisch wirkt. INF-γ wird derzeit nicht eingesetzt.

INF-α und INF-β haben antivirale und antiproliferative sowie immunmodulierende Wirkungen. Die virusunspezifische antivirale Aktivität entsteht durch die Induktion vor allem der Enzyme 2’,-5’-Oligoadenylatsynthetase, p68-Proteinkinase, einer Ribonuklease sowie von MX-Proteinen, die die Replikation der Viren in einem frühen Stadium hemmen. Über die Expression von MHC-1-Molekülen und die Aktivierung zytotoxischer Zellen, Aktivierung von JAK-Kinasen und verstärkte Perforinbildung zytotoxischer T-Zellen ist eine Elimination von Viren, aber auch von Tumorzellen möglich. Interferone haben Einfluss auf die Bildung von Zytokinen von Typ IL-1, IL-6 und MHC-II-Molekülen. Weiterhin wirken sie direkt antiproliferativ, indem sie über spezielle Signaltransduktionswege die Proteinbiosynthese hemmen können. INF-α kann direkt in den Zellzyklus eingreifen. INF können intravenös, subkutan, intramuskulär und intraläsional angewandt werden. Auch stehen pegylierte Präparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und verlängerten Injektionsintervallen zur Verfügung.

Die am häufigsten eingesetzten INF-α-2a und -2b finden ihre Anwendung beim Melanom, Kaposi-Sarkom und allein oder in Kombination bei malignen Non-Hodgkin-Lymphomen der Haut. Weitere Interferone sind das natürliche INF-α sowie INF-β. Letzteres ist für generalisierten Zoster und Varizellen bei immunsupprimierten Patienten und Keratitis herpetica zugelassen.

Die wichtigste Indikation ist das Melanom, wobei die Hochdosistherapie sowie die mittelhohe und die niedrige Einleitungs- und Erhaltungsdosis, auch in Kombination mit IL-2, Dacarbazin oder anderen Chemoimmuntherapeutika wie Cisplatin oder Vincristin zur Verordnung kamen, jedoch durch die moderne Melanomtherapie weitgehend abgelöst wurden. Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet ist das kutane T-Zell-Lymphom. Dabei wird INF-α-2a oder -2b in Kombination mit PUVA-Bestrahlung, Bexaroten, Acitretin oder extrakorporaler Photophorese eingesetzt. Das Kaposi-Sarkom wird teilweise auch mit INF-α behandelt. Ferner werden INF bei Hämangiomen im Kindesalter, Condylomata acuminata, rezidivierenden Herpes-simplex-Infektionen, systemischen Mastozytosen, therapierefraktärem Hypereosinophilie-Syndrom (hier auch IL-5-Antagonisten, siehe Antikörper) sowie intraläsional (INF-α) bei Basalzellkarzinomen und spinozellulären Karzinomen eingesetzt, bei Letzteren auch in Kombination mit Acitretin oder Isotretinoin.

Von Patient zu Patient sowie in Abhängigkeit vom INF-Typ und Dosierung stark schwankend. Am häufigsten ist der Beschwerdekomplex mit grippeartigem Gefühl (Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgien, Abgeschlagenheit). Vor der Injektion wird in der Regel Paracetamol gegeben, um die Symptome abzumildern. Besonders bei Hochdosistherapie kann es zu Nebenwirkungen mit Rhabdomyolyse (Muskelgewebezerfall) kommen. Durch die antiproliferative Wirkung können Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftreten. Andere Nebenwirkungen sind Geschmacksveränderungen, Appetitlosigkeit und neuropsychiatrische Veränderungen wie Depressionen.

Siehe Buchkapitel und Fachinformationen.

Dabrafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. BRAF-V600-Mutationen (Valin an der Aminosäureposition 600 ersetzt) führen zu einer Aktivitätssteigerung des BRAF-Proteins, was zu einer erhöhten Zellproliferation (Überaktivierung des MAPK-Wegs) führen kann – auch in Abwesenheit der normalerweise notwendigen Wachstumsfaktoren. Insbesondere BRAF-V600E-Mutationen (Valin durch Glutaminsäure substituiert, auch V600K) können die Zellproliferation stimulieren. Dabrafenib ist ein potenter Inhibitor der BRAF-Kinase, falls eine BRAF-V600E-Mutation (50–60 % der humanen Melanome) vorliegt. Leider liegen oft neben BRAF-V600E-mutierten Zellen auch Zellen ohne diese Mutation vor, sodass diese weiter proliferieren und metastasieren. Es existieren zahlreiche Mechanismen der Resistenzbildung.

BRAF-Wildtyp, Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber den Inhaltsstoffen, nicht behebbare Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium), Long-QT-Syndrom, QTc >500 ms, QT-Zeit verlängernde Medikamente, Schwangerschaft und Stillzeit (hier muss eine ausführliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, bei Frauen im gebärfähigen Alter: Effektive Kontrazeption während und bis 6 Monate nach Behandlungsende), Marcumartherapie (Voruntersuchung und INR-Kontrollen).

Arthralgie, Myalgie, Husten, Abgeschlagenheit, Hautreaktionen (auch Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse), gesteigerte Lichtempfindlichkeit (deutlich geringer im Vergleich zu Vemurafenib), Anaphylaxie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Alopezie, Pruritus, kutane Plattenepithelkarzinome, Basalzellkarzinome, seborrhoische Keratosen, neue primäre Melanome, Anstieg der Leberenzyme, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythema nodosum, Uveitis, Iritis.

2-mal 75 mg/Tag. Bei UAW und QTc-Verlängerung kann auf bis zu 50 mg/Tag reduziert werden. Eine Behandlungsunterbrechung muss bei einer Verlängerung von QTc >500 ms erfolgen. Für genaue Dosisreduktionsschemata, die Behandlung von UAW und Abbruchkriterien wird auf die Fachinformation verwiesen.

Imatinib hemmt die Tyrosinkinase-Aktivität von Bcr-Abl, des platelet-derived growth factor Rezeptor (PDGF-R), des Rezeptors für Stammzellfaktor (SCF), c-Kit und hemmt PDGF- und SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen. Imatinib hemmt die Proliferation und induziert Apoptose von Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden auch mit der Pathogenese des Dermatofibrosarcoma protuberans in Verbindung gebracht, weshalb hier Imatinib eingesetzt wird.

Starke CYP3A-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut), Schwangerschaft und Stillzeit, Herzerkrankungen, Zeichen der Herzinsuffizienz, Hypereosinophilie-Syndrom.

Dyspnoe, Husten, gastrointestinale Beschwerden, Leberenzymerhöhung, periorbitale und periphere Ödeme, Hautreaktionen (beispielsweise Pruritus und Alopezie), muskuloskelettale Beschwerden, Knochenmarkdepression.

800 mg/Tag.

Trametinib hemmt reversibel die mitogenaktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen MEK1 und MEK2. Bei Melanomen ist der MEK-Pathway häufig durch mutierte BRAF-Formen aktiviert.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Erkrankungen der Atemwege (Husten, Kurzatmigkeit, Pneumonitis), gastrointestinale UAW, Hautreaktionen (Exanthem, akneiforme Dermatitis, Haarausfall), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Abgeschlagenheit, Fieber, Bluthochdruck, Hämorrhagien, UAW an den Augen (verschwommenes Sehen, periorbitales Ödem, Chorioretinopathie, Papillenödem, Netzhautvenenverschluss).

2 mg/Tag. Dosisreduktion bei UAW bis auf 1 mg/Tag. Für exaktes Schema zur Dosireduktion wird auf die Fachinformation verwiesen.

Vemurafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. BRAF-V600-Mutationen (Valin an der Aminosäureposition 600 ersetzt) führen zu einer Aktivitätssteigerung des BRAF-Proteins, was zu einer erhöhten Zellproliferation (Überaktivierung des MAPK-Wegs), auch in Abwesenheit der normalerweise notwendigen Wachstumsfaktoren, führen kann. Insbesondere BRAF-V600E-Mutationen (Valin durch Glutaminsäure substituiert, auch V600K) können die Zellproliferation stimulieren. Vemurafenib ist ein potenter Inhibitor der BRAF-Kinase, falls eine BRAF-V600E-Mutation (50–60 % der Melanome) vorliegt. Leider liegen oft neben BRAF-V600E-mutierten Zellen auch Zellen ohne diese Mutation vor, sodass diese weiter proliferieren und metastasieren. Es existieren zahlreiche Mechanismen der Resistenzbildung gegenüber Vemurafenib, unter anderem über PDGFR-B- und NRAS-vermittelte Wege.

BRAF-Wildtyp, Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber den Inhaltsstoffen, nicht behebbare Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium), Long-QT-Syndrom, QTc >500 ms, QT-Zeit verlängernde Medikamente, Schwangerschaft und Stillzeit (hier muss eine ausführliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, bei Frauen im gebärfähigen Alter: Effektive Kontrazeption während und bis 6 Monate nach Behandlungsende), Marcumartherapie (Voruntersuchung und INR-Kontrollen).

Arthralgie, Myalgie, Husten, Abgeschlagenheit, Hautreaktionen (auch Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse), gesteigerte Lichtempfindlichkeit, Anaphylaxie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhroe, Alopezie, Pruritus, kutane Plattenepithelkarzinome, Basalzellkarzinome, seborrhoische Keratosen, neue primäre Melanome, Anstieg der Leberenzyme, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythema nodosum, Uveitis, Iritis, retinaler Venenverschluss.

2-mal 960 mg täglich (4 Tabletten mit je 240 mg). Jede Dosis muss auf die gleiche Weise, zum Beispiel zu den Mahlzeiten, eingenommen werden. Bei UAW und QTc-Verlängerung kann auf bis zu 2-mal 480 mg/Tag reduziert werden. Eine Behandlungsunterbrechung muss bei einer Verlängerung von QTc >500 ms erfolgen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen kann eine Akkumulation nach einigen Wochen auftreten. Für genaue Dosisreduktionsschemata, die Behandlung von UAW und Abbruchkriterien sei auf die Fachinformation verwiesen.

Der Wirkstoff spielt eine Rolle als natürlicher Schutzfaktor der Gefäße und ist ein Vasodilatator. Prostacyclin ist auch einer der potentesten Thrombozytenfunktionshemmer, da es sowohl die Thrombozytenaggregate auflöst als auch die Adhäsion unterbindet und die Freisetzung von Wachstumsfaktoren unterdrückt. Die Phospholipase und Cyclooxygenase von Thrombozyten werden ebenfalls gehemmt. Des Weiteren finden sich Auswirkungen auf Fibrinolyse, Chemotaxis von Neutrophilen sowie mögliche zytoprotektive Effekte am Herzen.

Arterielle Durchblutungsstörung der verschiedenen Stadien (pAVK I–IV), diabetischer Fuß, Thrombangiitis obliterans, primäres und sekundäres Raynaud-Phänomen, verschiedene Formen der Vaskulitiden, Antiphospholipid-Syndrom, systemische Sklerodermie, Ulcus cruris venosum, Ulcus cruris mixtum. Inhalative Therapie bei pulmonaler Beteiligung der systemischen Sklerodermie wird ebenfalls befürwortet.

Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen, akute Blutungsneigung, schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris, Zustand nach Herzinfarkt (<6 Monate), New York Heart Association, Grad II–IV (NYHA II–IV), schwere Herzrhythmusstörungen, Neigung zu Lungenödem.

Flush, Kopfschmerzen, Hypotonie.

Diese ist in Tab. 5 aufgeführt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) ist ein starker Vasokonstriktor, an fibrosierenden Prozessen beteiligt und wirkt teils proinflammatorisch. Bei pulmonalarterieller Hypertonie, systemischer Sklerodermie und Arteriosklerose scheint die Konzentration von ET-1 im Gewebe erhöht zu sein. Bosentan ist ein Antagonist an ET_A- und ET_B-Rezeptoren und reduziert dadurch fibrosierende und arteriosklerotische Prozesse.

Primäre und sekundäre (bei systemischer Sklerodermie) pulmonalarterielle Hypertonie, digitale Ulzerationen bei systemischer Sklerodermie. Off-label-use: Thrombangitis obliterans und ischämische Hautläsionen durch Vaskulitis im Rahmen eines Lupus erythematodes.

Ciclosporin A, mittlere/schwere Leberfunktionsstörungen (Leberwerterhöhung >3-Faches der Norm, Child-Pugh B/C), Schwangerschaft und Stillzeit.

Leberwerterhöhung, Kopfschmerzen, Synkopen, Palpitationen, Flush, Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden, Erytheme.

Initial 2-mal 62,5 mg/Tag über 1 Monat, dann Steigerung auf 2-mal 125 mg/Tag Erhaltungsdosis.

Das 3-fach substituierte Methylxanthinderivat verbessert die Verformbarkeit von Erythrozyten und steigert die Beweglichkeit polymorphkerniger Granulozyten. Die Aggregationsneigung von Thrombozyten wird gemindert. Pentoxifyllin supprimiert die Freisetzung von TNF-α.

Periphere arterielle Durchblutungsstörungen mit erhaltener Durchblutungsreserve, insbesondere Claudicatio intermittens (off-label-use).

Frischer Myokardinfarkt, hämorrhagischer Insult oder andere Blutungen, Ulzera, hämorrhagische Diathese, Schwangerschaft und Stillzeit.

Gastrointestinale Beschwerden, Flush, Fieber.

Initial 100 mg/Tag intravenös über 90–180 min, dann nach Verträglichkeit auf maximal 300 mg/Tag steigern.

Relativ selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ-5 (PDE5), des Enzyms, das für den Abbau von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. Abgesehen von seinem Vorliegen im Corpus cavernosum des Penis findet sich PDE5 vorwiegend auch in den Lungengefäßen. Die cGMP-Spiegel innerhalb der glatten Muskelzellen des Corpus cavernosum, der Lungengefäße und geringer auch in peripheren Gefäßen steigen und es kommt zu einer Entspannung und Vasodilatation.

Erektile Dysfunktion, primäre und sekundäre pulmonalarterielle Hypertonie (bei systemischer Sklerodermie). Off-label-use: Digitale Ulzerationen bei systemischer Sklerodermie.

Nitrate (inklusive Nicorandil, lebensgefährliche Hypotonie), nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich instabile Angina pectoris, schwere Herzinsuffizienz), schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (<90/50 mmHg), kürzlich Herzinfarkt/Schlaganfall, erblich bedingte Formen der Retinitis pigmentosa mit Funktionsstörungen der retinalen PDE, bestimmte Medikamente (Ritonavir, Saquinavir, starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol/Ketoconazol).

Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen (Veränderung des Farbsehens), Flush, Exanthem, Tachykardie, verstopfte Nase, Dyspepsie, Myalgien.

Nach Klinik und UAW sollte eine maximale Dosis von 100 mg/Tag (in 2–5 Einzeldosen) angestrebt werden. Auch geringe Dosen (20 mg/Tag) können zur Behandlung digitaler Ulzerationen in Kombination mit Bosentan ausreichend sein.

Die vier wichtigsten Alkylanzien sind Stickstofflost (topische Anwendung), Alkylsulfate, Nitrosoharnstoffpräparate und Triamzene. Insbesondere sind zu nennen Cyclophosphamid, Ifosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Melphalan, Dacarbazin (DTIC) und Temozolomid, ferner Carboplatin, Cisplatin, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU) und Fotemustin.

Alkylierende Substanzen sind hochreaktive Verbindungen, die mit zellulären Makromolekülen einschließlich DNA kovalente Bindungen eingehen, zu DNA-Strangbrüchen führen und daher deren Verdopplung in der S-Phase und anderen Phasen des Zellzyklus nachhaltig stören.

Maligne Lymphome der Haut, aber auch schwere Verläufe von Autoimmunerkrankungen wie Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid, granulomatöse Vaskulitiden, Pyoderma gangraenosum, Dermatomyositis, systemischer Lupus erythematodes sowie als Tumoren das Melanom und nichtmelanozytäre Hautneoplasien. Häufig wird mit Glukokortikoiden kombiniert.

Siehe Buchkapitel und Fachinformationen.

Azathioprin (Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin) ist ein als mittelstarkes Immunsuppressivum angewendetes Zytostatikum. Es hemmt die DNA- und RNA-Synthese.

Hauptindikationen sind die Pemphigusgruppe und die Pemphigoidgruppe, wobei Azathioprin in der Regel mit Glukokortikoiden kombiniert wird und dadurch häufig eine deutliche Reduktion der Glukokortikoiddosis erreicht werden kann. Weitere Indikationen sind Vaskulitiden, Lupus erythematodes, Pyoderma gangraenosum und Dermatomyositis.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Allopurinol sollte mit Vorsicht erfolgen, da Allopurinol die Xanthinoxidase und damit den Abbau von Azathioprin hemmt.

Die Toxizität von Azathioprin besteht vor allem bei Langzeittherapie in einer Knochenmarkdepression. Kurzzeitig sind unter Azathioprin hepatobiliäre Störungen aufgetreten.

Die Dosierung liegt zwischen 1- und 4-mal 50 mg/Tag.

Einige wirken zytostatisch und blockieren in unterschiedlicher Weise die DNA-, RNA- oder Proteinsynthese. Zu dieser Gruppe gehören Neomycin, Actinomycin D, Bleomycin und Doxorubicin, wobei Letzteres auch in pegylierter Form zunehmend bei malignen Lymphomen der Haut oder Angiosarkomen, insbesondere der Kopfhaut, und Kaposi-Sarkom angewandt wird. Für Details wird hier auf die einzelnen Kapitel im Buch und die Fachinformationen verwiesen. Nur zwei Präparate werden in diesem Kontext kurz erwähnt: Bleomycin und Doxorubicin.

Bleomycin wird in der Dermatologie kaum benutzt, ist jedoch aufgrund seines Spektrums an UAW interessant, die sehr an Symptome der systemischen Sklerodermie erinnern. Zu nennen sind unter Bleomycin Lungenfibrose, akrale Sklerose und Raynaud-Phänomen sowie streifige Hyperpigmentierungen (Flagellaten-Dermatitis).

Doxorubicin wird in der liposomalen Form (mit Methoxypolyethylenglykol) angewandt bei Angiosarkom, Kaposi-Sarkom und kutanen Lymphomen. Insbesondere die Kardiotoxizität von Doxorubicin ist zu beachten. Doxorubicin führt im Falle von Paravasaten zu ausgedehnten Gewebeschädigungen.

Hemmt die Ribonukleosiddiphosphatreduktase und damit die DNA-Synthese in der S-Phase; Wirkung nach 6 Wochen.

Psoriasis arthropathica, Kryoglobulinämie, Pyoderma gangraenosum, Skleromyxödem.

Alopezie, Hyperpigmentierung (Haut, Nägel), makulopapulöse Exantheme, Trockenheit und Atrophie der Haut sowie unter Langzeittherapie Ulzerationen der Haut an den Beinen, die vorwiegend oberhalb der Malleoli auftreten (teils schmerzhaft). Pseudo-Dermatomyositis oder Hydroxyurea-Dermatopathie nach langjähriger Therapie (Teleangiektasien, Atrophie, Schuppung, Erythem, Pigmentverschiebungen) an Handrücken und dorsalen Fingerabschnitten. Hauttumoren (spinozelluläre Karzinome, Basalzellkarzinome) ebenfalls nach mehrjähriger Therapie mit Hydroxycarbamid. Weiterhin gastrointestinale Beschwerden.

Schwere Knochenmarkdepression, Schwangerschaft und Stillzeit. Männer: Wegen möglicher Infertilität eventuell Spermakonservierung vor Therapie und unbedingt Konzeptionsschutz bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Als Langzeittherapie 15–30 mg/kg KG pro Tag. Als Intervalltherapie 80 mg/kg KG jeden dritten Tag.

Morbus Behçet, nekrotisierende Vaskulitis

Niereninsuffizienz (DANI: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz: Halbierung der Dosis bei GFR <50 %).

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haarausfall, Nerven-, Muskel- und Knochenmarksschädigung, Oligo- und Azoospermie bei Morbus Behçet.

In der Regel 1–2 mg/Tag (bei Gichtanfall bis 8 mg/Tag) in 2 Einzeldosen bis zu 3 Monaten.

Vinblastin und Vincristin blockieren die Zellen in der Metaphase durch Zerstörung der Mikrotubuli während der Mitose.

Melanom (nur noch selten), maligne Lymphome und Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen.

Starke Knochenmarkdepression (insbesondere Leukopenie), Alopezie, neurologische Nebenwirkungen mit peripherer Neuropathie sowie starke lokale Injektionsschäden an Haut, Unterhaut und Gefäßen.

Siehe Fachinformationen.

Chloroquin wurde als Nachfolgepräparat von Chinin zur Prophylaxe und Therapie der Malaria synthetisiert. In den Lysosomen wird die Anlagerung von Antigenen an den Haupthistokompatibilitätskomplex gehemmt und eine Stimulation von aktivierten T-Zellen verhindert. Die Verminderung der Antigenprozession hemmt die Antigenproduktion und Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, IL-1, 2 sowie von TNF-α. Bei der Porphyria cutanea tarda erhöht Chloroquin durch Komplexbildung mit Porphyrin dessen Ausscheidung im Urin.

Kutaner und systemischer Lupus erythematodes, Granuloma eosinophilicum faciei, REM-Syndrom (retikuläre erythematöse Muzinose), Porphyria cutanea tarda, polymorphe Lichtdermatose und Lichen ruber.

Gleichzeitige Anwendung anderer hepatotoxischer Stoffe, Retinopathie und Gesichtsfeldeinschränkungen, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDH-Mangel), Myasthenia gravis, Erkrankungen des blutbildenden Systems, Schwangerschaft und Stillzeit (Teratogenität): Doppelter Konzeptionsschutz bei Chloroquin und Hydroxychloroquin 1 Monat vor Therapie und bis 3 Monate nach Beendigung.

Insbesondere die Retinopathie ist eine wesentliche UAW, daher ist vor Therapie ein augenärztliches Konsil durchzuführen (Wiederholung alle 3 Monate). Da die Substanzen sehr langsam eliminiert werden, können Überdosierungen auftreten. Bei Plasmawerten >600 nmol/l treten unerwünschte Wirkungen besonders häufig auf. Quinacrin kann bei Auftreten von Augenproblemen als Reservesubstanz verwendet werden. Morbilliforme Hautreaktionen bis zu Lyell-Syndrom, blau-schwarze Hyperpigmentierungen, Hypopigmentierung (speziell der Haare). Hydroxychloroquin verstärkt die Wirkung von Digitalis und Praziquantel. Chloroquin kann zu Funktionsstörungen der Skelettmuskulatur (myasthenieartige Symptome) führen. Bei Hydroxychloroquin müssen die Funktionen der Skelettmuskulatur und Sehnenreflexe in 2-monatlichen Abständen kontrolliert werden, da therapielimitierende Schäden auftreten können.

2,5 mg/kg KG Chloroquin (4 mg Chloroquinphosphat) pro Tag. Die kumulative Gesamtdosis von 50 g Chloroquin sollte aufgrund dann häufiger Retinopathien nicht überschritten werden. Bei Erstanwendung maximale sollte man die Gesamtdauer der Anwendung aus Körpergewicht, Dosierung und Maximaldosis 50 g Chloroquin berechnen.

Bei Hydroxychloroquin 1- bis 3-mal 200 mg/Tag initial, dann 1- bis 2-mal 200 mg/Tag zur Erhaltung. Bei Porphyria cutanea tarda wird Hydroxychloroquin 2-mal 100 mg pro Woche empfohlen. Eine kumulative Dosis von 200 g Hydroxychloroquin sollte nur unter sehr strengen Kontrollen überschritten werden, da Retinopathien dann häufig sind (bei Erstanwendung maximale Gesamtdauer der Anwendung aus Körpergewicht, Dosierung und Maximaldosis 200 g Hydroxychloroquin berechnen).

Bei beiden Substanzen Therapieerfolg je nach Indikation meist nach 1–3 Monaten. Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls nach 6 Monaten kein deutlicher Erfolg eintritt.

Neurokinin-Rezeptor-1-(NKR1)Antagonist.

Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie, off-label-use: therapierefraktärer Pruritus.

Überempfindlichkeit gegen Bestandteile, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die via CYP3A4 metabolisiert werden (Pimozid, Terfenadin, Astemizol).

Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Transaminasenerhöhung, Hautreaktionen.

Je nach Wirkung 40–125 mg/Tag, in Studien 80 mg/Tag bei therapierefraktärem Pruritus, bei Chemotherapien feste Schemata in Fachinformation.

Clofazimin, ein Riminophenazin, übt auf Mycobacterium leprae einen bakteriostatischen und schwach bakteriziden Effekt aus. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht geklärt. Clofazimin bindet an die DNA der Mykobakterien und hemmt deren Replikation und Wachstum. Die selektive Wirkung gegen Gram-positive Bakterien wird offenbar lysophospholipidabhängig vermittelt. Es kommt wohl zu einer Inaktivierung von Kaliumtransportern (Natrium-Kalium-ATPase), unter anderem in Lymphozyten. Clofazimin wirkt auch antiinflammatorisch und zeigt proapoptotische Effekte in Makrophagen.

Nie als Monotherapie der Lepra, Schwangerschaft und Stillzeit.

Gastrointestinale UAW (50 %), Enteropathie (Akkumulation/Präzipitation in Darmwand), teils mit Darmverschluss, Verfärbungen: Haare (75–100 %), Bindehaut, Tränenflüssigkeit, Schweiß, Sputum, Urin, Faeces, Nasenschleim, Sperma und Muttermilch sowie rötliche bis bräunlich-schwarze Verfärbung der Haut. Patienten darauf hinweisen, dass Hautverfärbungen reversibel sind, doch unter Umständen erst Monate bis Jahre nach Therapie. Depression und Suizid wegen Hautverfärbungen.

Bei multibazillärer Lepra: 300 mg 1-mal pro Monat unter Überwachung und 50 mg/Tag. Bei den meisten anderen dermatologischen Indikationen: 50–100 mg/Tag (gegebenenfalls höhere Dosierungen nach Klinik und UAW, Dosen >100 mg/Tag nicht länger als 3 Monate). Ansprechen meist nach 1–3 Monaten.

Mastzellstabilisator.

Nahrungsmittelinduzierte Allergien.

Überempfindlichkeit gegen Bestandteile, Schwangerschaft und Stillzeit.

Nausea, Hautausschlag, Gelenkschmerzen.

Bis 14. Lebensjahr 4-mal 100 mg/Tag, ab 15. Lebensjahr 4-mal 200 mg/Tag.

Das Anilinderivat wirkt antibakteriell und beeinflusst die Funktion von Zellen der Phagozytose besonders der Neutrophilen-und Eosinophilenreihe, Chemotaxis und Lymphozytenfunktion. Es hemmt die α-Protease und wirkt auf den Cyclooxygenase- und Lipoxygenasemetabolismus. Die Hemmung der LTB4-Synthese ist besonders hervorzuheben.

Lepra, Morbus Duhring (früher diagnostisch eingesetzt, heute rein zur Therapie), lineare IgA-Dermatose, bullöses Pemphigoid, subkorneale Pustulose, Erythema elevatum et diutinum, Pyoderma gangraenosum, leukozytoklastische Vaskulitiden, Polychondritis recidivans und eingeschränkt Melkersson-Rosenthal-Syndrom (auch monosymptomatische Formen wie Metopitis granulomatosa). Acne inversa, Acne conglobata sowie Rosacea fulminans (off-label) sind weniger gut belegt.

Schwere hämatologische, pulmonale, kardiale und nephrologische Vorleiden sowie eine herabgesetzte Aktivität der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PDH) müssen vor der Therapie ausgeschlossen werden, ebenso eine Schwangerschaft.

Besonders zu beachten ist die Induktion von Methämoglobin, die dosisabhängig obligat ist. Hämolytische Anämie sowie Agranulozytose können auftreten. Die Komedikation mit Vitamin C und E ist sinnvoll. An der Haut können Exantheme vorkommen.

Beginn mit 50 mg/Tag, dann bei Verträglichkeit 100 mg/Tag.

Verwandt mit der Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Interagiert wohl mit der präsynaptischen Membran von Pruritus/Schmerz-mediierenden Nervenfasern. Der genaue Wirkmechanismus ist unklar.

Dermatologisch: Zoster (zur Behandlung und Prävention der Postzoster-Neuralgie) und chronischer Pruritus (off-label).

Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff.

Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden, Virusinfektionen, Leukopenie, Thrombozytopenie, zentralnervöse Störungen (inklusive Schwindel, Sehstörungen), Gesichtsödeme, Impotenz.

Beginn mit 300 mg an Tag 1, dann 600 mg an Tag 2 und 900 mg an Tag 3. Alternativ an Tag 1–3 je 900 mg. Dann bei Verträglichkeit bis 3,6 g/Tag (bis Erreichen 3 Wochen).

Selektiver Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist.

Symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditären Angioödems.

Akute ischämische Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, erste Wochen nach ischämischem Insult.

Meist lokale Hautreaktionen.

30 mg subkutan, bei Persistenz bis zu 3-mal 30 mg/Tag subkutan.

Lenalidomid ist dem Thalidomid verwandt und wirkt antiproliferativ, antiangiogenetisch, erythropoesestimulierend und immunmodulierend. Lenalidomid hemmt die Proliferation hämatopoetischer Tumorzellen (MM-Plasmazellen, Zellen mit Chromosom-5-Deletionen), fördert die T-Zell- und NK-(Natural Killer)-Zell-vermittelte Immunität (erhöhte NK-Zell-Konzentration) und reduziert proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-6) von Monozyten. Die Migration und Adhäsion von Endothelzellen sowie die Bildung von Mikrogefäßen werden blockiert.

Multiples Myelom nach einer Vortherapie (Zulassung); off-label-use: diskoider Lupus erythematodes, nekrobiotisches Xanthogranulom, Kaposi-Sarkom (Wirksamkeit umstritten), POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie, skin changes), möglicherweise kutane Lymphome.

Schwangerschaft (doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 1 Monat nach Therapie) und Stillzeit, Männer mit Sexualpartnerin ohne Kondombenutzung. Schwangerschaftstest muss innerhalb 3 Tagen vor Behandlungsbeginn negativ sein, jeden Monat wiederholt und einen Monat nach Behandlungsende kontrolliert werden. Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, schwere Neutropenie, vorbestehende Erkrankungen im Sinne unten genannter UAW.

Teratogenität, Müdigkeit, Somnolenz, akneiforme Follikulitis (ähnlich der durch EGFR-Antagonisten induzierten Hautreaktionen), Neutropenie, Thrombozytopenie, kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Myokarditis, Thromboembolien), Hautreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), möglicherweise periphere Neuropathien, Urtikaria.

In der Dermatologie meist low-dose 5–10 mg/Tag p.o. ausreichend (maximal 25 mg/Tag p.o.) über 21 Tage, dann Dosisanpassung (nach Klinik und UAW).

Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind Arachidonsäuremetaboliten und werden unter anderem von Mastzellen und Eosinophilen freigesetzt. Cysteinyl-Leukotriene werden nach Allergenexposition aus der Nasenschleimhaut freigesetzt und binden an Cys-LT1-Rezeptoren, die für die Pathophysiologie der allergischen Rhinitis wichtig sind. Montelukast ist ein Leukotrienrezeptor-Antagonist, der kompetitiv die Wirkung von LTD4 an Cys-LT1-Rezeptoren (exprimiert in Atemwegen, Eosinophilen, bestimmten Knochenmarkstammzellen) hemmt.

Prophylaxe und Langzeitbehandlung von Asthma bronchiale, Anstrengungsasthma und allergischer Rhinitis.

Allergie gegen Inhaltsstoffe.

Rachenentzündung, gastrointestinale Beschwerden, grippale Symptome. Selten tritt bei Patienten mit Asthma eine Eosinophilie auf (vaskulitische Veränderungen wie bei Churg-Strauss-Syndrom), die mit systemischen Glukokortikoiden behandelt werden muss. Weiterhin sind neuropsychiatrische Symptome beschrieben (Angstzustände, Insomnie, Depression).

Bei allergischer Rhinitis 10 mg/Tag.

Bindung an auxiliare Untereinheit (α₂δ-Protein) von spannungsabhängigen Kalziumkanälen im ZNS. Vermutlich auch Interaktion mit präsynaptischer Membran peripherer Pruritus/Schmerz-mediierender Nervenfasern.

Dermatologisch: Zoster (zur Behandlung und Prävention der Postzoster-Neuralgie) und chronischer Pruritus (off-label).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Müdigkeit, gastrointestinale Störungen, Muskelkrämpfe, Nasopharyngits, gesteigerter Appetit, zentralnervöse Störungen (Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Libidoverlust, Sehstörungen, Schwindel).

Beginn mit 150 mg/Tag, dann bei Verträglichkeit bis 300 mg/Tag in Woche 2. Maximal 600 mg/Tag ab Woche 3. Wichtig: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (DANI).

Bei Basalzellkarzinomen (insbesondere bei lokal weit fortgeschrittenen sowie metastasierenden Formen) findet man Loss-of-function-Mutationen von patched homologue 1 (PTCH1) oder Gain-of-function-Mutationen von smoothened homologue (SMO). Die dadurch bewirkte Aktivierung der Hedgehog-Signaltransduktion scheint eine entscheidende Rolle für Tumorwachstum und Metastasierung zu spielen. Vismodegib blockiert SMO.

Lokal weit fortgeschrittenes oder metastasierendes Basalzellkarzinom.

Schwangerschaft und Stillzeit, verlängertes QT-Intervall, intravenöse Antibiose, (Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut führen zu Wirkverlust).

Muskelkrämpfe und -schmerzen, Haarausfall und -anomalien, Störungen des Geschmackssinns, Hyponatriämie, Amenorrhoe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Dyspnoe, Vorhofflimmern, Lymphopenie. Für weitere UAW siehe Literatur.

200 mg/Tag peroral (2 h vorher und 1 h nachher nichts essen).

Nicht aufgeklärt; diskutiert werden Anti-Angiogenese, Unterdrückung der TNF-α-Produktion, Hemmung bestimmter an der Leukozytenmigration beteiligter Adhäsionsmoleküle, Verschiebungen im Verhältnis CD4⁺/CD8⁺-Lymphozyten und Wirkungen auf Interleukine und Interferon-γ. Beide Enantiomere von Thalidomid werden in vivo ineinander umgewandelt und es geht daher von beiden ein hohes teratogenes Potenzial aus, auch wenn früher eher dem S-Enantiomer die teratogene Wirkung zugeschrieben wurde.

Für die Typ-II-Lepra-Umkehrreaktion zugelassen. Auf besonderen Antrag kann die Substanz auch für weitere Indikationen als Immunsuppressivum eingesetzt werden: Prurigo nodularis, aktinische Prurigo, chronisch-rezidivierende Aphthose, Morbus Behçet, diskoider Lupus erythematodes, Pyoderma gangraenosum, Erythema elevatum et diutinum, suppurative Pannikulitis, rezidivierende ausgedehnte lymphozytische Infiltration und nekrobiotisches Xanthogranulom.

Schwangerschaft (doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 1 Monat nach Therapie) und Stillzeit, Männer mit Sexualpartnerin ohne Kondombenutzung. Schwangerschaftstest muss innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn negativ sein, jeden Monat wiederholt und einen Monat nach Behandlungsende kontrolliert werden. Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, schwere Neutropenie, vorbestehende Erkrankungen im Sinne unten genannter UAW.

Ausgeprägte Teratogenität (Contergan-Opfer), Müdigkeit, Somnolenz, Neutropenie, Thrombozytopenie, kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Myokarditis, Thromboembolien), Hautreaktionen (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), periphere Neuropathien, Urtikaria.

Bei Erythema nodosum leprosum initial 100 mg/Tag, dann bei Verträglichkeit um je 100 mg/Tag auf maximal 400 mg/Tag erhöhen.

Bei Basalzellkarzinomen (insbesondere bei lokal weit fortgeschrittenen sowie metastasierenden Formen) findet man loss-of-function-Mutationen von patched homologue 1 (PTCH1) oder gain-of-function-Mutationen von smoothened homologue (SMO). Die dadurch bewirkte Aktivierung der Hedgehog-Signaltransduktion scheint eine entscheidende Rolle für Tumorwachstum und Metastasierung zu spielen. Vismodegib blockiert SMO.

Lokal weit fortgeschrittenes oder metastasierendes Basalzellkarzinom.

Schwangerschaft und Stillzeit, verlängertes QT-Intervall, intravenöse Antibiose, CYP-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut führen zu Wirkverlust).

Muskelkrämpfe und -schmerzen, Haarausfall, Haaranomalien, Störungen des Geschmackssinns, Hyponatriämie, Amenorrhoe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Dyspnoe, Vorhofflimmern, Lymphopenie. Für weitere UAW siehe Literatur.

150 mg/Tag peroral.