Maligne Knochentumoren im Kindesalter

Das Osteosarkom (auch osteogenes Sarkom genannt) stellt einen primären mesenchymalen Tumor dar, dessen Zellen Osteoid produzieren. Die meisten Osteosarkome sind im Knochen lokalisiert, sie können aber auch am Periost (dann periostale Osteosarkome genannt), in den Muskeln oder übrigem Bindegewebe (sogenannte extraosseäre Osteosarkome) oder sogar in der Haut auftreten (kutane Osteosarkome). Daher stellt das Osteosarkom an und für sich keinen Knochentumor dar, sondern einen malignen Tumor, dessen Zellen Osteoid bzw. unreifen Knochen bilden (Green und Mills 2014; Hudson et al. 1990).

Osteosarkome können sowohl High- als auch Low-Grade sein. Es gibt verschiedene Subtypen, darunter die hoch-malignen Vertreter wie das konventionelle Osteosarkom, das teleangiektatische Osteosarkom und das kleinzellige Osteosarkom, sowie niedrig-maligne Subtypen wie das zentrale niedrig-maligne Osteosarkom und das parosteale Osteosarkom. Des Weiteren können – je nach Prädominanz der von den Zellen gebildeten Matrix – osteoblastische, chondroblastische und fibroblastische Osteosarkome unterschieden werden (Messerschmitt et al. 2009).

Die Inzidenz des Osteosarkoms beträgt etwa 3–4 pro 1.000.000 Patienten pro Jahr (Bergovec et al. 2015; Ottaviani und Jaffe 2009). Die Ätiologie des primären Osteosarkoms ist – wie bei den meisten mesenchymalen Tumoren – weitestgehend unbekannt. Sie treten vermehrt bei Jugendlichen in der Wachstumsphase auf und sind in der Metaphyse lokalisiert. Daher wird angenommen, dass die schnelle Teilung der Zellen in der Wachstumsfuge einen Trigger für die Entwicklung in ein Osteosarkom darstellt. Bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen stellen diese eine natürliche biologische Grenze dar, sodass das Osteosarkom primär nicht in die Epiphyse wachsen kann. Nach Schluss der Wachstumsfuge fehlt diese Barriere, sodass das Osteosarkom bis in die Epiphyse reichen kann, in seltenen Fällen sogar bis ins Gelenk, wobei hier der Gelenksknorpel eine weitere biologische Grenze darstellt (Messerschmitt et al. 2009).

Das sekundäre Osteosarkom (Barker et al. 2015; Benjamin und Patel 2009) kann bei Patienten auftreten, die in der Vergangenheit eine Bestrahlungstherapie erhalten haben, wie auch bei Patienten mit Morbus Paget (Dieckmann et al. 1996). Diese sekundären Osteosarkome sind unter anderem für den zweiten Gipfel der Altersverteilung verantwortlich, da sie vorzugsweise nach dem 50. Lebensjahr auftreten. Darüber hinaus haben Patienten mit seltenen genetischen Erkrankungen wie dem Li-Fraumeni-Syndrom (p53-Mutation) (Correa 2016) oder dem Retinoblastom-Syndrom (Rb-Mutation) ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Osteosarkoms.

Die am häufigsten vom Osteosarkom betroffenen Lokalisationen sind die Metaphysen der langen Röhrenknochen. In absteigender Reihenfolge betreffen sieSomit findet sich fast die Hälfte aller Osteosarkome um das Kniegelenk (Bergovec et al. 2015; Messerschmitt et al. 2009). Andere Lokalisationen sind weit seltener.

Typischerweise präsentiert sich das Ostesarkom mit belastungsunabhängigen Schmerzen. Auch wenn die meisten Patienten eine Art von Trauma beschreiben (z. B. Fußball gegen das Kniegelenk), ist dieses eher als Trigger für den Beginn eines unangenehmen Gefühls bzw. der Schmerzen zu sehen, als dass das Trauma die Entstehung maligner Tumorzellen begünstigt hätte.

Der Schmerz ist tief lokalisiert, ist tags wie nachts vorhanden und nimmt mit der Zeit an Intensität zu. Später kann – abhängig von der Lokalisation – eine Schwellung bemerkt werden. So können Osteosarkome an der proximalen Tibia leichter anhand der Schwellung erkannt werden als solche am proximalen Femur, aufgrund der unterschiedlichen Dicke der den Knochen umgebenden Weichteile. Die Beweglichkeit der angrenzenden Gelenke ist normalerweise nicht eingeschränkt, außer, wenn der Tumor aufgrund der Größe bereits die umliegenden Muskeln infiltriert hat (Biazzo und De Paolis 2016; Messerschmitt et al. 2009; Ritter und Bielack 2010).

Auf Nativröntgenbildern lässt sich ein Osteosarkom oftmals schon vermuten. Eine Mischung aus radioluzenten und irregulären Arealen einer exzentrisch lokalisierten metaphysären Läsion, begleitet von einer Zerstörung des Kortex, lässt auf ein Osteosarkom schließen. Die Läsion besitzt alle Qualitäten eines aggressiven Tumors, inklusive permeativem Wachstum, undeutlichen Rändern, sowie einer komplexen Periostreaktion. Die extraosseäre Weichteilkomponente hebt das Periost ab, wodurch radiologisch das Codman-Dreieck erkennbar wird. Allerdings können auch andere Prozesse, wie etwa Osteomyelitiden, zu einer Abhebung des Periosts, ähnlich dem Codman-Dreieck, führen. Schnell wachsende Osteosarkome zeigen mitunter Spikulae, die rechtwinkelig von der Kortexoberfläche abstehen, weshalb dieses Erscheinungsbild auch „Sunburst-Phänomen“ genannt wird (White und Kandel 2000; Eftekhari 2009; Seeger et al. 1991).

Auch wenn das Röntgenbild recht typisch ist, können durch CT und MRT weitere Informationen gewonnen werden. Auf dem MRT zeigt das Osteosarkom eine niedrige Intensität auf T1-gewichteten Bildern, sowie eine heterogene Signalintensität auf T2-gewichteten Sequenzen. Das MRT lässt die Infiltration in das Knochenmark gut erkennen, wie auch lokoregionale Metastasen (sogenannte „Skip-Läsionen“). Die Knochenszintigrafie zeigt eine starke Aufnahme im Bereich des Osteosarkoms, erleichtert darüber hinaus aber auch die Detektion der „Skip-Läsionen“ (Fox und Trotta 2013; Eftekhari 2009; Saifuddin 2002).

Im Labor zeigen eine erhöhte alkalische Phosphatase (AP) sowie Laktatdehydrogenase (LDH) den vermehrten Knochenumbau sowie Zellzerfall an, weshalb diesen Werten auch eine prognostische Wertigkeit zugeschrieben wird.

Standardmäßig sollte die Diagnostik auch ein Staging beinhalten, bestehend aus einem Thorax-CT sowie Ultraschall bzw. CT des Abdomens und Beckens, um das Vorhandensein von Metastasen auszuschließen (Ritter und Bielack 2010; Biazzo und De Paolis 2016).

Die definitive Diagnose wird anhand einer histopathologisch untersuchten Biopsie des Tumors gestellt. Das genaue Vorgehen, die Vorteile und möglichen Risiken der Biopsie werden genauer im einleitenden Teil dieses Buchkapitels beschrieben. Die Mehrheit der Osteosarkome sind zentrale hochgradig maligne (und daher G3) Tumore. Da Differenzialdiagnosen des Osteosarkoms – insbesondere beim kleinzelligen Osteosarkom – etwa Lymphom und Ewing-Sarkom sind, sollten immunhistochemische sowie molekulargenetische Untersuchungen routinemäßig durchgeführt werden. Darüber hinaus stellen das Osteoblastom, der Riesenzelltumor des Knochens, die aneurysmatische Knochenzyste, das Chondrosarkom und kalzifizierende Prozesse wie die Myositis Ossifikans, die Melreosthose, eine periartikuläre Kalzifizierung, ein subperiostales kalzifiziertes Hämatom oder Kallusgewebe wichtige Differenzialdiagnosen dar.

Die Behandlung basiert auf einer multidisziplinären Strategie, welche aus einer neoadjuvanten Chemotherapie (von etwa 3-monatiger Dauer), gefolgt von einer weiten Resektion sowie einer erneuten adjuvanten Chemotherapie besteht. Die gesamte Therapiedauer beträgt etwa 9 Monate. Doxorubicin, Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid und Hochdosis-Metothrexat werden, abhängig vom jeweiligen Protokoll, als Chemotherapeutika in unterschiedlicher Kombination eingesetzt (Messerschmitt et al. 2009; Isakoff et al. 2015; Hudson et al. 1990).

Die operative Behandlung des Osteosarkoms besteht aus einer weiten Resektion mit dem Ziel, überall tumorfreie (d. h. R0) Resektionsränder zu erreichen, sowie den entstandenen Defekt mittels Knochen- sowie Weichteilrekonstruktion aufzufüllen (Abb. 2). Eine weite Resektion ist definiert als eine Resektion des Tumors mitsamt einer Schicht gesunden Gewebes. Dies inkludiert die „en-bloc“ Resektion des Tumors, dessen reaktiver Zone, möglicher „Skip-Läsionen“ sowie des Biopsietrakts. Die im einleitenden Teil dieses Buchkapitels bereits beschriebenen Prioritäten müssen in der nachfolgenden Reihenfolge unbedingt eingehalten werden, d. h. primär das Leben zu retten, dann die Extremität zu erhalten sowie zuletzt die Funktion der betroffenen Extremität möglichst wenig zu kompromittieren (Isakoff et al. 2015; Messerschmitt et al. 2009; Levin et al. 2017). Das Rezidiv stellt einen negativen Prognosefaktor dar, weshalb alles darangesetzt werden sollte, histologisch oder makroskopisch positive Resektionsränder bei der Primäroperation zu vermeiden. Mögliche Rekonstruktionen des entstandenen Defektes sind ebenfalls im einleitenden Kapitel beschrieben (Smolle et al. 2019; Weber et al. 2008; Leithner et al. 2013).

Da Osteosarkome generell als radioresistent gelten, stellt die Bestrahlungstherapie keine primäre Behandlungsoption dar. Allerdings kann die intra- bzw. postoperative Radiotherapie dann zum Einsatz kommen, wenn etwa knappe oder gar positive Resektionsränder zu erwarten sind. Die palliative Radiotherapie wird zur Linderung der Lokalsymptomatik angewandt und daher in der Regel nur bei primär inoperablen Osteosarkomen eingesetzt.

Die Komplikationen nach tumororthopädischer Behandlung von Patienten mit Osteosarkomen können nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden (Wirganowicz et al. 1999; Henderson et al. 2011; Henderson et al. 2014; Smolle et al. 2019). Generell können nicht-onkologische (operationsbezogene) Komplikationen und onkologische Komplikationen unterschieden werden. Zu den nicht-onkologischen Komplikationen zählen:Komplikationen treten in knapp 25 % der Fälle auf, wobei eine genauere Beschreibung der zu erwartenden Komplikationen den Rahmen dieses Buches sprengen würde. Zu den onkologischen Komplikationen zählen Lokalrezidive und Fernmetastasen. Das Lokalrezidivrisiko ist nur zu einem gewissen Teil abhängig vom Tumortyp, vielmehr kann das Risiko durch Einhalten der sarkomchirurgischen Prinzipien positiv beeinflusst werden. Während der definitiven Operation stellen adäquate bzw. weite Resektionsränder das primäre Ziel dar, wodurch das Lokalrezidivrisiko signifikant gesenkt werden kann (He et al. 2016; Kong et al. 2012; Loh et al. 2014).

Aktuelle wissenschaftliche Arbeiten haben gezeigt, dass ein aggressives Vorgehen beim Vorhandensein von pulmonalen Metastasen zu einem Überlebensvorteil für Patienten führt. Daher sollte, auch wenn multiple Metastasen vorhanden sind, eine wiederholte Metastasektomie in den Lungen angedacht werden (Ahmed et al. 2019; Marulli et al. 2017; Diemel et al. 2009). Die Nachsorge von Patienten mit Osteosarkomen besteht aus engmaschigen klinischen Verlaufskontrollen sowie lokaler und systemischer Bildgebung. Anhand der lokalen Befundung kann die Funktion der Extremität, die Qualität der Rekonstruktion selbst, sowie das mögliche Vorhandensein eines Lokalrezidivs beurteilt werden. Die systemische Bildgebung besteht aus einem Thorax-CT oder Röntgen, sowie CT oder Ultraschall von Abdomen und Becken. Diese postoperativen Kontrollen werden regelhaft in 3-monatlichen Abständen für die ersten 3 postoperativen Jahre durchgeführt, danach in 6-monatlichen Abständen für weitere 2 Jahre, sowie nachfolgend in jährlichen Abständen. Das optimale Nachbeobachtungs-Schema von Patienten mit Sarkomen der Extremitäten gilt es allerdings erst festzulegen (SAFETY Investigators 2019).

Das Ewing-Sarkom stellt den zweithäufigsten malignen Knochentumor im Kindesalter dar, macht aber nur knapp 1 % aller kindlichen Tumore aus. Neunzig Prozent aller Ewing-Sarkome treten vor dem 25. Lebensjahr auf (Bergovec et al. 2015; Balamuth und Womer 2010). Dieser klein-rund-blauzellige Tumor entsteht aus primitiven mesenchymalen Zellen. In knapp 90 % aller Ewing-Sarkome lässt sich die genetische Translokation t(11;22)(q24;q12) nachweisen, die zur Bildung des EWS-Fusionsgens führt (Williams et al. 2016; Potratz et al. 2012; Maheshwari und Cheng 2010).

Das Ewing-Sarkom kann in jeglichem Knochen auftreten, die häufigsten Lokalisationen sind aber die langen Röhrenknochen, Beckenknochen, Rippen und Wirbelkörper. In den langen Röhrenknochen stellt die Diaphyse die Prädilektionsstelle dar. Das Ewing-Sarkom tritt bei Kaukasiern häufiger auf als in der afrikanischen oder asiatischen Bevölkerung, mit einer leichten männlichen Prädominanz (Potratz et al. 2012; Maheshwari und Cheng 2010).

Die Klinik von Ewing-Sarkomen ist ähnlich zu jener von anderen malignen Knochentumoren. Schmerzen sind unspezifisch, tief lokalisiert und werden mit der Zeit stärker. Eine Schwellung kann – abhängig von der Lokalisation – tastbar sein. Ewing-Sarkome des Beckens werden aufgrund unspezifischer Symptome üblicherweise später und damit bei bereits ausgedehnter Größe diagnostiziert. Manche Patienten präsentieren sich mit Fieber, Anämie, Leukozytose, erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und hohen C-Reaktiven-Protein (CRP)-Werten, wodurch nicht selten von Klinikern primär auf eine Osteomyelitis geschlossen wird (Kennedy et al. 2003; Maheshwari und Cheng 2010). Auf Grund dieser variierenden und unspezifischen Symptome ist die mittlere Zeitspanne vom Auftreten der Beschwerden bis zur definitiven Diagnose mit etwa 4 Monaten etwas länger als bei Osteosarkomen. Auch stellt die pathologische Fraktur ein häufiges primäres Erscheinungsbild dar und findet sich bei 10 % der Ewing-Sarkom-Patienten (Fuchs et al. 2003; Wagner et al. 2001).

Die Radiologie ist ebenfalls recht unterschiedlich. Osteolysen, kortikale Zerstörung und Periostreaktionen können, müssen aber nicht auf nativen Röntgenbildern zu sehen sein. Wenn vorhanden, kann die Periostreaktion an ein „Zwiebenschalenmuster“ erinnern, mit oder ohne Bildung von Spikulae und Codman-Dreiecken. Bei Ewing-Sarkomen ist das MRT dem Röntgenbild sowie dem CT überlegen, da eine Weichteilkomponente sowie die Infiltration des Markraums deutlich besser abgebildet werden können. Das Ewing-Sarkom erscheint auf T1-gewichteten Sequenzen hypointens, auf T2-gewichteten Sequenzen hingegen hyperintens. Die Infiltration des Markraums ist oftmals weit ausgeprägter als das Röntgenbild vermuten lassen würde. Die Weichteilkomponente ist üblicherweise deutlich größer als bei anderen malignen Knochentumoren (Eggli et al. 1993; Henk et al. 1998; Weber et al. 2019). Bei den meisten Patienten mit Ewing-Sarkom kommt es unter der neoadjuvanten Chemotherapie zu einem deutlichen Rückgang der Weichteilkomponente. „Skip-Läsionen“ sind – im Vergleich zu Osteosarkomen – deutlich seltener. Das Staging sollte die Knochenszintigrafie, sowie ein CT von Thorax und Abdomen beinhalten. Etwa 25 % der Patienten mit Ewing-Sarkomen weisen primär bereits Lungen- oder Knochenmetastasen auf.

Die Diagnose wird histologisch und molekulargenetisch (mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder Next-Generation-Sequenzing [NGS]) anhand von Biopsiematerial – offen oder perkutan mittels Nadel gewonnen – gestellt.

Die Therapie des Ewing-Sarkoms ist multidisziplinär und schließt pädiatrische Onkologen, Radiologen, Pathologen, orthopädische Chirurgen, Radiotherapeuten, Psychologen und Sozialarbeiter mit ein.

Das Überleben beträgt bei alleiniger operativer Behandlung knapp 10 %. Mit der Entwicklung von international gültigen neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapieprotokollen konnte die Überlebensrate allerdings auf 65 % erhöht werden. Die multimodale neoadjuvante Chemotherapie ist notwendig, um die systemische Tumorlast in Form von Makro- oder Mikrometastasen zu senken, während die Operation und/oder Bestrahlung auf eine lokale Tumorkontrolle abzielen (Gaspar et al. 2015). Die Behandlung dauert etwa 10 Monate und beginnt mit der neoadjuvanten Chemotherapie. Die Entscheidung, ob ein Patient operiert, bestrahlt oder sowohl operativ als auch mittels Bestrahlungstherapie behandelt wird, hängt von der Lokalisation des Tumors, der Größe, des zu erwartenden Defekts nach Resektion, den Rekonstruktionsmöglichkeiten, sowie der zu erwartenden Prognose ab. Große pelvine oder spinale Ewing-Sarkome werden oftmals primär bestrahlt, da die Prognose unabhängig von der Behandlungsstrategie als schlecht einzustufen ist. Ewing-Sarkome der Extremitäten werden üblicherweise primär weit reseziert (Abb. 3), manchmal gefolgt von einer Radiotherapie. Hauptargumente gegen eine Radiotherapie stellen erhöhte Raten an Wundheilungsstörungen, Infektionen, sowie der Entwicklung von bestrahlungsassoziierten sekundären Malignomen dar.

Die operative Versorgung muss auf weite Resektionsränder abzielen. Resttumore oder Rezidive nach Operation von Ewing-Sarkomen reduzieren das Überleben auf weniger als 10 % (Xue et al. 2019).

Risiko und Art der orthopädischen Komplikationen wie auch das Nachsorgeschema unterscheiden sich bei Ewing-Sarkom-Patienten nicht von jenen mit Osteosarkom. Generell sind allerdings Lokalrezidive und Fernmetastasen bei Patienten mit Ewing-Sarkom mit einer relativ schlechten Prognose vergesellschaftet.