Schilddrüsenfunktionsstörungen in der Reproduktionsmedizin

Typische Beschwerden einer Schilddrüsenunterfunktion sind in der Übersicht dargestellt.

Eine latente oder eben auch subklinisch genannte Hypothyreose ist meist symptomlos.

Die Diagnose Hashimoto-Thyreoiditis wird gestellt durch gleichzeitiges Auftreten

2 von diesen 3 Kriterien müssen zur Diagnose einer Autoimmunthyreoiditis (AIT) erfüllt sein. Eine AIT kann im Rahmen eines polyendokrinen Autoimmunprozesses auftreten. Weitere – seltenere – assoziierte Manifestationen sind:

Die Diagnose einer Hypothyreose wird zunächst mit dem Screeningparameter TSH überprüft. Ist dieser erhöht nachzuweisen, so empfiehlt sich die Bestimmung der freien Schilddrüsenhormonparameter fT3, fT4 und der Thyreoperoxidase-Antikörper (TPO-AK). Positive TPO-Antikörper und/oder Thyreoglobulin-Antikörper (TG-AK) finden sich bei etwa 10 % der Bevölkerung, hiervon ist 1/5 weiblich (Tunbridge et al. 1977). Bereits ab einem TSH-Spiegel >2,5 mIU/l finden sich gehäuft positive TPO-AK, sodass einige Labors den oberen Grenzwert des TSH auf 2,5 mIU/l festgelegt haben.

Denn bereits 1981 gab es Untersuchungen, die eine erhöhte Inzidenz einer hypothyreoten Stoffwechsellage bei infertilen Frauen darstellten (reviewed in Poppe et al. 2008). Auch nachfolgende Untersuchungen wurden i. d. R. nicht prospektiv durchgeführt und die Definition einer latenten Hypothyreose mit unterschiedlichen Grenzwerten angesetzt. Versucht man jedoch, trotz allem die verschiedenen Studien zusammenzufassen, kommt man zu einer erhöhten Inzidenz von AIT bei infertilen Frauen im Vergleich zu Kontrollen etwa um den Faktor 2,1 (RR; Poppe et al. 2007).

Gleichzeitig hat es eine ganze Reihe von Studien – davon 12 Fallkontrollstudien – in den letzten Jahren gegeben, die eine Korrelation zwischen erhöhten TPO-Antikörpern und einer erhöhten Neigung zu Fehlgeburten zeigte (Männistö et al. 2009; Abalovich et al. 2007). In einer neueren Studie von 2016 hingegen zeigten TSH-Erhöhungen und TPO-AK-Positivität keinen negativen Einfluss (Plowden et al. 2016). Die genauen TSH-Grenzwerte sind hierbei weiterhin Gegenstand reger Diskussion.

Als eine Ursache wird angenommen, dass Frauen mit positiven TPO-Antikörpern eine relative Hypothyreose haben und insofern in der Schwangerschaft die Schilddrüsenfunktion nicht physiologisch anpassen können (Thangaratinam et al. 2011). Ob zusätzliche Autoimmunvorgänge hier noch einen direkten Einfluss auf die Intaktheit Schwangerschaft ausüben, ist Gegenstand der Diskussion.

Bis heute sind prospektive Studien rar, die den Effekt einer Levothyroxintherapie auf eine Reduktion der erhöhten Raten an Fehlgeburten bei TPO-Antikörper-positiven Frauen untersuchen. Es existieren hierzu 2 Arbeiten, die aus derselben Arbeitsgruppe um Negro stammen. Sie zeigen eine Reduktion der Rate an Fehlgeburten und v. a. keine negativen Effekte einer Levothyroxintherapie (Negro et al. 2005, 2006). Die Bestimmung des TPO-AK hat insofern zusätzlich zur Bestimmung des TSH Relevanz.

Die iranische Arbeitsgruppe um Sima Nazarpour hat kürzlich den Einfluss einer L-Thyroxingabe bei subklinisch hypothyreoten Frauen untersucht. Die Gruppe der TPO-AK-positiven Frauen scheint bezüglich einer Reduktion der Frühgeburtlichkeit von einer Levothyroxingabe zu profitieren. Die Häufigkeit neonataler stationärer Aufnahmen war insbesondere bei den Kindern der Frauen erhöht, die eine subklinische Hypothyreose mit einem TSH von >4,0 mIU/l aufwiesen und unbehandelt blieben (Nazarpour et al. 2017). Die Untersuchung bei TPO-AK-negativen Frauen zeigte eine Reduktion der Frühgeburtlichkeit unter einer Levothyroxintherapie ab einem TSH >4 mIU/l vor Therapiebeginn (Nazarpour et al. 2018). Bei beiden publizierten Untersuchungen wurde die Randomisierung in der 11–12. Schwangerschaftswoche vorgenommen, die Effekte einer L-Thyroxin-Therapie in der Frühschwangerschaft waren entsprechend nicht Gegenstand der Untersuchung.

In einer ebenfalls kürzlich erschienenen dänischen Follow-up-Studie wurde bei 5-jährigen Kindern eine Minderung des Intelligenzquotienten ab einem mütterlichen TSH in der Schwangerschaft >10 mIU/l nachgewiesen. Ein mütterliches TSH zwischen 2,5 und 9,9 mIU/l hatte keinen messbaren negativen Einfluss (Andersen et al. 2018). Dies bestätigt, dass milde TSH-Erhöhungen in der Schwangerschaft für die neuropsychologische Entwicklung des Kindes wohl keine negativen Auswirkungen haben.

Auch vor dem Hintergrund dieser neueren Daten sollten Übertherapien vermieden werden.

Die übliche Startdosis liegt bei 50 μg Levothyroxin, diese kann als Kombinationstherapie mit Jodid 150 μg eingenommen werden, falls die Frau nicht bereits ein Jodidpräparat einnimmt.

Liegt das TSH nicht im Zielbereich, so kann nach Tab. 2 eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Nimmt die Frau bereits vor Eintritt einer Schwangerschaft ein Schilddrüsenhormon ein, so muss die Dosis um 25–50 % gesteigert werden. Es bietet sich hier an, in Kenntnis der Schwangerschaft die Dosis anzupassen. Hierzu können verschiedene Verfahren gewählt werden.

Eine besondere Stellung nehmen in diesem Zusammenhang die Diagnose und Überwachung von Schilddrüsenfunktionsstörungen bei Hypophysenkrankheiten ein. Einerseits sollte bei Vorliegen einer bekannten hypophysären Insuffizienz an die Überwachung der thyreotropen Funktion gedacht werden, andererseits ist das TSH bei z. B. hypophysär bedingter sekundärer Hypothyreose inadäquat normal oder niedrig bei gleichzeitigem Vorliegen von niedrigen freien Schilddrüsenhormonen. In dieser Konstellation ist das TSH allein als Screening nicht zu gebrauchen. Der physiologische Abfall der freien Schilddrüsenhormone im Verlauf der Schwangerschaft durch das ansteigende TBG muss bei der Beurteilung mit berücksichtigt werden.

Mikroadenome der Hypophyse hingegen führen in aller Regel nicht zu einer Hypophyseninsuffizienz, die Überwachung der Schilddrüsenfunktion allein durch Bestimmung des TSH ist ausreichend.

Für die Situation außerhalb von Kinderwunsch und Schwangerschaft gelten andere Indikationen für die Einleitung und die zu erreichenden Zielwerte einer Schilddrüsenhormonsubstitution.

Typische Beschwerden einer Hyperthyreose sind in der Übersicht dargestellt.

Fieber und/oder Diarrhö weisen auf eine schwere Hyperthyreose hin. Auch Zyklusstörungen sprechen für eine ausgeprägte Hyperthyreose, sodass eine Hyperthyreose keinesfalls vor dem Eintreten einer Schwangerschaft schützt.

Die Diagnose einer Schilddrüsenüberfunktion wird neben dem klinischen Befund durch die Konstellation von erhöhten freien Schilddrüsenhormonparametern und supprimiertem TSH gestellt. Die sehr seltene Konstellation von erhöhten freien Schilddrüsenhormonparametern in Kombination mit einem inadäquat hohen TSH spricht – bei Vorliegen einer hyperthyreoten Klinik – für eine sekundäre Hyperthyreose (TSHom = TSH produzierendes Hypophysenadenom) oder – ohne Vorliegen einer hyperthyreoten Klinik – für eine Schilddrüsenhormonresistenz (Mutationen des Schilddrüsenhormonrezeptors; Refetoff et al. 1993).

Für die weitere Diagnostik sind folgende Verfahren hilfreich:

Bei der immunogenen Hyperthyreose findet sich neben den meist positiven TRAK in der Sonografie eine stark echoinhomogene, echoarme Schilddrüse. Sie ist häufig vergrößert und stellt sich in der Duplex-Sonografie vermehrt vaskularisiert (Abb. 4) dar.

Neben den typischen klinischen Befunden, die sich von den Symptomen ableiten, und der Laborkonstellation findet sich in der Palpation häufig eine vergrößerte Schilddrüse, möglicherweise mit einem auskultatorisch nachweisbaren Schwirren der Schilddrüse.

Bei einem autonomen Adenom – die typische Ursache einer Überfunktion im höheren Alter – ist der TRAK negativ, sonographisch sind ein oder mehrere Knoten zu finden, und falls eine Szintigrafie möglich ist, würde sich ein autonomer Knoten mit einem lokalisiert vermehrten Uptake darstellen.

Da die HCG-induzierte Hyperthyreose in der Regel selbstlimitierend ist, ist eine thyreostatische Therapie nicht erforderlich. Tab. 3 hilft bei der notwendigen Differenzialdiagnose der Hyperthyreose in der Schwangerschaft:

Außerhalb der schwangerschaftsinduzierten Hyperthyreose ist eine manifeste Hyperthyreose immer therapiebedürftig. Eine Beeinträchtigung von Fertilität und Schwangerschaft durch eine latente Hyperthyreose ist hingegen nicht bekannt, deshalb ist diese im Rahmen einer Kinderwunschtherapie und einer Schwangerschaft nicht behandlungsbedürftig (Glinoer 1997; Abalovich et al. 2007). Dies entbindet jedoch nicht von der Notwendigkeit, die Ursache einer latenten Hyperthyreose zu klären.

Die manifeste Hyperthyreose wird mit Thyreostatika behandelt. Es stehen Thiamazol/Carbimazol und Propycilthiouracil (PTU) zur Verfügung. Bekannte Nebenwirkungen sind

Die Nebenwirkungen treten dosisabhängig auf.

Im angloamerikanischen Raum war PTU lange das bevorzugte thyreostatische Medikament. Nachdem allerdings mehrere Fälle mit ausgeprägter Leberschädigung bei jungen Frauen und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation unter höher dosierter Therapie mit PTU berichtet wurden, ist die Zurückhaltung größer geworden, dieses Medikament insbesondere bei jungen Frauen einzusetzen (Cooper und Rivkees 2009).

Die immunogene Hyperthyreose verläuft schubförmig. In etwa 30–40 % der Fälle wird nach 12–18 Monaten Therapie eine Remission erreicht. Die Größe der Schilddrüse und die Höhe des TRAK bei Erstdiagnose sind dabei von prognostischer Relevanz. Wird eine Remission nicht erreicht oder liegt ein rezidivierender Verlauf vor, so wird eine ablative Therapie der Schilddrüse empfohlen (Radiojodtherapie oder Operation).

50–70 % der Patienten leiden zusätzlich unter einer endokrinen Orbitopathie (EO), die die Mitbetreuung durch den erfahrenen Augenarzt verlangt. Bei Nikotinabusus sind das Auftreten einer EO häufiger und der Schweregrad höher (Wiersinga und Bartalena 2002).

Die Überfunktion im Rahmen einer Autonomie eines oder mehrerer Schilddrüsenknoten verlangt ebenfalls eine thyreostatische Therapie. Eine Heilung ist nur durch eine ablative Schilddrüsenbehandlung (Radiojodtherapie oder Operation) zu erreichen. Eine thyreostatische Therapie ist deshalb in der Regel nur vorübergehend einzusetzen.

Ein supprimiertes TSH, das in der Fertilitätsdiagnostik auffällt, sollte immer ursächlich geklärt werden. Für eine latente Hyperthyreose ist keine Beeinträchtigung der Schwangerschaft bekannt, sodass eine Therapie nicht zwingend erforderlich ist (Abalovich et al. 2007). Liegt einer latenten Hyperthyreose die in den jungen Jahren seltene Autonomie der Schilddrüse zugrunde, so wäre präkonzeptionell eine definitive Therapie erwägenswert, da sonst nur eingeschränkt Jodid gegeben werden könnte.

Fällt eine hyperthyreote Stoffwechsellage in der Schwangerschaft auf, so ist nach Ausschluss einer Schwangerschaftshyperthyreose (Tab. 3) meist eine thyreostatische Therapie erforderlich, denn in den seltenen Fällen einer anhaltenden Hyperthyreose kann es sowohl zu mütterlichen als auch zu fetalen Komplikationen kommen. Die Wahl des Thyreostatikums sollte interdisziplinär erfolgen.

Es sollte die niedrigst mögliche Thyreostasedosis gewählt werden. Hierbei gilt als Regel, dass die mütterliche Schilddrüsenfunktion gut die fetale Schilddrüsenfunktion widerspiegelt (Chan und Mandel 2007). Die immunogene Hyperthyreose bessert sich im 2. Schwangerschaftstrimenon, sodass häufig die thyreostatische Therapie ganz abgesetzt werden kann. Postpartal besteht jedoch ein hohes Rezidivrisiko.

Ist die Mutter bereits wegen einer immunogenen Hyperthyreose definitiv behandelt worden (Operation oder Radiojodtherapie), so sollte der TRAK-Spiegel im 3. Trimenon kontrolliert werden. Hohe Spiegel können eine fetale Hyperthyreose bedingen. Diese kann durch Prüfung der mütterlichen Schilddrüsenfunktion und fetale Ultraschalluntersuchungen kontrolliert werden (Abalovic et al. 2007).