Follikuläres Schilddrüsenkarzinom

Follikuläre Schilddrüsenkarzinome (FTC) haben einen Anteil von 10–15 % an allen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (Xing 2013; Dralle et al. 2015). Sie sind in Publikationen heute seltener als noch vor einigen Jahrzehnten, was darin begründet liegt, dass sich die histologische Beurteilung geändert hat. Einige Autoren schätzen, dass nur noch etwa die Hälfte der Tumoren, die in den 1970er-Jahren als FTC diagnostiziert wurde, bei einer Reevaluation auch heute noch als Karzinome klassifiziert würde (Cipriani et al. 2015). Die nichtinvasive follikuläre Neoplasie mit PTC-äquivalenten Kernmerkmalen (NIFTP) wird beispielsweise gar nicht mehr als Karzinom angesehen (Nikiforov et al. 2016; Xu et al. 2017; Kakudo et al. 2018).

Follikuläre Schilddrüsenkarzinome scheinen in Jodmangelgebieten häufiger (Hundahl et al. 2000; Dralle et al. 2013). Sie werden häufiger bei Frauen (5–2,5 zu 1) und mit einem Altersgipfel in der 5. und 6. Lebensdekade diagnostiziert (Enewold et al. 2009; Aschebrook-Kilfoy et al. 2013; Dralle et al. 2013; Parameswaran et al. 2017). Assoziationen zu familiären Tumorsyndromen sind bekannt (z. B. Cowden-Syndrom), wenngleich diese beim FTC eine viel geringere Rolle spielen als bei den papillären oder den medullären Schilddrüsenkarzinomen (s. Abschn. „Klinische Präsentation“).

Im Gegensatz zum papillären Schilddrüsenkarzinom (PTC) sind lokoregionäre Metastasen in die Lymphknoten mit 1–7 % der Fälle selten (Passler et al. 2005; Ito et al. 2007; Alfalah et al. 2008). Zervikale Lymphknotenmetastasen werden gelegentlich beim grobinvasiven FTC festgestellt, oft dann zusammen mit hämatogenen Metastasen (Machens et al. 2003; Asari et al. 2009; Goffredo et al. 2013). Der hämatogene Metastasierungsweg mit Lungen- und/oder Knochenmetastasen ist mit 6–20 % der Fälle deutlich häufiger als beim PTC (Parameswaran et al. 2017).

Das follikuläre Schilddrüsenkarzinom ist definiert als ein maligner epithelialer Tumor der Schilddrüse mit einer follikulären Differenzierung aber ohne die nukleären Eigenschaften, wie sie für ein papilläres Schilddrüsenkarzinom typisch sind (Lloyd et al. 2017). Die aktuelle Klassifikation der World Health Organization (WHO) unterscheidet beim FTC drei histologische Subtypen. Sie orientiert sich dabei an zwei wesentlichen Kriterien: der Beteiligung der Tumorkapsel und der Angioinvasion.

• Minimalinvasives FTC mit Kapselinvasion ohne Angioinvasion (MIFTC).
• Enkapsuliertes (fehlende Kapselinvasion, aber) angioinvasives FTC (eaFTC):

  • „limited vascular invasion“ (<4 Gefässeinbrüche),
  • „extensive vascular invasion“ (>4 Gefässeinbrüche).
• Breit (grob) invasives follikuläres Schilddrüsenkarzinom (WIFTC).

Das minimalinvasive follikuläre Schilddrüsenkarzinom ohne Angioinvasion (MIFTC) tritt in etwa 40–50 % der FTC auf. Die Abgrenzung zum follikulären Adenom ist histologisch aufwendig und nicht unproblematisch. Die Tumoren müssen einen Kapseldurchbruch aufweisen z. B. Penetration der Tumorzellen durch die Kapsel und/oder außerhalb der Kapsel gelegene Depots des Tumorgewebes im umliegendem Schilddrüsengewebe (Schmid und Farid 2006). Die MIFTC haben, wie später noch ausführlicher diskutiert wird, einen besonders günstigen klinischen Verlauf mit einer exzellenten Prognose und keine bzw. eine äußerst geringe Letalität auch in Langzeitbeobachtungen (Asari et al. 2009; Goffredo et al. 2013; Kakudo 2020). Das ist auch der Grund für die letzte Änderung des TNM-Systems für alle differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTCs) in 2018, die nun – durch ein Downstaging von fast einem Drittel aller DTC – das gute krankheitsspezifische Gesamtüberleben besser abbildet (Lamartina et al. 2018).

Die Differenzierung der Subtypen, d. h. die Bewertung der Kapselintegrität und der Angioinvasion, setzt eine standardisierte pathologische Aufarbeitung voraus. In der Paraffinhistologie sind mindestens 10 Kapselschnitte zu fordern und auch die komplette Aufarbeitung des Knotens kann nötig werden (Piana et al. 2010). Inkomplette Kapseldurchbrüche (Kapselprotrusionen, Kapselinvasionen) und Artefakte können die Entscheidung, ob ein follikuläres Adenom oder ein follikuläres Karzinom vorliegt, erschweren (Piana et al. 2010). In Zweifelsfällen muss eine Referenzpathologie angefordert werden. Wichtig ist, dass bei der Operation der Knoten unverletzt bleibt und auch so den Pathologen erreicht.

Die klinische Präsentation des follikulären Schilddrüsenkarzinoms unterscheidet sich prinzipiell nicht von der anderer Schilddrüsenknoten. Anders als beim PTC, bei dem in einem relevanten Anteil der Fälle die von den Betroffenen selbst getasteten zervikalen Lymphknoten der Anlass für die Diagnose sein können, präsentieren sich die follikulären Schilddrüsenkarzinome als „dominanter“ Knoten in der schilddrüsenorientierten Diagnostik. Da sie regelhaft nichtfunktionelle Knoten sind (szintigrafisch „kalt“) verursachen sie allenfalls aus dem lokalen Wachstum heraus bedingte Symptome wie Druckempfindungen oder Verdrängungserscheinungen, z. B. eine Stimmschwäche. Die follikulären Neoplasien und Schilddrüsenkarzinome sind deshalb oft präklinische „Zufallsbefunde“.

In allen großen Fallserien findet sich bei den follikulären Schilddrüsenkarzinomen ein Altersbezug. Bereits ab einem Alter von mehr als 45 Jahren wird eine zunehmende Aggressivität mit dann häufigerer Fernmetastasierung und geringerer Wahrscheinlichkeit eines tumorfreien Überlebens und eines Gesamtüberlebens gefunden (Brauckhoff et al. 2006; Liu et al. 2018). Die Übergänge zum hochproliferativen und gelegentlich massiv angioinvasiven, schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinom (PTDC) (Kap. „Anaplastisches und schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom“) sind fließend (Piana et al. 2010) (Abb. 1).

Im höheren Alter kann deshalb die Thyreoidektomie mit großzügiger Entscheidung zur lokoregionären Lymphadenektomie und eine adjuvante Radiojodtherapie angemessen sein (Uchino et al. 2002; Brauckhoff et al. 2006; Piana et al. 2010).

Familiäre follikuläre Schilddrüsenkarzinome kommen bei sehr seltenen Tumorsyndromen vor, z. B. beim Cowden-Syndrom (meist durch Defekte im PTEN-Gen verursacht; Synonyme: Multiple-Hamartome-Syndrom, PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom) und beim Typ-I-Carney-Komplex (Defekte im Gen PRKAR1A) (Harach et al. 1999; Alsanea und Clark 2001; Ghossein et al. 2006; Piana et al. 2010; Son und Nose 2012).

Die familiären, nichtmedullären Schilddrüsenkarzinome präsentieren sich gelegentlich mit ausgedehnteren Primärbefunden und aggressiverem klinischen Verlauf (Gemsenjäger et al. 1997; Uchino et al. 2002). Dies nimmt Einfluss auf die Empfehlungen zur Therapie, die bei den familiären nichtmedullären Schilddrüsenkarzinomen einschließlich der FTC und unabhängig vom Tumorstadium in einer totalen Thyreoidektomie, Lymphknotendissektion und postoperativen Radiojodablation besteht. Diese Empfehlungen sind aber auch in Frage gestellt worden, weil in einigen Fallserien keine anderen als die erwarteten klinischen Verläufe gesehen wurden (Ito et al. 2007).

Die follikulären Schilddrüsenkarzinome werden in der Regel bei der allgemeinen Diagnostik von Schilddrüsenknoten festgestellt, oft sogar zunächst aufgedeckt bei einer zervikalen Bildgebung aus anderem Grund. Wie an anderer Stelle in diesem Werk im Detail dargestellt (Kap. „Euthyreote Knotenstruma, inklusive solitärer Knoten“), stellt der erste Schritt in der Diagnostik die Vervollständigung der Anamnese dar, welche die syndromalen familiären Tumoren und die bekannten, spezifischen Risikofaktoren der Schilddrüsenkrebserkrankung erfassen muss.

Der Ultraschall ist auch beim FTC die sensitivste und angemessenste bildgebende Diagnostikmethode und unverzichtbar zur Beschreibung der konkreten zervikalen Ausdehnung aber auch zur Planung und Durchführung der FNAC (Marqusee et al. 2000; Frates et al. 2005). Die Ultraschallmorphologie eines follikulären Adenoms und eines follikulären Karzinoms erlaubt allerdings keine sichere Differenzierung hinsichtlich der Dignität. In uni- und multivariaten Analysen ist vielfach die Größe des Knotenbefundes (>4 cm) noch das nützlichste diskriminatorische Kriterium (Sillery et al. 2010).

Es ist zu fordern, dass ein evidenzbasiertes Klassifikationsschema (TIRADS) für die Bewertung des Ultraschallbefundes genutzt wird. Solche Klassifikationssysteme reduzieren die Varianz und machen den begründeten Einsatz und die Auswahl der invasiven diagnostischen Methoden möglich. Welches der in den Leitlinien empfohlenen Klassifikationssysteme benutzt wird, ist weniger wichtig. Nach der Erfahrung einiger Autoren führen die EU-TIRADS- und KwakTIRADS-Klassifikation zu weniger diagnostischen Eingriffen und die ACR-TIRADS-Klassifikation zu mehr diagnostischen Feinnadelaspirationszytologien (Russ et al. 2017; Schenke et al. 2020). Der Stellenwert der Elastografie bei der follikulären Neoplasie ist derzeit noch unklar – aber entscheidende Unterschiede zwischen follikulärem Adenom und Karzinom wurden in der Elastografie noch nicht beschrieben (Cosgrove et al. 2017).

Die Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) ist der Goldstandard der präoperativen Diagnostik (Cap et al. 1999; Marqusee et al. 2000; Frates et al. 2005) und falls nicht diagnostisch, dann wird die einmalige Wiederholung angeraten (Braga et al. 2001). Der Befund einer follikulären Neoplasie in der FNAC ist nur dann verwertbar, wenn der Knoten szintigrafisch nicht hyperfunktionell ist – denn autonome Adenome haben alle einen follikulären Charakter. Im Endemiegebiet begründet dies den Nutzen der Szintigrafie in der Differenzialdiagnostik der Schilddrüsenknoten – auch bei normalem TSH.

Es ist unumstritten, dass zur Beurteilung einer FNAC ein akzeptiertes Klassifikationsschema genutzt werden soll – das hebt die Qualität der Berichterstattung und erhöht die diagnostische Aussagekraft (Crowe et al. 2011). Das Klassifikationssystem nach Bethesda wird in vielen Leitlinien verwendet. Alternativen gibt es. Die für die Entscheidungsfindung relevanten Resultate in der Bethesda-Klassifikation sind die Gruppe III („atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance“) und die Gruppe IV („follicular neoplasm or suspicious for follicular neoplasm“) (Cibas und Ali 2017). Wie schon angesprochen, können die Kriterien der Kapsel- und Angioinvasion in der FNAC nicht sicher beschrieben werden (Rosai 2005; LiVolsi und Baloch 2005; Lumachi et al. 2009). Je nach dem Grad der Präselektion können aber bis zu einem Drittel der Patienten mit einem zytologischen Befund der Gruppen Bethesda III und IV ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom haben (Udelsman et al. 2001; Mileva et al. 2018).

Versuche aus der FNAC typisierende Profile genetischer Veränderungen zur Unterscheidung der gut- und bösartigen follikulären Neoplasien zu etablieren, haben bislang alle nicht überzeugen können. Während beim PTC z. B. der Nachweis einer BRAF-V600E-Mutation das papilläre Karzinom bereits in der Zytologie sicher erkennt und bei TERT/PTC-Fusionen es dringlich vermuten lässt, gibt es bislang keine spezifischen onkogenen Ereignisse, welche für die Diagnose des FTC verwendet werden können. Zwar zeigen Publikationen auf, dass bei Vorliegen einer RAS (NRAS, HRAS, KRAS)-Mutationen und bei Genfusionen von PAX8-PPARg mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für ein FTC gerechnet werden muss (Nikiforov et al. 2013; Nicolson et al. 2018). Aber auch follikuläre Adenome können solche Mutationen aufweisen (Nikiforova et al. 2002; McHenry und Phitayakorn 2011). Insoweit kann beim FTC derzeit kein dignitätsklärender Marker genutzt werden. Dementsprechend wird derzeit nur in der Leitlinie der Europäischen Schilddrüsenliga (ETA) die Evaluation der o. g. Merkmale in der (Differenzial-)Diagnostik des follikulären Schilddrüsenknotens erwogen (Russ et al. 2017).

Gleichwohl werden aktuell sog. Multiple-Gene-Classifiers, welche die o. g. und weitere Merkmale hinsichtlich ihres Potenzials die Dignität eines nach Bethesda-III- und -IV-klassifizierten Knotens vorherzusagen, weiter untersucht. Zwei dieser Testverfahren (Affirma und ThyroSeqv3) sind in der kontinuierlichen Weiterentwicklung. Die mit den jeweiligen Vorgängerversionen berichtete Gesamtgenauigkeit betrug um die 60 % mit einer doch recht breiten Streuung zwischen den Anwendern (Marti et al. 2015). Mit den neuen Versionen der beiden Testverfahren konnte die globale Richtigkeit erneut erhöht werden (auf bis zu 78 %) und es deutet sich an, dass wenigsten die Hälfte und bis zu 2/3 der untersuchten Patienten in ein aktives Follow-up-Programm aufgenommen werden könnten (Patel et al. 2018; Endo et al. 2019; Steward et al. 2019). Eine 2020 noch rekrutierende, randomisierte Studie zur diagnostischen Richtigkeit mit diesen Tests soll 2022 neue Daten bringen. Zum jetzigen Zeitpunkt schränken die Kosten, der Zeitaufwand und die nicht dichotomische Aussage der Marker den klinischen Nutzen ein. Und es gibt keine Langzeitdaten zu den klinischen Verläufen derjenigen, bei denen aufgrund der Tests die Operation ausgesetzt wurde (Marti et al. 2015; Paschke et al. 2017).

Zusammenfassend müssen bei den follikulären Knoten der Schilddrüse deshalb alle präoperativ verfügbaren Befunde, angefangen von der Anamnese über die Risikofaktoren, der Ultraschall (TIRADS-Klassifikation!), die Szintigrafie und die FNAC (Bethesda Klassifikation!) differenziert betrachtet und gewertet werden.

Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom ist für die Diagnose die Kapselbeteiligung und für die Einschätzung der Prognose die Angioinvasion entscheidend. Präoperativ kann diese Unterscheidung mit den heute zur Verfügung stehenden Mitteln – wie in Abschn. „Diagnostik und Differenzialdiagnostik“ erläutert – nicht getroffen werden. Auch der intraoperative Schnellschnitt erbringt hinsichtlich der Dignitätsbeurteilung einer follikulären Neoplasie in der Regel kein zuverlässiges Ergebnis. Insoweit wird die Feststellung der Dignität und des notwendigen Behandlungsausmaßes in der Regel postoperativ und mehrzeitig erfolgen.

Das führt dazu, dass diagnostische Operationen unvermeidlich, zweizeitige Eingriffe die Regel und die Risiken einer „Übertherapie“ häufiger sind als bei anderen Karzinomen der Schilddrüse.

Das Ziel der operativen Therapie bei einem Knoten, der zwar follikulären Charakter aber keine sicheren Malignitätszeichen hat, ist es, den diagnostischen Eingriff so anzulegen, dass für den Fall des Nachweises eines follikulären Schilddrüsenkarzinoms der zweizeitige Eingriff mit dem geringstmöglichen Risiko und zum Zeitpunkt der Wahl durchgeführt werden kann. Insoweit sind subtotal resezierende Eingriffe zur Dignitätsklärung nicht nützlich.

Sofern die Diagnose des follikulären Karzinoms gesichert ist, so ist es wegen der oft sehr günstigen Verläufe der MIFTC wichtig, die Indikation zur Komplettierung und zur adjuvanten Radiojodtherapie individuell auf die prognostischen Tumormerkmale abzustellen.

Die Anzahl der Gefäßeinbrüche ist das dominante prognostische Merkmal weshalb alle Therapieempfehlungen auf dieses Merkmal adjustieren. Im nachfolgenden Abschnitt werden weitere zur Auswahl des optimalen Vorgehens geeignete, prognostische Marker besprochen, um die stets individuelle Entscheidung hinsichtlich des Umfangs der Operation möglich zu machen. Denn sobald die Diagnose eines FTC gesichert und der Subtyp des FTC charakterisiert ist, kann und muss die operative Verfahrenswahl und die Frage nach der Radiojodtherapie die verschiedenen klinischen Verläufe der FTC und deren Prognose berücksichtigen.

Dementsprechend haben alle relevanten Fachgesellschaften Behandlungsstrategien nach histopathologischem Subtyp und klinischen Merkmalen entwickelt (CAEK: Dralle et al. 2013; BTA: Perros et al. 2014; ESES: Dionigi et al. 2014; ATA: Haugen et al. 2016; ITA: Pacini et al. 2018; ESMO: Filetti et al. 2019; NCCN: Haddad et al. 2018). Die Unterschiede bzgl. der „Radikalität“ des Vorgehens sind auch bedingt durch den jeweiligen Kenntnisstand bei der Entwicklung der Leitlinien. Beispielsweise rät die Leitlinie der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie (CAEK) bei allen Tumoren mit einer nachgewiesenen Angioinvasion unabhängig von der Ausprägung der Angioinvasion zur Thyreoidektomie und adjuvanten Radiojodtherapie (Dralle et al. 2013). Die Leitlinien der American Thyroid Association (ATA), der European Society of Endocrine Surgeons (ESES) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) gehen dagegen nur bei den MIFTC mit mehr als 4 Gefäßeinbrüchen von einem höheren Risiko für eine rezidivierende bzw. persistierende Erkrankung aus und raten auch nur dann zur Thyreoidektomie und adjuvanten Radiojodtherapie (Dionigi et al. 2014; Haugen et al. 2016; Haddad et al. 2018). Die Grundzüge der verschiedenen Leitlinien werden im folgenden Abschnitt dargestellt.

Alle relevanten Fachgesellschaften (s. Abschn. „Therapieziele“) empfehlen eine risikoadaptierte, an prognostischen Merkmalen des individuellen Tumors orientierte Operationsstrategie. Prognostisch relevante Merkmale sind zuallererst histopathologische Merkmale, d. h. der Tumortyp, und dann klinisch-pathologische Merkmale wie z. B. Angioinvasivität, Metastasierung, Tumorgröße und Patientenalter.

Grundsätzlich haben follikuläre Schilddrüsenkarzinome eine höhere tumorspezifische Mortalität als papilläre Schilddrüsenkarzinome (Liu et al. 2018). Prognose und Wahrscheinlichkeit des krankheitsspezifischen und rezidivfreien Überlebens können mit Hilfe einfacher Prognosescores abgeschätzt werden. Prinzipiell kann das bereits mit der TNM und den Stadien nach EORTC geschehen, aber noch präziser mit den komplexeren klinisch-pathologischen Scores wie AGES, AMES bzw. dem MACIS-Score (D’Avanzo et al. 2004a; Ciarallo und Rivera 2020). Alle diese Score-Systeme setzen dabei voraus, dass die histopathologischen Merkmale des Tumors vollständig vorliegen. Sie sind deshalb vor einer Operation für die Risikoabschätzung nicht nutzbar, aber sinnvoll in der Planung der postoperativen Therapie.

Gleichwohl wurde in multivariaten Analysen unabhängige Prädiktoren eines schlechteren Verlaufs identifiziert, wie z. B. Angioinvasion, extrathyroidale Ausdehnung, Tumorgröße (>4 cm), WIFTC, Alter (>45 resp. >55 Jahre) und das Vorhandensein von Metastasen (Ito et al. 2007; Mete und Asa 2011; D’Avanzo et al. 2004b; Passler et al. 2005; Machens et al. 2005; Cross et al. 2006; Shaha 2006; Miccoli et al. 2007; O’Neill et al. 2011; Sugino et al. 2012).

Wenn diese Merkmale nicht vorliegen, war die Überlebenswahrscheinlichkeit der von follikulären Schilddrüsenkarzinomen Betroffenen identisch zu der nicht erkrankten Bevölkerung (Goffredo et al. 2013). Und auch die Wahrscheinlichkeit, dass Betroffene mit einem MIFTC ohne Angioinvasion und Risikofaktoren im Langzeitverlauf Metastasen entwickeln war dann immer sehr gering (Saadi et al. 2001; Asari et al. 2009).

Das Potenzial der Metastasierung und prognostisch ungünstiger Verläufe scheint dabei in aller erster Linie mit dem Ausmaß der Angioinvasion verbunden zu sein (O’Neill et al. 2011). Mehrfach wurde in der Literatur darauf abgehoben, dass eine „limitierte“, d. h. max. 1–3, im Gegensatz zu einer „extensiven“, d. h. >4 Gefäße betreffende, Angioinvasion prognostisch bedeutsam ist (Ito et al. 2013; Haugen et al. 2016). Aus dem klinischen Alltag heraus ist gegenwärtig, dass das breitinvasive WIFTC eine deutlich schlechtere Prognose hat, sowohl bezüglich des erkrankungsfreien Überlebens als auch der krebsbedingten Sterblichkeit. Langzeitstudien geben das krebsspezifische 10-Jahres-Überleben für MIFTC und eaFTC mit 93,5 % an. Für das WIFTC wird sie hingegen mit 54 % angegeben (Asari et al. 2009; O’Neill et al. 2011). Die schlechtere Prognose beim WIFTC ist wiederum verbunden mit höherem Lebensalter bei Diagnose und durchschnittlich größeren Tumoren, was diese beiden oben bereits genannten Risikofaktoren heraushebt (Huang et al. 2011; Sugino et al. 2011). Für alle Leitlinien gilt deshalb auch, dass der Nachweis von Lymphknoten- oder Fernmetastasen, ausgeprägter Angioinvasion, Multifokalität oder einer Tumorgröße von >4 cm immer die Thyreoidektomie erfordert.

Bezüglich des Operationsausmaß beim follikulären Schilddrüsenkarzinom besteht in den relevanten Leitlinien auf der einen Seite ein breiter Konsens dahingehend, dass bei einem FTC ohne Risikofaktoren, z. B. einem MITFC ohne Angioinvasion, die Hemithyreoidektomie als Regeleingriff ausreichend ist. Auf der anderen Seite besteht auch wieder weitgehende Übereinstimmung, dass beim Vorliegen einer ausgeprägten Angioinvasion, höherem Alter, großen Tumoren und Hinweisen für familiäre Häufungen die totale Thyreoidektomie mit adjuvanter Radiojodtherapie empfohlen wird. Dieses Vorgehen wird von allen Leitlinien auch bei erheblicher extrathyreoidaler Ausbreitung und bei der metastasierten Erkrankung empfohlen (Tab. 1).

Die Unterschiede zwischen den Leitlinien bestehen v. a. in der Bewertung der jeweiligen Risikofaktoren im Hinblick auf das Ausmaß der Operation, z. B. der Tumorgröße und der Angioinvasion. Die Britische und die Amerikanische Schilddrüsengesellschaft (BTA, ATA) empfehlen für FTC mit einem Durchmesser von >4 cm grundsätzlich eine Thyreoidektomie und eine adjuvante Radiojodtherapie (Haugen et al. 2016; Perros et al. 2014). Für die kleineren FTC wird die totale Thyreoidektomie nur empfohlen, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen, welche nach der BTA höheres Alter, intraoperativ visuell erkennbare Angioinvasion oder die intraoperative, histologische Feststellung eines WIFTC sowie die Anwesenheit von Metastasen in den Lymphknoten sind. Und in den Empfehlungen der ATA kommen zu diesen Kriterien noch die familiären Tumore und die frühere Halsbestrahlung hinzu (Perros et al. 2014; Haugen et al. 2016). Die gleichen Risikofaktoren werden auch im Konsensus der European Society of Endocrine Surgeons (ESES), der ITA und des ESMO aufgeführt (Dionigi et al. 2014; Pacini et al. 2006, 2018; Filetti et al. 2019). In der derzeit zur Aktualisierung anstehenden Leitlinie der CAEK ist der Fokus dagegen klar auf dem Merkmal der Angioinvasion in der definitiven Histologie (Dralle et al. 2013). Für MIFTC ohne Angioinvasion wird unabhängig von der Tumorgröße eine Hemithyreoidektomie als ausreichend angesehen. In allen Fällen, in denen eine Angioinvasion detektiert wird – unabhängig von der Anzahl der Gefäßinvasionen –, wird zur totalen Thyreoidektomie und adjuvanten Radiojodtherapie geraten. Sofern die Angioinvasion in der histologischen Aufarbeitung nach einer diagnostischen Hemithyreoidektomie festgestellt wird, wird die komplettierende, kontralaterale Lobektomie angeraten, auch weil dadurch die Effektivität der Radiojodtherapie für alle Patienten mit einer Thyreoidektomie verbessert und die Spezifität des Thyreoglobin in der postoperativen Nachsorge erhöht wird.

Die vermeintlich unterschiedlichen Empfehlungen haben auch damit zu tun, dass immer wieder neue Erkenntnisse publiziert werden, die interpretiert werden müssen und Einfluss auf die Fortschreibung der Empfehlungen nehmen. So wurde 2018 in der aktualisierten Version der AJCC/TNM-Klassifikation die Altersgrenze von 45 auf jetzt 55 Jahre angehoben. Die kürzlich aktualisierten Versionen der ESMO und NCCN nutzen bereits diese Altersgrenze. In diesen beiden Leitlinien wird auch die extrathyroidale Tumorausbreitung (ETE) zur Entscheidung über den Umfang der Operation genutzt. Ist die ETE im präoperativen Ultraschall gering und liegt ein unifokaler T1a-Tumor vor, so empfehlen diese Leitlinien die Hemithyreoidektomie. Die totale Thyreoidektomie beim Ersteingriff wird in diesen Leitlinien empfohlen, wenn die ETE im Ultraschall deutlich ausgeprägt ist (Filetti et al. 2019; Haddad et al. 2018). Das Kriterium der extrathyroidalen Tumorausbreitung wird in der aktualisierten TNM-Klassifikation durch die Zusätze in der T-Klassifikation gekennzeichnet (a1/a2).

Die Beschäftigung mit den sich verändernden Leitlinienempfehlungen ist wichtig, weil sie nicht nur Empfehlungen zum Umfang einer Operation, sondern zukünftig auch Empfehlungen für die Indikationsstellung zur Beobachtung vs. Operation beim nachgewiesenen Karzinom der Schilddrüse machen. Wie beim hochdifferenzierten PTC (Kap. „Papilläres Schilddrüsenkarzinom“) gibt es auch beim FTC Hinweise dafür, dass bei ausgewählten Patienten alternativ zu einer Operation eine „aktive Überwachung“ des Befundes möglich ist. Die ESMO räumt diese Möglichkeit für pT1a FTC ohne Risikofaktoren ein.

Dem Grunde nach sind die Operationen beim follikulären Tumor der Schilddrüse zunächst technisch nicht verschieden von allen anderen Eingriffen in der Schilddrüsenchirurgie. Aber dennoch gibt es Situationen, die häufiger bei den follikulären Tumoren auftreten, und deshalb hier besprochen werden. Sie betreffen die folgenden Themen:

Die Komplikationen nach diagnostischen Lobektomien und Thyroidektomien wegen eines Schilddrüsenkarzinoms sind in erfahrenen Kliniken nicht wesentlich verschieden von den Eingriffen an der Schilddrüse aus benigner Indikation und an anderer Stelle in diesem Werk bereits ausführlich dargestellt.

Bei den lateralen Lymphadenektomien kommen spezifische und bedeutsame Risiken hinzu. Sie verlangen, dass neben einer erfahrenen, korrekten Indikationsstellung auch eine praktische Erfahrung durch ein regelmäßig großes Fallvolumen vorliegt und dass die Komplikationen, wenn sie auftreten, erkannt und interdisziplinär versorgt werden können.

Nach den Erfahrungen großer Fallsammlungen sind die Hauptkomplikationen neben dem permanenten Hypoparathyreoidismus (1,3–4,4 %) und den permanenten Paresen des Nervus recurrens (0,2–1,6 %) sowie den Situs-bezogenen postoperativen Nachblutungen (0,3 %) v. a. die Verletzungen regionaler Nerven bei der Ausdehnung der Lymphadenektomie in das laterale Kompartiment (Robbins-Regionen II–V). Verletzungen des N. vagus, des N. hypoglossus und des zervikalen Plexus werden in etwa 0,3–1 % der Fälle registriert. Verletzungen im Gebiet des N. accessorius sind in 1–3 % transient und in 0,3 % permanent. Das Horner-Syndrom und die Chylusfisteln sind mit den neuen operationstechnischen Methoden und der Zentralisierung dieser Operationsleistung selten geworden und werden in weniger als 1 % bzw. 3 % der Fälle gesehen (Polistena et al. 2015; Giordano et al. 2012).

Wichtig ist, dass die Raten der postoperativen Komplikationen bereits bei prophylaktischen Lymphadenektomien in der Halsmitte (zentrales Kompartiment, Robbins-Region VI) nicht von denen der therapeutischen Lymphadenektomie verschieden sind. Dies ist ein klares Argument gegen eine prophylaktische Lymphadenektomie beim FTC (Giordano et al. 2012).

Wenn eine therapeutische Lymphadenektomie gemacht wird, dann muss sie technisch vollständig sein. Dies bedeutet, dass in der Region VI rechts auch weit dorsal der Ebene des N. recurrens (dies betrifft das Fett-/Bindegewebe „hinter dem Nerven“: ventral der prävertebralen Faszie, lateral des Ösophagus und medial und apikal der Pleurakuppe) mit den hier regelhaft ortständigen Lymphknoten ausgeräumt werden muss. Diese Region ist formal der Region 7 der Thoraxchirurgie, oberes hinteres Mediastinum, zugehörig. Gerade bei den im rechten Lappen gelegenen Schilddrüsenkarzinomen kann dieser Ort der Einzige sein, der Lymphknotenmetastasen hat. Häufiger ist dies aber der Ort, an dem im postoperativen Verlauf die Zeichen der persistierenden Erkrankung im PET-CT nachgewiesen werden (Pinyi et al. 2014; Li et al. 2019). Im Übrigen trägt die letzte Änderung des TNM-Systems für die differenzierten Schilddrüsenkarzinome in 2018 diesem Umstand Rechnung, in dem sie nun die Lymphknoten dieser Gruppe VII den zervikozentralen Lymphknoten zuschlägt (N1a) und die nodal-positiven Tumoren in das Stadium II downgraded (Tuttle et al. 2017; Lamartina et al. 2018).

Das postoperative Management der spezifischen, operationsabhängigen Komplikationen der Schilddrüsenchirurgie ist bereits an anderen Stellen in diesem Werk (Kap. „Operationstechnik: Konventionelle Schilddrüsenresektionen bei benigner Struma“ und Kap. „Operationstechnik: Thyreoidektomie mit zentraler und lateraler Lymphadenektomie bei maligner Struma“) ausführlich dargestellt worden. Während die unmittelbare Nachsorge der postoperativen Komplikationen (Hypoparathyreoidismus, Rekurrensparese) vielfach noch von Operateuren begleitet wird, ist die Indikationsstellung zur Radiojodtherapie und die Festlegung zur thyreosuppressiven Behandlung vielen Operateuren schon ferner. Dennoch sollen hier kurz die Grundzüge angerissen werden, zumal diese sich in den letzten 10 Jahren erheblich verändert haben. Dies liegt v. a. daran, dass die Langzeitrisiken der verschiedenen Typen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, d. h. das tumorspezifische Risikoprofil, heute viel besser eingeschätzt werden können und für eine Vielzahl der follikulären Karzinome doch günstiger ist, als angenommen. Das ist auch der wesentliche Grund für die erneute Änderung des TNM-Systems für die differenzierten Schilddrüsenkarzinome in 2018. Diese Änderungen führen dazu, dass das günstige krankheitsspezifische Gesamtüberleben durch ein Downstaging von fast einem Drittel aller differenzierten Schilddrüsenkarzinome nun besser abgebildet wird (Lamartina et al. 2018).

Das individuelle Risiko für residuale Erkrankung, lokale Rezidive, Metastasierung und die krebsbedingte Sterblichkeit beeinflussen nicht nur die Initialtherapie, sondern auch die Indikationsstellung zur Radiojodtherapie und die Intensität und den Umfang der Nachsorge. Und in diesem Kontext sind die Güte der chirurgischen Ersttherapie und der Ergebnisse der Pathologie von ganz entscheidendem Einfluss.

Kürzlich erschien zu der Frage der Indikationsstellung zur Radiojodtherapie eine gemeinsame Vereinbarung der relevanten nordamerikanischen und europäischen Fachgesellschaften, welche deren jeweilige Sichtweisen differenziert wiedergibt (Tuttle et al. 2019). In dieser Stellungnahme wurden die Einwände der European Association of Nuclear Medicine (EANM) und der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) aufgegriffen. Diese Gesellschaften hatten darauf hingewiesen, dass es trotz der guten retrospektiven Langzeitdaten immer noch keine prospektiven oder gar PRCT-Daten gäbe, welche bei den Karzinomen mit einem niedrigen Rezidivrisiko belegen könnten, dass Programme mit regelmäßigen Verlaufskontrollen und einer Radiojodtherapie bei Bedarf gleichwertig sind zur routinemäßigen postoperativen Radiojodtherapie (Verburg et al. 2016; Luster et al. 2018). Der gemeinsame Konsens formuliert nun, dass zur personalisierten Entscheidungsfindung auch alle patientenseitigen Faktoren wie Komorbiditäten, Motivation, Compliance, emotionale Aspekte (wie Sorge vor Wiederkehr des Krebses), aber auch die Qualität der Chirurgie und der Pathologie und letztlich auch die technischen Möglichkeiten der lokalen Behandler Berücksichtigung finden müssen.

Der Nutzen der Radiojodbehandlung beim Schilddrüsenkarzinom mit einem niedrigen Risiko wird auch aus diesem Grund derzeit in zwei großen randomisierten Untersuchungen weiter beforscht (NCT01837745-ESTIMABL2, NCT01398085-IoN). Zwei frühere prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Studien (PRCCTs) beim DTC mit niedrigem Risiko (ESTIMABL1 und HiLo) hatten für die Ablation nach Operation bereits die Gleichwertigkeit von niedrigen Dosen (30 mCi, 1,1 GBq) nach rhTSH-Stimulation und hohen Dosen (100 mCi, 3,7 GBq) nach Thyroxinpause gezeigt (Schlumberger et al. 2012; Mallick et al. 2012). Auch bezüglich der 5-Jahres-Rezidivfreiheit waren beide Vorgehensweisen bei den FTC mit niedrigem Risiko gleichwertig (Schlumberger et al. 2018; Dehbi et al. 2019).

Sowohl für die Indikationsstellung zur Radiojodtherapie als auch für die thyreosuppressive Thyroxintherapie und für die Planung der Nachsorge ist deshalb eine präzise Definition des postoperativen Erkrankungsstatus und die Festlegung, wie und mit welchen Instrumenten der Risikoadjustierung das erreicht werden soll, erforderlich. Und das ist einer der Hauptpunkte der internationalen Kontroverse (Tuttel und Alzahrani 2019).

Grundsätzlich nutzen aber alle Systeme zur Einschätzung des Risikos die Ergebnisse aus:

Für die Risikostratifizierung können, wie bereits im vorangegangenen Text angesprochen, die TNM und von den klinisch-pathologischen Prognosescores v. a. der MACIS zur Risikovorhersage bezüglich des Gesamtüberlebens genutzt werden. 2010 wurde ein neues, dynamisches Stratifikationssystem für die Risikoeinschätzung nach einer Radiojodtherapie vorgestellt, welches seither in der ATA weiterentwickelt wird. Es basiert auf der Beurteilung der biochemischen und strukturellen Resultate nach einer Radiojodtherapie und kann in jedem Nachsorgeintervall genutzt werden (Tuttle et al. 2010). Es unterscheidet anhand der Untersuchungsergebnisse den Status des erreichten Ansprechens: exzellent (= Thyreoglobin nicht mehr nachweisbar, kein erkennbares Tumorvolumen), unbestimmbar, biochemisch inkomplett (= Thyreoglobin persistiert) und strukturell inkomplett (= Tumorvolumen persistiert). Diese ATA-Klassifikation ist deshalb besonders zur Vorhersage des Risikos für lokale Rezidive nützlich (Haugen et al. 2016).

Die derzeit im europäischen Konsensus und in weitgehender Analogie zur ATA angegebenen Indikationen für die postoperative Radiojodtherapie sind in Tab. 2 wiedergegeben. Die Leitlinien der ATA und des NCCN sehen darüber hinaus noch eine Indikation für eine Radiojodtherapie zur Ablation aufgrund eines biochemisch inkompletten Status bei unstimulierten Thyreoglobinwerten >5–10 ng/mL.

Auch die Frage der Ziele der Thyroxin-Verordnung ab Ende der Primärtherapie wird individualisiert und an das Risikoprofil angepasst. Die Leitlinien der ATA und des NCCN empfehlen eine Therapie mit Levothyroxin bei Patienten mit einem niedrigen Risiko mit einem TSH-Zielwert zwischen 0,1–0,5 mU/L und bei Patienten mit einem hohen Risiko mit einem Zielwert deutlich <0,1 mU/L (Haugen et al. 2016; Haddad et al. 2018).

Wichtig ist die Planung einer Langzeitnachsorge, die Zeiträume von wenigstens 3–5 Jahren (Low Risk FTC) und ansonsten mindestens für Zeiträume von 10–15 Jahren plant. Die Nachsorge wird heute als individuelle und „dynamische“ Risikoabschätzung verstanden (Lamartina et al. 2018). Individuell, weil je nach dem Umfang der Operation und der evtl. durchgeführten Radiojodtherapie die Methoden und erwarteten Resultate angepasst werden müssen. Dynamisch, weil anhand der Ergebnisse eines jeden Nachsorgetermins neu über den Zeitpunkt, den Umfang und die Art der nächsten Kontrolle entschieden werden muss.

Eine erste Bestandsaufnahme soll 9–12 Monate nach dem Abschluss der Ersttherapie erfolgen, bei welcher der Umfang des Ansprechens auf die Ersttherapie untersucht wird. Durch die Bestimmung von Thyreoglobin, den Thyreoglobin-AK und durch den Ultraschall wird festgestellt, ob ein exzellentes, d. h. komplettes Ansprechen (kein Thyreoglobin, kein Rest im Ultraschall), oder ein inkomplettes Ansprechen (wenn nur Thyreoglobin hoch ist = biochemisch inkomplett; Thyreoglobin hoch und „Reste“ im Ultraschall = strukturell inkomplett) oder ein bzgl. der Beurteilung des Erfolgs der Ersttherapie nicht entscheidbares (= „indeterminate response“) Ansprechen vorliegt.

Wenn auf eine totale Thyreoidektomie eine Radiojodtherapie folgte, ist die Spezifität des Thyreoglobin (TG) am höchsten. Die durch rhTRH stimulierten TG-Werte sind ein exzellenter, weil in dieser Situation dann spezifischer Tumormarker. Werte <1 ng/mL sind ein Hinweis für ein exzellentes, komplettes Ansprechen (Pacini et al. 2002). Bei Patienten, die keine Radiojodbehandlung nach einer totalen Thyreoidektomie hatten, werden nur die unstimulierten Thyreoglobin-Werte für die Nachsorge genommen und Werte <0,2 ng/mL sind ein guter Hinweis für Rezidivfreiheit (Mazzaferri et al. 2003).

Wenn bei der ersten Kontrolle eines FTC mit niedrigem Risiko (z. B. MIFTC, N0, M0, R0) weder biochemische noch strukturelle Erkrankungszeichen bestehen, werden längere Nachsorgeintervalle von bis zu 24 Monaten vorgeschlagen. Bei diesen Patienten mit einem niedrigen Risiko und einem exzellenten Ansprechen auf die Primärtherapie sind Rezidive sehr selten (<1 % in 10 Jahren). In diesen Fällen raten die ATA, ESMO und NCCN zu einer alsbaldigen Reduktion der Thyroxindosis mit einem TSH-Zielwert im unteren Drittel des Normalbereichs, also um 0,5–2,0 mU/L.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko (z. B. WIFTC mit persistierendem Thyreoglobin oder WIFTC mit Übergang in ein schlecht differenziertes FTC) sollten die Nachsorgeintervalle eher eng, und stets nicht mehr als 6 bis max. 12 Monate betragen. Eine TSH-suppressive Therapie mit Zielwerten <0,1 mU/L sollte beibehalten werden. Die Zeiträume der intensiven TSH-Suppression sollten hier nicht weniger als 3–5 Jahre andauern.

Wenn die Thyreoglobinwerte nach der initialen Therapie persistieren und/oder wieder ansteigen, muss energisch nach einem strukturellen Rezidiv gesucht werden. Die erste Untersuchungsmodalität ist der zervikale Ultraschall, ggf. ergänzt durch die FNAC und durch einen Thyreoglobin-Wash-out in der FNAC. Wenn im Ultraschall nicht die Quelle des Thyreoglobins gesehen wird, ist schon lange und weiterhin unbestritten die FDG-PET-CT das Verfahren der Wahl bei der Suche nach dem Rezidiv bzw. den Metastasen (Schlumberger et al. 2004).

Lokoregionäre Rezidive und Fernmetastasen sind zunächst eine Domäne der Radiojodtherapie. Wegen der Fähigkeit der Jodakkumulation als ein gemeinsames Merkmal der differenzierten Schilddrüsenkarzinome ist die Radiojodtherapie bei der Ablation lokaler Schilddrüsen- und Tumorreste des Primärtumors beim FTC ebenso erfolgreich, wie bei der Behandlung der Lokalrezidive und Metastasen. Es kann in etwa einem Drittel der Betroffenen eine Remission durch eine zweite Radiojodtherapie erreicht werden. Das ist umso wahrscheinlich, je geringer die Tumorlast ist (Leeper 1973; Beierwaltes et al. 1982; Pacini et al. 1994; Bernier et al. 2001).

Bevor aber eine Radiojodtherapie wegen im Halsgebiet gelegener Rezidive oder gesicherter Metastasen durchgeführt wird, sollten aus diesem Grund immer zunächst die chirurgischen Behandlungsoptionen geprüft werden. Wenn ein Eingriff technisch möglich und im Gesamtkonzept der Behandlung sinnvoll erscheint, ist der Umfang der Resektion immer individuell und befundorientiert, aber stets mit einer kurativen Intention festzulegen.

Sofern einzelne metastatische Foci vorliegen, z. B. eine in der FGD-PET-CT als solitär identifizierte Lymphknotenmetastase, und diese konnte durch eine formale, regionale Lymphadenektomie (kein „berry-picking“!) vollständig reseziert werden, so kann eine abwartende, das Thyreoglobin erst einmal über die kommenden Monate kontrollierende Nachsorge gewählt werden („watchful waiting“).

Eine Radiojodtherapie wird aber regelmäßig mit dem Ziel der adjuvanten Therapie nach einer chirurgischen Reexploration und Resektion echter zervikaler lokoregionärer Tumorrezidive durchgeführt. Die dabei verabreichen 3,7–7,4 GBq Jod-131 erreichen Herddosen von 100 und bis zu 1000 G im Tumorvolumen. Insoweit ist die Radiojodtherapie unter der Voraussetzung der Jodaufnahme durch das follikuläre Schilddrüsenkarzinom jeder externen Strahlentherapie bei Weitem überlegen.

Der am Ende einer Radiojodtherapie durchgeführte I-131-Ganzkörper-Scan (WBS, „whole body scan“) ist bei radiojodaviden Tumoren das sensitivste bildgebende Instrument und erlaubt die Detektion kleinster radiojodavider Metastasen und residualer Tumoren. In der Regel wird die weitere Nachsorge dann vom Verlauf der unstimulierten Thyreoglobinwerte geleitet. Diese Werte sind für den Nachweis residualen Tumorgewebes spezifisch, denn Schilddrüsenkarzinome die kein Thyreoglobin (mehr) sezernieren sind äußerst selten. Bei steigenden Werten muss die Suche nach den ursächlichen Herden energisch verfolgt werden. Zunächst mit dem zervikalen Ultraschall und frühzeitig ergänzt durch das (FDG-)PET-CT.

Die Indikation zur chirurgischen Therapie von Fernmetastasen beim follikulären Schilddrüsenkarzinom muss immer individualisiert und als Teil eines interdisziplinär verabredeten Konzepts gestellt werden. Prinzipiell kann die chirurgische Therapie von Fernmetastasen therapeutisch sein, z. B. bei der Resektion und dem Ersatz von isolierten Metastasen in den Wirbelkörpern oder frakturgefährdenden Metastasen der langen Röhrenknochen. Sie kann palliativ sein, z. B. bei der Entfernung von schmerzhaften intrakutanen Metastasen oder flächig ulzerierenden Sternumbefunden. Sie kann diagnostisch sein, z. B. bei der Gewinnung von repräsentativem Metastasengewebe für die molekularpathologische Analyse hinsichtlich targetierbarer, onkogener Läsionen.

Bei Solitärmetastasen (z. B. Lunge, Leber, Knochen, Gehirn) sind neben der operativen Intervention die nichtoperativen, interventionellen Verfahren wie das Gamma-Knife oder die lokale Bestrahlung und die lokale Radiofrequenzablation (RFA) interdisziplinär zu entscheiden. In jedem Fall aber und insbesondere bei der Oligometastasierung, d. h. wenigen oder einzeln stehenden Metastasen, wird mit Nachdruck die kurativ intendierte Intervention anempfohlen. Mehrfach konnte gezeigt konnte, dass hierdurch das Überleben verlängert und die Lebensqualität verbessert werden kann (Zettinig et al. 2002; McWilliams et al. 2003; deSouza und Tempany 2019; Porcelli et al. 2019).

Wenn aber die Karzinome oder die Metastasen keine hinreichende Radiojod-Aufnahme (mehr) zeigen, muss interdisziplinär und in Abhängigkeit vom bisherigen onkologischen Verlauf hinsichtlich der weiteren Therapie entschieden werden. Vor allem dann, wenn eine erneute Operation eines radiojodnegativen zervikalen Rezidivs oder einer nicht radiojodaviden Metastase geplant wird, ist es sinnvoll, das Tumorgewebe noch im Operationsbereich speziell für die weitere Analytik aufzubereiten und, wenn möglich, Gewebe für zukünftige Analysen zu kryokonservieren.

Das ist die Voraussetzung für die genomweite Suche nach den bereits bekannten, onkogenen Treibermutationen, die es dann ermöglichen, personalisierte Therapiekonzepte zu realisieren (Tiedje und Fagin 2020). Zwar gibt es für die Radiojod-refraktären, progredienten und metastasierten Schilddrüsenkarzinome eine zugelassene Therapie mit TKI (Sorafenib, Lenvatinib), aber eine langsam wachsende Anzahl onkogener Treibermutationen (u. a. BRAF V600E, NTRK/RET-Fusionen, P13K/AKT, ALK, RAS und METex14 skipping) ermöglichen bereits heute eine targetierte Therapie, teilweise mit einem kurativen Ansatz. Die dafür erforderlichen, genomweiten Expressionsanalysen resp. Transkriptomanalysen erfordern den besonderen Aufwand. Da es sich nur um wenige Patienten handelt, die einer solch aufwendigen, multidisziplinären Diagnostik und Therapie bedürfen, ist eine Zuweisung in eine dafür spezialisierte Klinik dringend anzustreben.