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Publiziert am: 16.02.2015

Multiresistente grampositive Erreger (MRSA, VRE)

Verfasst von: Jan Marco Kern

Die bedeutendsten grampositiven Erreger mit Mehrfachresistenz gegen Antibiotika stellen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) dar. Ein umfassendes Verständnis des Klinikers für die Invasivität von MRSA sowie das kolonisierende Verhalten von VRE sind essentiell für eine adäquate Diagnostik und Therapie der durch diese Erreger verursachten Infektionen. Die Kenntnis von Resistenzmustern ist einerseits wegweisend für einen angemessenen Einsatz derzeit verfügbarer Antibiotika und andererseits maßgeblich für ein adäquates krankenhaushygienisches Management. Aufgrund des Resistenzmechanismus, der MRSA zugrunde liegt, können Betalactamantibiotika mit Ausnahme von Ceftarolin nicht für die Therapie verwendet werden. Antibiotika der Wahl bei MRSA sind Vancomycin und Teicoplanin sowie Daptomycin. Klinisch bedeutsam sind insbesondere MRSA-assoziierte Endokarditis, Bakteriämie/Sepsis, Katheter-assoziierte Blutstrominfektionen, Pneumonie sowie Infektionen von Gelenkprothesen. Vancomycin-resistente Enterokokken betreffen in erster Linie Enterococcus faecium, selten auch Enterococcus faecalis. Die Diagnose von VRE ist nicht selten ein Zufallsbefund als Kolonisator in Wunden aus Haut- und Weichteilinfektionen oder im Rahmen von Screeninguntersuchungen. Klinische Relevanz haben VRE im Rahmen einer Sepsis, der Endokarditis sowie bei intraabdominellen Infektionen.

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Einleitung
Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)
Vancomycin-resistente Enterokokken

Einleitung

Die bedeutendsten grampositiven Erreger mit Mehrfachresistenz gegen Antibiotika (MDR, „multi drug resistance“) stellen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) dar. Ein umfassendes Verständnis des Klinikers für die Invasivität von MRSA sowie das kolonisierende Verhalten von VRE sind essentiell für eine adäquate Diagnostik und Therapie der durch diese Erreger verursachten Infektionen. Die Kenntnis von Resistenzmustern ist einerseits wegweisend für einen angemessenen Einsatz derzeit verfügbarer Antibiotika und andererseits maßgeblich für ein adäquates krankenhaushygienisches Management.

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Einführung

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) beschreibt eine gegenüber Betalactamantibiotika resistente Form des grampositiven Bakteriums Staphylococcus aureus (S. aureus). S. aureus und MRSA sind betreffend ihrer Pathogenität, des disseminierenden Verhaltens und der Infektionen, die durch sie hervorgerufen werden, als gleichwertig zu betrachten. Der bedeutsame Unterschied liegt in der bei MRSA deutlich reduzierten Auswahl einsetzbaren Antibiotika. So ist MRSA grundsätzlich resistent gegenüber Penicillinen, Flucloxacillin, Cephalosporinen mit grampositiver Wirkung (Cephalosporine der ersten bis dritten Generation) mit Ausnahme von Ceftarolin sowie Carbapeneme (Abb. 1). Häufig zeigen auch Chinolone mit grampositivem Spektrum wie Levofloxacin und Moxifloxacin keine ausreichende Wirkung und werden daher selbst bei sensibler Austestung durch das Labor für den klinischen Einsatz nicht empfohlen. Ein weiterer Aspekt ist hierbei, dass durch Chinolone eine Selektion von MRSA gefördert wird und eine erhöhte Kolonisationsneigung beim Patienten resultieren kann (Couderc et al. 2014).

MRSA und S. aureus sind Auslöser zahlreicher Infektionen, die von Haut- und Weichteilinfekten, über Osteomyelitis, Spondylodiszitis und Organabszedierungen bis Endokarditis reichen. Eine besondere Bedeutung kommt Fremdkörper-assoziierten Infektionen zu, da sich Staphylokokken bevorzugt an inerten, nicht körpereigenen Strukturen wie Gefäßkatheter, prothetische Herzklappen oder Gelenkprothesen ansiedeln und dort einen durch Antibiotika im Grunde nicht zu eradizierenden Biofilm bilden, der eine stete Streuquelle des Erregers darstellt.

S. aureus zeichnet sich durch eine Vielzahl an Pathogenitätsfaktoren aus: Clumping-Faktor, Fibronektin- und Kollagenbindeproteine sorgen dafür, dass sich der Erreger im Gewebe mit körpereigenem Material einhüllen kann. Daneben sind Mechanismen bekannt, die zu einer Immunevasion führen (Zecconi und Scali 2013). In dieser auch immunologischen Nische kann sich der Erreger beinahe ungehindert vermehren. Fibrinolysine, Hyaluronidasen sowie verschiedene Hämolysine und Leukozidine führen wiederum zu einer Lyse von interzellulärer Matrix, Parenchymzellen, Erythrozyten und Leukozyten. Protein A, aber auch die Ausbildung einer Polysaccharidkapsel durch einige Stämme schützen das Bakterium vor Phagozytose (Vandenesch et al. 2012; Kim et al. 2012). Dieses Potpourri an Pathogenitätsfaktoren erklärt das äußerst potente invasive Potential von S. aureus in verschiedenen Körpergeweben und Zellverbänden. Sie ermöglichen dem außerdem eine Adhäsion an körpereigenem und Fremdmaterial sowie die enorme Disseminationsbereitschaft im Organismus.

Panton-Valentine-Leukozidin

Eigens erwähnt werden soll das γ-Hämolysin Panton-Valentine-Leukozidin (PVL). Das Vorhandensein dieses Pathogenitätsfaktors, der nicht auf MRSA beschränkt ist, sondern auch bei S. aureus vorkommen kann, prädisponiert zu rezidivierenden, teils therapierefraktären Haut- und Weichteilinfektionen und nekrotisierender Pneumonie. PVL als Zytotoxin induziert bei neutrophilen Granulozyten, Monozyten und Makrophagen die Apoptose und befähigt S. aureus zu einer hohen Virulenz und Adhärenz (De Bentzmann et al. 2004). Besonders bei Patienten mit wiederkehrenden eitrigen Hautinfektionen wird daher die Analyse hinsichtlich PVL-Positivität des isolierten Erregers durch das mikrobiologische Labor empfohlen, da sich hieraus auch therapeutische Aspekte ableiten.

Resistenzmechanismus

Das Vorliegen eines MRSA ist für den Kliniker essenziell und wird durch die Resistenz einer der Screeningsubstanzen Oxacillin, Flucloxacillin oder Cefoxitin im S.-aureus-Antibiogramm gekennzeichnet (Abb. 1).

Der MRSA zugrundeliegende Resistenzmechanismus ist in einem bestimmten mobilen DNA-Abschnitt des bakteriellen Genoms hinterlegt, der sog. „staphylococcal chromosome cassette“ (SCC). Hier befindet sich der Bereich SCCmec, der wiederum verschiedene mec-Gene beherbergt. mecA stellt hierbei das bedeutsamste Gen dar und ist für die breite Betalactamresistenz von MRSA verantwortlich. Es codiert für PBP2A, das veränderte Penicillinbindeprotein (PBP), eine Variante des auf Staphylokokken vorkommenden PBP2. Penicillinbindeproteine sind einerseits für die Verknüpfung bestimmter Bestandteile der Bakterienzellwand verantwortlich, andererseits stellen sie eine wichtige Bindungsstelle für Penicillin-verwandte Antibiotika dar. Nach Erwerb des mecA-Gens besteht für S. aureus ein evolutionärer Vorteil: Da die Affinität der Betalactamantibiotika zum modifizierten PBP2A nur gering ist, bleibt dieses Protein weiterhin aktiv. Der Keim kann die bakterielle Zellwandsynthese somit aufrechterhalten und ist resistent gegenüber dieser Antibiotikagruppe.

Neben mecA konnte 2012 ein weiteres Gen, mecC, beschrieben werden, das anscheinend schon mehrere Jahrzehnte vorhanden ist und vermutlich von MRSA-Stämmen aus der Tiermast stammt (Shore und Coleman 2013). Die Konsequenz ist auch hier eine breite, durch PBP2A hervorgerufene Betalactamresistenz. Unterschiede zwischen mecA und mecC auf DNA- und Aminosäureebene (Garcia-Alvarez et al. 2011) stellen jedoch eine diagnostische Herausforderung dar, da mecA-basierte PCR-Nachweise ergänzt und automatisierte Analysesysteme und deren Resultate kritisch geprüft werden müssen, um im mikrobiologischen Labor auch die mecC-Variante bei MRSA detektieren zu können.

GISA, VRSA

Neben MRSA kommen auch Vancomycin-intermediäre (VISA), oder bezogen auf die Antibiotikagruppe Glycopeptid-intermediäre (GISA) sowie Vancomycin-resistente (VRSA) S.-aureus-Stämme vor. Diese in Europa bisher seltenen Varianten stellen sowohl diagnostisch als auch bezüglich der reduzierten Therapieoptionen ein noch größeres Problem dar als MRSA. Eine einheitliche Nomenklatur seitens des EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), an dessen empfohlenen MHK-Werten (MHK = minimale Hemmstoffkonzentration) sich das mikrobiologische Labor bei der Interpretation des Antibiogramms ausrichtet, gibt es aktuell nicht. Hier wird lediglich die Unterscheidung in sensible (MHK ≤2 mg/l) und resistente (MHK >2 mg/l) Stämme vorgegeben, jedoch nicht die Kategorie intermediär. Auch können automatisierte Analysensysteme GISA-Stämme teils nur schwer erkennen. Das mikrobiologische Labor sollte im Verdachtsfall, zumindest jedoch bei einer gemessenen Vancomycin-MHK von >1–2 mg/l eine standardisierte Testung mit alternativen Methoden durchführen, da vermutlich bereits die MHK von 1 mg/l mit einem geringeren klinischen Ansprechen des Antibiotikums auf den vorliegenden S. aureus verbunden ist (Hsu et al. 2008).

Einer verminderten Glykopeptidempfindlichkeit liegen zumeist mehrere molekulare Veränderungen mit Auswirkung auf Transkriptionsfaktoren, Zellzyklus- und Zellwandsyntheseprozesse sowie die Ladung der Bakterienzellwand zugrunde (Gould 2013).

Ist S. aureus mit dem vanA-Gen ausgestattet, das auch bei Enterokokken vorhanden sein kann, kommt es zur Ausbildung einer Vancomycinresistenz mit MHK-Werten ≥16 mg/l. Weltweit zirkulieren nur wenige VRSA-Stämme (Saravolatz et al. 2012), was vermutlich daran liegt, dass nur wenige vanA-tragende Plasmide tatsächlich von Enterokokken auf Staphylokokken übertragen werden können oder diese wenig stabil sind (Cattoir und Leclercq 2013).

Epidemiologie

In Europa besteht eine heterogene Verteilung von MRSA gemessen an allen S.-aureus-Isolaten. Während insbesondere Italien und Griechenland hohe MRSA-Raten bis 40 % und Rumänien sogar >60 % aufweisen, finden sich in zahlreichen mitteleuropäischen Ländern Prävalenzraten von 10–25 %. In Deutschland besteht derzeit eine Rate von 12,8 % (Jahr 2013), wohin gehend Skandinavien traditionell geringe MRSA-Raten von 1–5 % aufweist (www.ecdc.eu). Es wird angenommen, dass 30–50 % der gesunden Erwachsenen transient zumindest nasal mit MRSA besiedelt sind (von Eiff et al. 2001), was sich als Risikofaktor für MRSA-Infektionen, z. B. im Kontext chirurgischer Eingriffe, darstellt (Wertheim et al. 2005). Das höchste Risiko für eine MRSA-Infektion besteht vermutlich bei frischer Kolonisation (Balm et al. 2013).

Community-acquired MRSA

Während früher eine klare Einteilung in caMRSA („community-acquired“ MRSA) und haMRSA („hospital-acquired“ MRSA) auch anhand Resistenzverhalten (caMRSA meist empfindlicher gegenüber Nichtbetalactamen als haMRSA), genetischem Profil der smec-Kassetten (caMRSA zumeist SCCmec IV und V, haMRSA meist SCCmec I–III; Otter und French 2012) und Vorhandensein von PVL (meist vorhanden bei caMRSA, selten bei haMRSA) möglich war, ist eine klare Definition für caMRSA derzeit nicht mehr gegeben.

Für eine korrekte epidemiologische Einteilung muss nach heutigem Kenntnisstand bei einem Patienten erfasst werden, ob in einem vorangegangenen Zeitraum von einem Jahr ein Krankenhausaufenthalt oder auch rezidivierende stationäre oder ambulante Behandlungen erfolgt sind. Abschließend kann nur die Genotypisierung unter Verwendung dieser patienteneigenen epidemiologischen Daten eine klare Aussage hinsichtlich caMRSA oder haMRSA liefern (Otter und French 2012).

Diagnostik

Bakteriologisch-kulturelle Diagnostik

Der herkömmliche Nachweis von S. aureus wie auch MRSA geschieht über die kulturelle Erregeranzucht im mikrobiologischen Labor. Nativmaterial wie Eiter, Abszessmaterial, Punktionsflüssigkeit, Gewebe (auch Gewebe aus Gelenken, Herzklappen) und Blutkulturen sind aufgrund höherer Sensitivität der Methode durchweg besser geeignet als Wundabstriche oder gar Abstriche von o. g. Nativmaterialien. MRSA-Screeninguntersuchungen basieren in der Regel auf Abstrichen aus dem Nasenvorhof, da die Schleimhaut hier den bevorzugten Kolonisationsort für MRSA darstellt. Nachteil des kulturellen Erregernachweises ist die Dauer der kulturellen Anzucht, sodass erst nach 24, meist jedoch 48 Stunden ein valides Ergebnis vorliegt.

Molekularbiologische Diagnostik

Die molekularbiologische MRSA-Diagnostik ist sehr sensitiv und liefert häufig ein schnelles Ergebnis. Neben verschiedenen PCR-Techniken im Labor existieren bereits sehr einfach zu handhabende Geräte, die einen molekularbiologischen Nachweis, teils sogar im Rahmen eines „point of care settings“ zulassen. Aufgrund der Schnelligkeit der Methode (wenige Stunden) werden Screeninguntersuchungen vielfach schon auf diese Weise durchgeführt, da sich die Kohortierung der Patienten, z. B. im perioperativen Bereich, zeitnah durchführen lässt.

Die Zielsequenzen liegen einerseits im mecA-Gen der SCCmec-Region, neueste Tests sollten jedoch auch das kürzlich beschriebene mecC-Gen erfassen (Abschn. 2.2). Eine Kombination mit einem PVL-Nachweis ist möglich. Je nach verwendetem System müssen spezielle Abstrichtupfer verwendet werden.

Therapie

Aufgrund des Resistenzmechanismus, der MRSA zugrunde liegt, können Betalactamantibiotika mit Ausnahme von Ceftarolin (Abschn. 2.6) nicht für die Therapie verwendet werden. Antibiotika der Wahl sind Vancomycin und Teicoplanin sowie Daptomycin (Tab. 1). Zahlreiche andere Antibiotika weisen in vitro zwar eine Wirkung gegenüber MRSA auf, jedoch muss hierbei auch die Wirksamkeit in vivo im Kontext der jeweiligen MRSA-assoziierten Infektion beachtet werden. Eine MRSA-Sepsis darf beispielweise nicht mit als sensibel ausgewiesenen Antibiotika wie Chinolonen (Levofloxacin, Moxifloxacin) oder Clindamycin therapiert werden, da die klinische Wirksamkeit im Gegensatz zu Medikamenten der ersten Wahl deutlich vermindert ist (Abschn. 2.7).

Tab. 1

Übersicht über die MRSA-Wirksamkeit von Antibiotika

Wirksame Antibiotika bei MRSA (Indikation beachten)	Vancomycin (Talspiegelbestimmung) Teicoplanin (Talspiegelbestimmung) Daptomycin Ceftarolin Linezolid (Talspiegelbestimmung) Mupirocin (Nasensalbe zur Eradikation)	1. Wahl bei MRSA-Bakteriämie und -Sepsis
Potenziell wirksame Antibiotika (Antibiogramm und Indikation beachten)	Aminoglykoside (Talspiegelbestimmung) Clindamycin Fusidinsäure Fosfomycin (nur in Kombination) Rifampicin bei Fremdkörperinfektion (nur in Kombination) Tetracycline Tigecyclin Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Schwach wirksame Antibiotika (potentielle Unwirksamkeit in vivo )	Levofloxacin Moxifloxacin
Unwirksame Antibiotika bei MRSA	Penicillin Aminopenicilline ± Betalactamaseinhibitor Oxacillin/Flucloxacillin Piperacillin ± Tazobactam Cephalosporine I (Cefazolin) Cephalosporine II (Cefuroxim, Cefoxitin) Cephalosporine III (Cefotaxim, Ceftriaxon) Orale Cephalosporine I (Cefaclor, Cefalexin) Orale Cephalosporine II (Cefuroxim-axetil) Orale Cephalosporine III (Cefixim, Cefpodoxim, Ceftibuten) Carbapeneme (Imipenem, Meropenem)

PVL-produzierende S. aureus und MRSA führen oft zu chronisch-rezidivierenden Haut- und Weichteilinfektionen. Hier ist eine Kombinationstherapie bestehend aus einem MRSA-wirksamen Antibiotikum mit Rifampicin oder Clindamycin indiziert (Gillet Y et al. 2011). Die Kombinationspartner haben eine sehr gute intrazelluläre Wirksamkeit und hemmen zugleich die Proteinsynthese der PVL-produzierenden Erreger. Die Therapiedauer ist in der Regel verlängert.

Besondere Aspekte zu ausgewählten Substanzen

Vancomycin und Teicoplanin

Beide Antibiotika sind Medikamente der ersten Wahl bei MRSA und weisen ausschließlich eine Wirkung im grampositiven Bereich auf. Nach adäquater Aufsättigung im Serum muss ein Serumtalspiegel bestimmt werden. Nur bei Vorhandensein eines suffizienten Medikamentenspiegels kann bei diesen Substanzen von einer klinischen Wirksamkeit ausgegangen werden. Die Spiegel sind im stationären Setting regelmäßig zu kontrollieren. Eine Orientierung zur Erlangung adäquater Serum-Talspiegel gibt Tab. 2.

Tab. 2

Beispiele zur adäquaten Dosierung und Talspiegelkontrolle von Vancomycin und Teicoplanin. (Nach Rybak et al. 2009; Lamont et al. 2009)

Antibiotikum	i. v. Loadingdosis	Zieltalspiegel
Vancomycin	15–20 mg/kg KG in 2 Dosen/24 h Folgedosis nach Spiegel 30 mg/kg KG (initial bei schwerer Infektion) Folgedosis wie oben nach Spiegel Langsame Infusion (je Gramm über ca. 1 h)	15–20 mg/l (vor der 3. oder 5. Gabe bestimmen)
Teicoplanin	1× 1600 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Herstellerangaben: 2× 800 mg/Tag)	Nach Indikation (vor der 4. Gabe bestimmen)
		Haut- und Weichteilinfektion Pneumonie Harnwegsinfekt	>15 mg/l
		Knochen-/Gelenkinfekt	>20 mg/l
		Endokarditis	30-40 mg/l

Vancomycin hemmt die Zellwandsynthese grampositiver Bakterien und ist als hydrophile Substanz nur mäßig gewebsgängig, erreicht jedoch meist ausreichende Spiegel in Pleura, Perikard und Gelenkflüssigkeiten. Knochen hingegen wird schlecht penetriert, ebenso Lungenparenchym oder Liquor bei nicht entzündlichen Meningen. Der Stellenwert bei der MRSA-Pneumonie ist nicht abschließend geklärt, dem Antibiotikum Linezolid wird hier derzeit der höhere Stellenwert eingeräumt. Aufgrund der Nephrotoxizität von Vancomycin und zur Therapiekontrolle sind regelmäßig Talspiegelbestimmungen aus dem Serum nötig.

Wesentlich ist die langsame i. v. Applikation bei Vancomycin, da ansonsten über Histaminfreisetzung ein „red man syndrome“ auftreten kann, was vielfach mit einer Überempfindlichkeitsreaktion verwechselt wird.

Teicoplanin, ebenfalls ein bakterizider Inhibitor der Zellwandsynthese, besitzt neben einer hohen Plasmaproteinbindung von 87–90 % eine deutliche Lipophilie und weist daher eine sehr gute Gewebepenetration auf. Das antibakterielle Spektrum entspricht dem von Vancomycin, die Verträglichkeit von Teicoplanin ist indes besser, die Nephrotoxizität geringer.

Aufgrund einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit (mittlere Eliminationshalbwertszeit: 134 h) ist mit Teicoplanin nach initialer Aufsättigung auch die semiambulante Therapie z. B. bei Osteomyelitis oder Protheseninfektionen indiziert. Hierbei sind bei adäquaten Talspiegeln intravenöse Applikationen dreimal pro Woche bei Langzeittherapie möglich (OPAT, „outpatient parenteral antimicrobial therapy“) (Lamont et al. 2009).

CAVE: Bei oraler Applikation von Vancomycin und Teicoplanin erfolgt keine Resorption, es resultieren keine Serumspiegel. Alleinige Indikation der peroralen Applikation ist die selektive Darmdekontamination bzw. Therapie der Clostridium-difficile-Kolitis.

Daptomycin

Das zur Gruppe der zyklischen Lipopeptide gehörende Daptomycin wirkt stark bakterizid im grampositiven Bereich, wenngleich sein Mechanismus derzeit noch nicht völlig verstanden ist. Als Option zu Vancomycin und Teicoplanin ist Daptomycin derzeit für S.-aureus- und MRSA-assoziierte Infektionen der Haut- und Weichteile sowie MRSA-Bakteriämie und rechtskardiale Endokarditis zugelassen. Im Lungengewebe werden keine Spiegel erreicht. Entgegen den Herstellerangaben sollte Daptomycin, insbesondere bei kritisch kranken Patienten, in einer Dosierung von 8–10 mg/kg Körpergewicht appliziert werden, um einerseits rasch adäquate Plasmaspiegel zu erreichen und andererseits Resistenzen zu verhindern (Liu et al. 2011). Die Kombination von Daptomycin mit Betalactamantibiotika wie Flucloxacillin oder Ceftarolin wird gegenwärtig diskutiert und könnte pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile gegenüber der Monotherapie bei kritisch kranken Patienten bieten. Weitere Kombinationen mit Fosfomycin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol sind Gegenstand aktueller Untersuchungen (Gould 2013). Es besteht ein Synergismus bei Kombination mit Rifampicin oder Aminoglykosiden (Steenbergen et al. 2009).

Resistenzen gegenüber Daptomycin sind derzeit noch äußerst selten. Allerdings scheint ein Zusammenhang zwischen Vancomycinresistenz und verminderter Daptomycinsensibilität zu bestehen, was auf eine veränderte und verdickte Zellwand der Bakterien zurückzuführen ist. Hierbei kommt es vermutlich auch zu verminderter Interaktion von Daptomycin mit Zellwandbestandteilen (van Hal et al. 2011). Aufgrund der reversiblen Myotoxizität müssen Kreatinkinasespiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Ceftarolin und Ceftobiprol

Ceftarolin (als Prodrug Ceftarolinfosamil) ist ein Antibiotikum aus der Familie der Cephalosporine und das einzige Betalactamantibiotikum mit MRSA-Aktivität, die sich durch eine hohe Affinität der Substanz zum modifizierten Penicillinbindeprotein (PBP2A) erklärt (Moisan et al. 2010). Das Antibiotikum ist gegenüber Vancomycin-resistenten und heteroresistenten S.-aureus-Stämmen aktiv. Zudem ist Ceftarolin bakterizid gegenüber Streptokokken (inkl. Penicillin-resistenten Pneumokokken) (Biek et al. 2010), Haemophilus influenzae sowie zahlreichen Enterobacteriaceae, nicht jedoch Pseudomonas. Es besteht keine Wirkung gegenüber ESBL-bildenden gramnegativen Erregern (ESBL = „extended spectrum betalactamase“), Klasse-B-Metallobetalactamasen oder AmpC-Cephalosporinase.

Indikationen für Ceftarolin sind komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen und ambulant erworbene Pneumonie (CAP), wo es sich als mindestens gleichwertig verglichen mit herkömmlichen Antibiotika darstellt (Welte und Pletz 2010). Seine geringe Proteinbindung von ca. 20 % führt zu einer vorteilhaften Verteilung mit ausgewogenem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Profil nach intravenöser Applikation, vermutlich auch nach intramuskulärer Verabreichung. Derzeit liegen nur wenig klinische Daten zu septischen, intensivpflichtigen oder Hochrisikopatienten vor, und die Indikation ist dementsprechend eng zu stellen. Bezüglich der aktuell empfohlenen Standarddosierung von 2 × 600 mg i.v. ist noch keine abschließende Beurteilung möglich.

Ceftobiprol bindet ebenfalls an PBP2A und hat damit eine Wirkung gegenüber MRSA. Indikation und Spektrum sind annähernd mit Ceftarolin vergleichbar, allerdings besteht hier eine Pseudomonas-Aktivität.

Linezolid

Laut Herstellerangaben ist Linezolid für komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen sowie die außerhalb des Krankenhauses erworbene, aber auch nosokomiale Pneumonie durch grampositive Erreger indiziert. Es wird im klinischen und ambulanten Bereich häufig eingesetzt. Dies ist insbesondere seiner hervorragenden oralen Bioverfügbarkeit von annähernd 100 % und der grundsätzlich guten Gewebegängigkeit sowie der äußerst breiten In-vitro-Wirksamkeit im grampositiven Bereich geschuldet, was jedoch differenziert betrachtet werden muss.

Einerseits weist Linezolid lediglich eine bakteriostatische Wirksamkeit auf, andererseits kann es speziell beim kritisch kranken Patienten zu deutlichen Konzentrationsschwankungen kommen, was ggf. mit einem verminderten klinischen Ansprechen einhergeht (Zoller et al. 2014). Bezüglich MRSA-Therapie, insbesondere im Rahmen einer Bakteriämie oder beim septischen Patienten muss Linezolid als Reservesubstanz angesehen werden, wenn Medikamente der ersten Wahl kontraindiziert sind, da eine erhöhte Mortalität gegenüber der Verwendung von Glykopeptiden beschrieben wurde. Eine Ausnahme stellt die MRSA-Pneumonie dar, wo Linezolid je nach Studie gleichwertige oder gar bessere Wirkung zeigt als Vancomycin. Vorteilhaft ist seine potentielle Wirksamkeit an bakteriellen Biofilmen durch grampositive Erreger sowie seine im Vergleich zu Vancomycin deutlich bessere Liquorpenetration.

Aufgrund der komplexen Pharmakokinetik sollten Talspiegelkontrollen durchgeführt werden (Zielspiegel >3 mg/l). Unter Therapie kann es zu ausgeprägter Thrombopenie oder Panzytopenie durch myelotoxische Komponenten kommen, was eine regelmäÔige Blutbildkontrolle bei Therapiedauer über 10–14 Tage hinaus nötig macht. Die Gesamtdauer der Linezolid-Therapie soll 28 Tage nicht überschreiten.

Therapie von MRSA-Infektionen

Von Bedeutung sind insbesondere MRSA-assoziierte Endokarditis, Bakteriämie/Sepsis, Katheter-assoziierte Blutstrominfektionen, Pneumonie sowie Infektionen von Gelenkprothesen.

Endokarditis

Gemäß der Leitlinie der European Society of Cardiology gilt als Antibiotikum der Wahl bei MRSA-assoziierter Nativklappenendokarditis Vancomycin für vier bis sechs Wochen unter Spiegelkontrolle (Habib et al. 2009). Prothetische Klappen bedürfen hierbei einer Kombination mit Rifampicin, um eine Aktivität im bakteriellen Biofilm auf Fremdmaterial zu erzielen. Die Gesamttherapiedauer bei Prothesenendokarditis durch MRSA erhöht sich auf meist mehr als sechs Wochen.

Die Rolle von Aminoglykosiden als Kotherapeutikum bei Nativklappenendokarditis ist nicht abschließend geklärt. Als problematisch stellt sich hierbei auch die Kombination zweier potenziell nephrotoxischer Substanzen dar.

Ist Vancomycin kontraindiziert, kommt alternativ Daptomycin infrage, wobei die Dosierung mit 8–10 mg/kg Körpergewicht deutlich über den Angaben des Herstellers liegen sollte (Liu et al. 2011). Ebenso kann auf Teicoplanin zurückgegriffen werden. Talspiegel müssen mindestens 30 mg/l betragen.

MRSA-Bakteriämie

Medikament der Wahl stellt Vancomycin dar, wobei Talspiegelmessungen obligat sind und 15–20 mg/l betragen sollen. Alternativ kommt neben Teicoplanin auch Daptomycin infrage (Abschn. 2.7.1). Die Verwendung von Linezolid muss Ausnahmen vorbehalten bleiben. Das nur bakteriostatisch wirksame Antibiotikum erreicht, insbesondere beim kritisch kranken Patienten, häufig nicht ausreichend hohe Konzentrationen, sodass auch hier Talspiegelkontrollen therapiebegleitend erfolgen müssen. Linezolid-Talspiegel <3 mg/l werden als zu gering eingeschätzt. Die unkomplizierte S.-aureus- und die MRSA-Bakteriämie werden mindestens 14 Tage i.v. therapiert.

Management der S.-aureus-/MRSA-Bakteriämie

Wesentlich für das Management der Bakteriämie durch sowohl S. aureus als auch MRSA ist die zwingend notwendige Folgediagnostik. Die Unterscheidung hinsichtlich unkomplizierter und komplizierter S.-aureus- oder MRSA-Bakteriämie gibt die Therapiedauer vor (Tab. 3). Im Rahmen der Blutkulturdiagnostik gilt beim Erwachsenen die Gewinnung von mindestens zwei Blutkulturpaaren, bei vermuteter Endokarditis ab drei Paare. Bei Verdacht auf Infektion eines Blutstromkatheters müssen gepaarte Blutkulturen (je ein Paar peripher und zentral) gewonnen werden (Habib et al. 2009).

Tab. 3

Kriterien der unkomplizierten und komplizierten Bakteriämie durch S. aureus/MRSA. (Nach Lopez-Cortes et al. 2013; Rasmussen et al. 2011; Liu et al. 2011)

Unkomplizierte S.-aureus-/MRSA-Bakteriämie	Komplizierte S.-aureus-/MRSA-Bakteriämie
Entfieberung 72 h nach Therapiebeginn Negative Folgeblutkulturen (2–4 Tage nach Therapiebeginn) Keine Endokarditis (Wertigkeit TEE > TTE) Keine Organabszedierung/Disseminierung Ohne Gelenkprothese	Fortbestehendes Fieber Fortbestehende Bakteriämie (trotz adäquater Therapie) Endokarditische Vegetationen Organabszedierung/Disseminierung Vorhandene Gelenkprothese
Therapiedauer 2 Wochen	Therapiedauer 4–6 Wochen

MRSA-Pneumonie

Therapeutische Optionen bei MRSA-Pneumonie stellen Linezolid, Vancomycin und Teicoplanin dar. Daptomycin ist hier, obwohl sonst hervorragend MRSA-wirksam, nicht indiziert, da das Molekül durch Surfactant inhibiert wird (Schriever et al. 2005).

Linezolid war längere Zeit das Antibiotikum der Wahl bei MRSA-Pneumonie, insbesondere bei bestehender Niereninsuffizienz, Vortherapie mit Vancomycin oder erhöhter Vancomycin-MHK von >1 mg/l. Die Rolle von Linezolid im Vergleich zu Vancomycin oder Teicoplanin kann derzeit noch nicht abschließend geklärt werden. In zahlreichen Studien lässt sich ein klinischer Vorteil von Linezolid belegen (Wunderink et al. 2012). Weitere Metaanalysen stellen Glykopeptide jedoch als nicht nachteilig oder zumindest gleichwertig hinsichtlich klinischem Erfolg und Mortalität dar (Gould 2013; Jiang et al. 2013). In den USA wurde jüngst eine Empfehlung für das neue Lipoglypeptid Telavancin in Bezug auf die MRSA-Pneumonien ausgesprochen, sofern andere Medikamente kontraindiziert sind oder ohne Wirkung bleiben.

Die Rolle von Ceftarolin hinsichtlich MRSA-Pneumonie kann derzeit noch nicht ausreichend bewertet werden. Das Antibiotikum besitzt zwar eine Indikation für die außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie, jedoch nicht dezidiert für die MRSA-Pneumonie. Eine Verwendung bei Kontraindikation von Medikamenten der ersten Wahl, bei Therapieversagen oder im Rahmen von Kombinationstherapien kann in Einzelfällen nötig sein.

Infektionen von Gelenkprothesen

Bereits die Detektion von S. aureus in einer einzigen repräsentativen Gewebs- oder Gelenkpunktatprobe definiert bei Vorhandensein von prothetischem Material eine Protheseninfektion, ohne dass weitere Kriterien erfüllt sein müssen. Sofern das Prothesenmaterial beibehalten wird, ist eine mindestens zwei- bis sechswöchige i.v.-Therapie mit Vancomycin oder Teicoplanin in Kombination mit Rifampicin nötig. Bei Verwendung von Daptomycin scheint es ebenfalls biofilmaktive Synergismen zu geben, die eine Kombination mit Rifampicin rechtfertigen. Im Anschluss erfolgt je nach betroffenem Gelenk die drei- bis sechsmonatige Fortführung der Therapie mit einem gut bioverfügbaren oralen Antibiotikum nach Antibiogramm (z. B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Minocyclin oder Levofloxacin) (Osmon et al. 2013). Bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen zu adäquaten oralen Antibiotika kann auch eine ambulante Therapie mit Teicoplanininfusionen mehrmals die Woche erfolgen (Abschn. 2.6.1) (Lamont et al. 2009).

Unter Entfernung der betroffenen Gelenkprothese ist, selbst bei Verwendung eines Platzhaltermaterials (z. B. antibiotikahaltiger Zementspacer), keine Kombinationstherapie mit Rifampicin nötig. Die intravenöse Therapiedauer beträgt vier bis sechs Wochen (Osmon et al. 2013), wobei auf eine orale Folgetherapie nicht weiter eingegangen wird. Aus klinischer Sicht ist jedoch, insbesondere in Kenntnis des Adhärenzpotentials von S. aureus und unter dem Wissen um einen geplanten Wiedereinbau von prothetischem Material eine Weiterbehandlung mit einem oralen Antibiotikum mit adäquater Bioverfügbarkeit für drei bis sechs Monate zu empfehlen.

Vancomycin-resistente Enterokokken

Einführung

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) betreffen in erster Linie Enterococcus faecium (>99 % der Isolate), selten auch Enterococcus faecalis (<1 % der Isolate) (Mutters und Frank 2013). Die klinische Relevanz von VRE ist nicht mit MRSA oder MDR-Erregern aus dem gramnegativen Spektrum vergleichbar. Vielmehr handelt es sich beim Großteil der VRE-Isolate um reine Kolonisatoren, nicht selten im Rahmen von Zufallsbefunden. Prädisponierend für eine invasive Infektion durch VRE sind eine hämatologisch-onkologische Grunderkrankung, insbesondere unter Neutropenie, sowie Lebertransplantation, vorgeschädigte Herzklappen und bei Neu- und Frühgeborenen die Behandlung auf einer neonatologischen Intensivstation.

Im Krankenhaus kann ein Routinescreening in Risikobereichen frühzeitig auf eine VRE-Problematik hinweisen und durch entsprechende krankenhaushygienische MaÔnahmen die Weiterverbreitung und somit das Risiko invasiver Infektionen reduziert werden. Es lässt sich eine steigende Tendenz an VRE (E. faecium) innerhalb der letzten Jahre beschreiben, derzeit stellen sich in Deutschland ca. 14 % der Enterokokken als vancomycinresistent dar. Problematisch gestaltet sich häufig die VRE-Eradikation, die im Gegensatz zu MRSA im Prinzip nicht zu bewerkstelligen ist, da Enterokokken Besiedler des Gastrointestinaltrakts bei Menschen und Tieren sind.

Resistenzmechanismus

Die Vancomycinresistenz (MHK >4 mg/l) wird im Wesentlichen über die Resistenzgene VanA und VanB vermittelt, die zumeist plasmidkodiert vorliegen und damit übertragbar sind. Daneben existieren mindestens sechs weitere Mechanismen (VanC 1-3, VanD, VanG, VanL, VanM, VanN). VanC hat gewisse klinische Relevanz, ist chromosomal kodiert und kommt bei bestimmten Enterokkoken-Spezies (E. gallinarum und E. casseliflavus) vor, die dadurch eine Primärresistenz gegenüber Vancomycin aufweisen. Während VanA eine „High-level“-Resistenz (MHK >64 mg/l) vermittelt, die sich auf die Glykopeptide Vancomycin und Teicoplanin auswirkt, führt VanB zu einer „variablen“ Resistenz (MHK 16–32 mg/l). Diese äußert sich in einer induzierbaren Vancomycinresistenz bei gleichzeitig erhaltener Teicoplaninempfindlichkeit (Cattoir und Leclercq 2013). Die teils nur gering ausgeprägte Vancomycinresistenz bei Vorliegen eines VanB-Mechanismus kann im mikrobiologischen Labor in vitro diagnostische Schwierigkeiten bereiten. Hier müssen neben phänotypischer Resistenzermittlung anhand des Antibiogramms auch molekularbiologische Techniken und Typisierungsmethoden zum Einsatz kommen, um das vorhandene Resistenzgen detektieren und dem Kliniker Hinweise zum Antibiotikaeinsatz übermitteln zu können.

Mit VRE häufig vergesellschaftete Resistenzen existieren gegenüber Betalactamen, Aminoglykosiden und Chinolonen, was zum Teil auch auf den breiten Gebrauch dieser Antibiotika und die konsekutive Selektion der Erreger zurückzuführen ist (Rice 2001).

Epidemiologie

In Europa wird derzeit eine heterogene Steigerung invasiver VRE-Isolate (E. faecium) beschrieben. Neben Deutschland, das im Jahr 2013 eine VRE-Rate von 14,5 % aufweist, stellen sich Großbritannien, Tschechien, Portugal und Griechenland mit einer Prävalenz von 10–25 % dar. Irland verzeichnet mit 44 % VRE-Rate unter E. faecium das höchste Vorkommen, während Frankreich, Österreich, die Benelux-Staaten und Skandinavien eine VRE-Rate unter 5 % aufweisen (www.ecdc.eu). Eine nicht unbedeutende Rolle spielt der Einsatz wachstumsfördernder Antibiotika in der Tiermast (Wegener et al. 1999).

Diagnostik

Die Diagnose von VRE ist nicht selten ein Zufallsbefund als Kolonisator in Wunden aus Haut- und Weichteilinfektionen oder im Rahmen von Screeninguntersuchungen. Der Nachweis aus Blutkulturen im Rahmen einer Sepsis oder Endokarditis stellt in jedem Fall einen relevanten, behandlungsbedürftigen Befund dar. Im mikrobiologischen Labor wird der Verdacht auf eine Vancomycinresistenz bereits anhand des meist automatisiert und unter Standardbedingungen ermittelten Antibiogramms geäußert. Die Bestätigung erfolgt in der Regel durch Ermittlung einer genauen MHK mittels Agardiffusionstest. Im Ausbruchsgeschehen oder bei Screeninguntersuchungen kommen bestimmte, VRE-anzeigende und präselektionierende Agarplatten zum Einsatz. Die tatsächliche Vancomycinresistenz muss auch hier mittels MHK-Messung bestätigt werden.

Therapie

Klinische Relevanz haben VRE im Rahmen einer Sepsis, der Endokarditis sowie bei intraabdominellen Infektionen. Da die meisten VRE-Infektionen durch E. faecium hervorgerufen werden und sich dieser Erreger in der Regel auch resistent gegenüber (Amino-)Penicillinen zeigt, ist die Anzahl an potentiell wirksamen Antiinfektiva eingeschränkt, hinsichtlich einer ambulanten oder peroralen Therapie sogar äußerst limitiert. Die Studienlage zu VRE-assoziierten Infektionen, insbesondere der VRE-Sepsis und -Endokarditis, ist derzeit unzureichend.

Einen Überblick über die VRE-Wirksamkeit von Antibiotika gibt Tab. 4. Potenziell VRE-aktive Substanzen wie Chinolone, Fosfomycin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol sind aufgrund der Koexistenz von Resistenzmechanismen häufig unwirksam.

Tab. 4

Übersicht über die VRE-Wirksamkeit von Antibiotika

Wirksame Antibiotika bei VRE (Medikamente der Wahl)	Linezolid Daptomycin Tigecyclin Quinupristin/Dalfopristin (E. faecalis stets resistent)
Potenziell wirksame Antibiotika bei VRE (Antibiogramm beachten)	Aminoglykoside Chinolone Fosfomycin Trimethoprim/Sulfamethoxazol Nitrofurantoin
Unwirksame Antibiotika bei VRE	Vancomycin (Teicoplanin, Abschn. 3.2) Cephalosporine (Amino-)Penicilline

Besondere Aspekte zu ausgewählten Substanzen

Daptomycin und Linezolid

Obwohl anhand der aktuellen Studienlage noch keine abschließende Beurteilung beider Substanzen in der Therapie der VRE-Sepsis getroffen werden kann, scheint Linezolid gegenüber Daptomycin derzeit einen Vorteil hinsichtlich der Mortalität zu besitzen (Whang et al. 2013; Balli et al. 2014). Einschränkend muss jedoch erwähnt werden, dass in zahlreichen Erhebungen eine Daptomycindosierung von 4–6 mg/kg Körpergewicht verwendet wird, was offenbar eine zu niedrige Dosierung in vivo darstellt (Abschn. 2.6.2). Die mikrobiologische Eradikation der Erreger aus dem Blut war für beide Substanzen nahezu gleichwertig, wenn auch zu späten Zeitpunkten der Diagnose (Tag 7–14 nach Erregeridentifikation). Zu bedenken ist, dass Linezolid insbesondere beim kritisch kranken Patienten zu deutlichen Konzentrationsschwankungen im Serum führt und daher Talspiegelkontrollen durchgeführt werden sollten. In der Therapie der VRE-assoziierten Endokarditis wurde Linezolid regelmäßig erfolgreich eingesetzt (Babcock et al. 2001).

Andererseits können retrospektive Studien auch eine klinische Wirksamkeit von Daptomycin von bis zu 90 % bei der VRE-Sepsis aufzeigen (Mohr et al. 2009; Mave et al. 2009). Allerdings existieren aktuell für Daptomycin, das zwar in der Therapie von MRSA-Infektionen eine klare Therapieoption darstellt, bezogen auf Enterokokkeninfektionen seitens EUCAST keine MHK-Werte, sodass für das mikrobiologische Labor eine Interpretation der gemessenen MHK-Werte problematisch ist. Lediglich durch das Zurückgreifen auf Daten des amerikanischen Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), das eine Empfindlichkeit bei MHK ≤4 mg/l angibt (CLSI 2012), lässt sich auf eine In-vitro-Sensibilität schließen.

Über eine Kombinationstherapie aus Daptomycin mit anderen Enterokokken-wirksamen Antibiotika ist wenig bekannt. Es scheint ein Synergismus mit sowohl Ceftriaxon (Hall Snyder et al. 2014), Rifampicin als auch Ampicillin zu bestehen (Rand und Houck 2004). Hier wird angenommen, dass Ampicillin trotz einer bestehenden Aminopenicillinresistenz gemeinsam mit Immunmediatoren zu einer vermehrten Daptomycin-induzierten Bakterizidie führt (Sakoulas et al. 2012). In Hinblick auf die Biofilmaktivität insbesondere bei Enterokokken-/VRE-Endokarditis scheint die Kombination aus Daptomycin mit Aminoglykosiden eine therapeutische Option darzustellen.

Quinupristin/Dalfopristin

Diese nur noch selten verwendeten Substanzen in Kombinationspräparaten haben eine gute bakteriostatische bis bakterizide Wirksamkeit gegenüber E. faecium, sind jedoch immer unwirksam gegenüber E. faecalis. Die Notwendigkeit einer Applikation über einen zentralvenösen Zugang (instabil in Natriumchloridlösung, Applikation in Dextrose) sowie zahlreiche metabolische Interaktionen und Nebenwirkungen haben zu einem Rückgang ihres Einsatzes bei VRE-Infektionen geführt (Eliopoulos 2003).

Tigecyclin

Die Indikation für Tigecyclin liegt bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen sowie komplizierten intraabdominellen Infektionen, wenngleich mittlerweile eine Einschränkung für kritisch kranke Patienten besteht (Prasad et al. 2012). Bei monomikrobiellen VRE-Infektionen hat die Substanz ihren Stellenwert, im Rahmen von polymikrobiellen Infektionen nur als Kombinationsantibiotikum (Heizmann et al. 2013).

Aminoglykoside

In der Therapie von Enterokokkeninfektionen nahmen Aminoglykoside lange Zeit einen bedeutsamen Platz ein. Insbesondere stellt die infektiöse, nicht durch VRE hervorgerufene Enterokokkenendokarditis eine wesentliche Indikation für die Kombinationstherapie bestehend aus Aminopenicillinen mit Gentamycin für die ersten 14 Tage dar (Habib et al. 2009). Einschränkend kommt jedoch hinzu, dass sich die Resistenzsituation in ganz Europa hinsichtlich der „High-level“-Aminoglykoside als besorgniserregend darstellt. In Deutschland kann im Jahr 2013 von einer Resistenzrate von 39,3 % bei E. faecalis ausgegangen werden (www.ecdc.eu). Damit ist mittlerweile ein wesentlicher Synergismus in der Therapie von Enterokokkeninfektionen vielfach unwirksam.

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Springer Medizin

Multiresistente grampositive Erreger (MRSA, VRE)

Einleitung

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Einführung

Resistenzmechanismus

Epidemiologie

Diagnostik

Bakteriologisch-kulturelle Diagnostik

Molekularbiologische Diagnostik

Therapie

Besondere Aspekte zu ausgewählten Substanzen

Vancomycin und Teicoplanin

Daptomycin

Ceftarolin und Ceftobiprol

Linezolid

Therapie von MRSA-Infektionen

Endokarditis

MRSA-Bakteriämie

MRSA-Pneumonie

Infektionen von Gelenkprothesen

Vancomycin-resistente Enterokokken

Einführung

Resistenzmechanismus

Epidemiologie

Diagnostik

Therapie

Besondere Aspekte zu ausgewählten Substanzen

Daptomycin und Linezolid

Quinupristin/Dalfopristin

Tigecyclin

Aminoglykoside