Allgemeine operative Therapie bei Patienten mit neurogenen Blasenfunktionsstörungen

Es existieren 7 immunologisch unterschiedliche Serotypen des Botulinumtoxins (BoNT-Typ A, B, C, D, E, F und G), von denen nur die zwei Serotypen BoNT-A (Botox [Onabotulinumtoxin A], Dysport [Abobotulinumtoxin A], Xeomin [Incobotulinumtoxin A]) und BoNT-B (Neurobloc) klinische Anwendung finden.

Botulinumtoxin Typ A (BoNT-A) ist ein Neurotoxin-Proteinkomplex, bestehend aus einer leichten und einer schweren Proteinkette, der die Erregungsübertragung im terminalen Nervenende durch Spaltung des synaptosomal assoziierten Proteins SNAP-25 inhibiert: SNAP-25 ist eine Komponente des SNARE-Komplexes („soluble NSF [N-ethylmaleimide-sensitive factor] attachment protein receptor“), der verantwortlich ist für das erfolgreiche Andocken und die Fusion der Acetylcholin enthaltenen synaptischen Vesikel mit der Nervenzellmembran. Folglich wird der Transmitter Acetylcholin nicht mehr ausgeschüttet, es kommt zur schlaffen Paralyse der Muskulatur (Dolly 2003). Nach Injektion von BoNT-A ließ sich zudem eine Reduktion des für die Sensorik mitverantwortlichen Rezeptors TRPV1 („transient receptor potenzial vanilloid 1“) und des adenosintriphosphat(ATP)-abhängigen P2X3-Rezeptors nachweisen, sodass BoNT-A in der Harnblase nicht nur die Ausschüttung von Neurotransmittern, sondern auch über eine Beeinflussung des SNARE-Komplexes, im Bereich afferenter Strukturen, die Expression sensibler Rezeptoren unterbindet (Coelho et al. 2010; Apostolidis et al. 2005). Ferner ist nach Injektion von BoNT-A der Transmitter ATP selbst in der urothelialen Schleimhaut vermindert nachweisbar (Khera et al. 2004). Dies erklärt die duale Wirkung von BoNT-A auf die Harnblase, da nicht nur die Detrusormuskulatur in ihrer Aktivität, sondern auch durch die Wirkung auf die afferenten Strukturen die Drangsymptomatik und die Schmerzsensationen positiv beeinflusst werden können z. B. bei interstitieller Zystitis interstitielle Zystitis (Giannantoni et al. 2008, 2010).

Zusätzlich scheint der reduzierten Nozizeption eine Rolle zu zukommen: CGRP („calcitonin-G related peptide“), Mediator der Schmerzmodulaton, findet sich nach BoNT-A in erniedrigter Konzentration in den unmyelinisierten afferenten Strukturen der Harnblase (Rapp et al. 2006).

Die Wirkdauer des BoNT-A in der glatten Muskulatur des Detrusors ist mit 8–9 Monaten deutlich länger als in der quer gestreiften Muskulatur (Schulte-Baukloh 2012). Es wird postuliert, dass ein fehlendes „sprouting“ in der quer gestreiften Muskulatur i. S. einer Reparatur der neuromuskulären Übertragung durch Aussprossen terminaler Nervenendigungen verantwortlich ist (Haferkamp et al. 2004).

Bis heute gibt es keine standardisierte Applikations- und Injektionstechnik von Botulinumtoxin seit der Erstbeschreibung durch Stöhrer und Schurch (Schurch et al. 2000; Stöhrer et al. 1999). Über ein starres/flexibles Zystoskop wird BoNT-A an 20 Stellen in den Musculus detrusor vesicae injiziert, nachdem 200 Einheiten in 20 ml Kochsalz aufgelöst wurden (Botox® 10 Units/ml).

Eine Einigung darüber, wie viele Injektionen im Einzelfall durchgeführt werden sollen und/oder ob das Trigonum ausgespart werden solle oder nicht, existiert bislang nicht. Bei neurogener Detrusorüberaktivität gibt es erste Anzeichen dafür, dass sich nach intratrigonaler Injektion die maximale zystometrische Kapazität und der maximale Detrusordruck postoperativ nicht signifikant verändern, dass jedoch die Verbesserung der Inkontinenz stärker und die Wirkdauer verlängert sind (Abdel-Mequit et al. 2010).

Die Injektionen können im Prinzip auch ohne Narkose und nur in Lokalanästhesie durchgeführt werden. Insbesondere bei neurogener Detrusorüberaktivität wird aufgrund der nicht kalkulierbaren Spastik der unteren Extremitäten, der kleinen Blasenkapazität und auch der möglichen autonomen Dysreflexie bei hoch querschnittgelähmten Patienten eine Injektion in Allgemeinnarkose oder Spinalanästhesie empfohlen (Domurath et al. 2014).

Die Injektion von BoNT-A in den M. sphincter externus kann zur vorübergehenden Therapie einer Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie im Rahmen der spastischen Harnblasenlähmung bei Querschnittgelähmten erfolgen. Hier existieren die längsten Erfahrungen. Dies ist bei Frauen über einen paraurethralen, bei Männern über einen transurethralen Zugang unter Sicht möglich.

100 Einheiten BoNT-A werden, in 4 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst, im Sinne einer Quadranten-Injektion direkt in den Sphinkter injiziert. Zu beachten ist, dass aufgrund der im M. sphincter externus vorhandenen quer gestreiften Muskulatur die Wirkung im Mittel nur 6–8 Wochen anhält.

Im September 2011 wurde Onabotulinumtoxin A (Botox®) erstmals zur Therapie der neurogenen Detrusorüberaktivität bei Querschnittgelähmten und Patienten mit multipler Sklerose zugelassen. Die Zulassung beschränkte sich auf Querschnittgelähmte mit einer Lähmungshöhe unterhalb C8 sowie auf Patienten mit Multipler Sklerose und EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale) von <6,5. Die Zulassung basiert auf einer Phase-3-Studie, in der 275 Patienten untersucht wurden. Im Rahmen dieser dreiarmigen Studie (200 Units versus 300 Units Onabotulinumtoxin A versus Placebo) wurde die maximale zystometrische Kapazität im Vergleich zu Placebo signifikant gesteigert. Der maximale Detrusordruck reduzierte sich. Ebenso zeigte sich eine wesentliche Verbesserung der Lebensqualität. Die mittlere Wirkdauer, bzw. Dauer bis zur erneuten Injektion von BoNT-A lag bei 269 Tagen (Cruz et al. 2011). Als schwerwiegendes ungewöhnliches Ereignis kam es einmalig zu einer Muskelschwäche; häufig waren Harnwegsinfekte mit 64 % (Cruz et al. 2011). Blutungen nach Injektion von BoNT-A trat mit einer Häufigkeit von 10 % auf (Cruz et al. 2011). Bereits zuvor war im Rahmen einer europäischen Konsensusbildung eine umfangreiche Literaturrecherche erfolgt. In 25 publizierten Studien wurden die Behandlungen von insgesamt 1018 Patienten mit neurogener Detrusorüberaktivität dokumentiert (Apostolidis et al. 2009; Schulte-Baukloh 2012). In 21 Studien wurde das Präparat Botox® (100–300 Units) in 4 Studien Dysport (500–1000 Units) zur Anwendung gebracht. In allen Studien zeigten sich deutliche Verbesserungen der Inkontinenzepisoden, der maximal-zystometrischen Kapazität und des maximalen Detrusordrucks nach der Injektion von Botulinumtoxin. Die Lebensqualität verbesserte sich signifikant. Die Wirkdauer betrug nach einmaliger Anwendung im Mittel 8 Monate (Range 12–36 Wochen).

Im Prinzip bestehen bei Kindern die gleichen Indikationen für eine Injektion von BoNT-A wie bei Erwachsenen. Im Rahmen der europäischen Konsensusfindung wurden 9 Studien mit insgesamt 169 Kindern zitiert (Apostolidis et al. 2009). Die Dosierungen schwanken zwischen 5 und 12 Units/kg Körpergewicht (maximal 300 Units Botulinumtoxin) (Schulte-Baukloh et al. 2005).

In allen Studien kam es zu einer Abnahme des maximalen Detrusordrucks (∅ 44 %) und einer Zunahme der maximalen zystometrischen Kapazität (etwa 80 %) (Kajbafzadeh et al. 2006). Zudem gibt es Hinweise darauf, dass sich unter wiederholter Botulinumtoxin-A-Injektion sich eine verminderte Compliance der Harnblase zurückbildet (Pascalei et al. 2011).

Seit 2006 wurden mehrere Studien durchgeführt im Hinblick auf die Wirkung von Botulinumtoxin bei idiopathisch überaktiver Harnblase. Im Rahmen einer Phase-2-Studie von Juli 2005 und 2008 wurden 313 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkung erwies sich eine Dosis von 100 Einheiten als am besten geeignet (Dmochowski et al. 2010).

Die Harnwegsinfektrate sowie die Restharnbildung korrelierten mit zunehmender Dosis. Die Katheterisierungsfrequenz lag, je nach Dosis, bei ca. 16 %. Der Peak der Restharnbildung fand sich in der 3.–4. Woche. Die Restharnwerte stiegen um maximal etwa 100 ml im Vergleich zur präoperativen Situation. Im Januar 2013 erfolgte die Zulassung aufgrund von zwei Phase-3-Studien, die von 2010 bis 2012 durchgeführt wurden. In diesen Studien wurden insgesamt 557 Patienten mit einem mittleren Alter von 61 Jahren untersucht. Alle Patienten waren zuvor mit antimuskarinerger Medikation vorbehandelt (Dmochowski et al. 2010). Die Dosis des injizierten Botulinumtoxins betrug 100 Einheiten Onabotulinumtoxin (Botox®). Botulinumtoxin führte in Woche 12 zu einer signifikanten Verminderung der Harndranginkontinenz-Episoden um 51 % gegenüber der Baseline. In 46 % der Fälle wurde die Harninkontinenz um 75 % reduziert, 27,1 % der Patienten waren vollständig kontinent. Auch die Nykturie-Episoden waren signifikant rückläufig gegenüber Placebo. In Woche 12 beurteilten 61,8 % der Patienten ihre Symptome als deutlich verbessert. In der Placebo-Gruppe behaupteten dies 28 % der Patienten. Die mediane Ansprechdauer nach Behandlung mit Onabotulinumtoxin (Botox®) auf der Basis des Wunschs der Patienten nach einer erneuten Behandlung betrug 166 Tage. Die Harnwegsinfektrate nach Injektion von 100 Einheiten betrug 15,5 % und war somit gegenüber Placebo signifikant erhöht. Ein Harnverhalt mit der Notwendigkeit des Katheterisierens zeigte sich in 5,4 % der Patienten. In Anbetracht des erhöhten Restharns waren 6,1 % (17 von 278 Patienten) darauf angewiesen, zur Entleerung der Harnblase den intermittierenden Selbstkatheterismus anzuwenden. Der intermittierende Selbstkatheterismus wurde jedoch meist nur vorübergehend angewandt. Behandlungsabbrüche waren selten und standen nicht im Zusammenhang mit der Injektion von Botulinumtoxin. Die Rate der Behandlungsabbrüche lag unter 2 % und war vergleichbar mit der Placebogruppe.

Die Wirksamkeit scheint über die Zeit ebenfalls gegeben (Apostolidis et al. 2009). Die Ergebnisse bei erneuter Behandlung nach Injektion von Botulinumtoxin zeigten keine Veränderungen des allgemeinen Sicherheits- und Wirkungsprofils.

Mehrere Studien beschäftigen sich retrospektiv mit der Anwendung von Botulinumtoxin bei Kindern mit idiopathischer Detrusorhyperaktivität. Die Erfolgsraten schwanken zwischen 56 und 95 %, wobei insbesondere der vermehrte Drang und die Dranginkontinenz sich verändern, während die Miktionsfrequenz unwesentlich gesenkt wird (McDowell et al. 2012). Urodynamisch kontrolliert, kann die Blasenkapazität signifikant gesteigert werden und die Anzahl der unkontrollierten Detrusorkontraktionen nimmt signifikant ab (Lahdes-Vasama et al. 2011; Hoebeke et al. 2006). Es handelt sich hierbei nur um retrospektive Studien mit kleinen Fallzahlen, sodass die Durchführung randomisierter prospektiver Studien noch aussteht (Blackburn et al. 2012; Schröder und Thüroff 2010; Marte et al. 2010; Schurch und Corcos 2005).

Gesicherte Daten zur Therapie des chronischen Beckenschmerzsyndroms („pelvic pain“, interstitielle Zystitis) und dessen Therapie mit Botulinumtoxin existieren nicht. Während vereinzelte Arbeiten ein Benefit der Patient durch die Botulinomtoxin-Injektion nachweisen konnten, zeigten andere einen ausbleibenden Effekt. Weitere Studien sind hier notwendig (Giannantoni et al. 2006; Gottsch et al. 2011; Lee und Kuo 2013; Tirumuru et al. 2010).

Gesicherte Daten zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie existieren nicht. Derzeit ist die Therapie der gutartigen Prostatavergrößerung und die Injektion von Botulinumtoxin in die Prostata selbst als experimentell anzusehen (Oelke et al. 2013).

Die Nebenwirkungsrate nach Injektion von Botulinumtoxin A in den Detrusor ist insgesamt gering. Eine Muskelschwäche scheint insbesondere nach der Injektion von höheren Dosen aufzutreten (Apostolidis et al. 2009). Im Einzelfall kann dies für die Betroffenen von nicht unerheblicher Bedeutung sein. Insbesondere Querschnittgelähmte benötigen jeden Grad ihrer Muskelkraft, um ihr tägliches Leben meistern zu können.

Neben dieser Muskelschwäche können auch grippeähnliche Symptome oder allgemeines Unwohlsein auftreten. Auf die Hämaturie wurde im Rahmen der Studiendarstellung oben bereits eingegangen. Diese ist mit bis zu 10 % nicht selten und kann im Einzelfall auch eine Spülung der Harnblase notwendig machen. Infektionsraten im Harntrakt werden mit unterschiedlicher Häufigkeit angegeben (6,4–64 %). Die hoch erscheinende Harnwegsinfektionsrate im Rahmen der Zulassungsstudie ist vor allem durch die willkürliche Definition eines Infekts bedingt und dürfte in der Realität niedriger liegen (Cruz et al. 2011).

Häufigste und für die Patienten entscheidende Nebenwirkung ist die Zunahme des Restharns. Dieser kann durch Verringerung der funktionalen Kapazität eine subjektiv ausbleibende Besserung und sekundär eine Aufnahme des Selbstkatheterismus zur Folge haben. Die Restharnbildung ist durch das Toxin bedingt und die Häufigkeit abhängig von der Dosis (Cruz et al. 2011). Nicht geklärt ist bisher die Tatsache, warum es in einzelnen Fällen zu einem Therapieversagen kommen kann. Ob Botulinumtoxin-A-Antikörper hierbei möglicherweise eine Rolle spielen, ist derzeit nicht bewiesen (Schulte-Baukloh et al. 2008).

Die sakrale Neuromodulationist ein mittlerweile etabliertes Therapieverfahren. Wenn auch die Erstbeschreibung bereits Jahrzehnte zurückliegt, so ist der Wirkmechanismus der sakralen Neuromodulation bis heute nicht vollständig geklärt (Tanagho und Schmidt 1988).

Afferente Strukturen dürften jedoch bei der Wirkung eine Schlüsselrolle spielen. Die sakrale Nervenstimulation führt über die afferenten Strukturen aufsteigender Bahnen zu einer Modulation von Rückenmarkreflexen und Gehirnzentren (Kessler und Fowler 2008). Bei Patienten mit funktionellen Blasenentleerungsstörungen und resultierender Restharnbildung wird die Verbesserung der Blasenentleerung einerseits durch eine Senkung des Schließmuskeltonus verbessert, andererseits kann jedoch auch eine Verbesserung der Detrusorkontraktilität beobachtet werden. In Untersuchungen mittels Positronenemissionstomographie (PET) konnte eine Normalisierung der Gehirnaktivität im Mittelhirn und Verminderung der kortikalen Gehirnaktivität durch die sakrale Neuromodulation nachgewiesen werden (Jonas et al. 2001; Leng und Chancellor 2005; Fowler et al. 1988; Dasgupta et al. 2005). Im Gegensatz hierzu wird bei Patienten mit einer idiopathischen Detrusorhyperaktivität postuliert, dass die sakrale Nervenstimulation über eine Beeinflussung kortikaler Zentren die Steuerung des Detrusors positiv beeinflusst, ohne die Kontraktilität während der Entleerungsphase zu beeinflussen (Groen et al. 2006). Hinweise darauf, dass bei Patienten mit einer kompletten Querschnittlähmung in der Frühphase durch Neuromodulation die Entwicklung eines überaktiven Detrusors verhindert werden konnte, deuten auf eine zusätzliche Modulation auf Rückenmarkebene hin.

Seit der Einführung der sakralen Neuromodulation in den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts wurde die Technik stets weiterentwickelt. Während bis 2001 primär eine Laminektomie und später eine Tailored Laminektomie notwendig waren, werden heute im Rahmen eines minimalinvasiven Prozedere die Elektroden implantiert, sodass die sakrale Neuromodulation im Rahmen eines kurzen stationären Aufenthalts durchgeführt werden kann (Spinelli und Sievert 2008). Durch minimalinvasiv implantierbare Elektroden konnte die Aussagekraft der Testepisode verbessert werden, ohne dass sich hierdurch die Komplikationsrate erhöhte (Kessler et al. 2005, 2008; Huwyler et al. 2009). Etabliert hat sich die sakrale Neuromodulation als mehrschrittiges Verfahren. In einem ersten Schritt werden zunächst die Sakralforamina S3 und S4 punktiert, um erkennen zu können, ob die Neuromodulation überhaupt möglich ist. Nach dem die beste sensomotorische Antwort ausgetestet werden kann, wird eine Testelektrode implantiert, die mit einem externen Screener verbunden wird.

Sollte sich während der Testphase eine Verbesserung der Symptomatik von mehr als 50 % zeigen, so kann dann bei einliegender Testelektrode in einem zweiten Schritt die endgültige Elektrode und der subkutan zu platzierende Neurostimulator implantiert werden.

Sollte die Testphase mit einer definitiven Elektrode erfolgt sein, so kann dann der Neurostimulator implantiert werden. Die Patienten können mit einer externen Fernbedienung die Stimulation unterbrechen oder die Intensität der Stimulation verändern. In der Regel wird die sakrale Neuromodulation als Dauerstimulation durchgeführt. In Einzelfällen kann im Rahmen der chronischen Retention ein Ausschalten der Neuromodulation zur Miktion sinnvoll und notwendig sein.

Im Jahre 2010 erschien eine Übersichtsarbeit mit systematischer Analyse der Resultate der sakralen Neuromodulation (Kessler et al. 2010). Insgesamt gingen in diese Übersichtsarbeit 26 Studien mit 357 Patienten ein. Die Evidenz-Level lagen im Rahmen der einzelnen Studien bei 2b–4. Randomisierte Studien wurden nicht durchgeführt, somit erlauben die verfügbaren Daten keine Subgruppenanalysen. Insgesamt wurde bei 256 Patienten (17 Studien) die sakrale Neuromodulation ausgetestet. Die Erfolgsrate der Testphase lag bei 68 %. Bei 224 Patienten (22 Studien) wurde der Neuromodulator implantiert. Davon wurden 87 % der Patienten unilateral und 13 % bilateral stimuliert. Die Erfolgsrate der permanenten sakralen Neuromodulation betrug 92 %. Es kam bei 6 Patienten zu Nebenwirkungen (Schmerz bei einer Patientin, Elektrodendislokation bei 5 Patienten). Eine chirurgische Intervention war während der Testphase in keinem Fall notwendig. Es berichteten 69 Patienten unter permanenter Neuromodulation über Nebenwirkungen, wobei die Elektrodendislokation und Schmerzen im Bereich des Neuromodulators am häufigsten waren, 45 % mussten sich einer chirurgischen Intervention (Explantation der Elektrode oder des Neuromodulators) unterziehen. Die Nebenwirkungsrate lag bei 24 %.

Erste Hinweise darauf, dass die laparoskopische Einlage von Elektroden zur sakralen Nervenstimulation das gewünschte Ziel erreichen könnte, sind vielversprechend. Die Fallzahlen der zum Teil spektakulären Ergebnisse sind jedoch zu gering, um endgültige Schlüsse ziehen zu können. Hier sind sicherlich weitere Untersuchungen notwendig, das Verfahren muss bis dahin als rein experimentell angesehen werden (Possover et al. 2007, 2010).

Mehrere Studien konnten zeigen, dass die pudendale Neuromodulation bei therapierefraktären Miktionsbeschwerden eine Alternative sein kann (Bock et al. 2010; Spinelli et al. 2005; Peters et al. 2005). Auch hier ist ebenso wie bei der sakralen Neuromodulation der genaue Wirkmechanismus nicht bekannt. Eine Beeinflussung afferenter Strukturen über die Endäste des N. pudendus wird vermutet (Bosch 2010). Weitere Studien zur unilateralen pudendalen Nervenstimulation werden derzeit in Deutschland durchgeführt (v. Ophoven und Pannek 2012).