Klinische Neurogenetik: DNA-Diagnostik und Beratungsaspekte

Bei monogenen Erkrankungen mit bekannter Ursache kann die klinische Diagnose durch gezielte DNA-Diagnostik in vielen Fällen eindeutig gesichert werden. 2017 sind die genetischen Ursachen von 5000 der ca. 7500 (August 2017) monogen vererbten Krankheitsentitäten bekannt und direkt untersuchbar. Der jeweilige diagnostische Aufwand ist dabei je nach klinisch vermuteter Diagnose und zugrunde liegendem Mutationsspektrum sehr variabel. Zur Eingrenzung des anzuwendenden molekulargenetischen Diagnosespektrums ist daher die exakte klinische Befunderhebung durch den Kliniker die wichtigste Voraussetzung. Die Kooperation zwischen Neurologen, DNA-Diagnostikern und beratenden Humangenetikern ist notwendig, um eine angemessene Betreuung der Patienten und auch der Angehörigen/Partner zu gewährleisten (s. unten).

Während bei den Mikrosatelliten-Expansionserkrankungen die relativ zügig durchführbare Fragmentlängenanalyse zum Einsatz kommt (Abschn. 3), erfordern die meisten neurogenetischen Erkrankungen die Sequenzierdiagnostik eines oder meist mehrerer Gene. Die klassische Sequenzanalyse mit der Sanger-Methode, bei der durch zufällige Synthese floureszenzmarkierter endständiger Moleküle unterschiedlich lange PCR-Fragmente erzeugt und im Folgenden gemäß der Länge aufgetrennt werden, stellt nach wie vor den Goldstandard in der Sequenzanalyse einzelner Gene dar (Abb. 1). Sowohl aus technischen wie auch aus Kostengründen bleibt die Sanger-Sequenzierung aber in der Regel auf die Untersuchung einiger weniger Gene limitiert. Daneben gibt es seit einigen Jahren die sog. Next-Generation-Sequenziermethoden (NGS), bei denen teilweise chipbasiert viele kleine Sequenzabfolgen zufällig generiert und dann der Referenzsequenz zugeordnet werden. Hiermit ist die simultane Untersuchung einer ganzen Gruppe von Genen (sog. Panel-Untersuchung), sämtlicher Exone oder sogar der gesamten genomischen Sequenz eines Menschen (Exom- bzw. Genomsequenzierung) zu vertretbaren Kosten möglich. Diese Ansätze bieten gerade bei sehr heterogenen Erkrankungen wie z. B. den hereditären Polyneuropathien (Abschn. 4) oder den spastischen Paraplegien (Abschn. 5) deutliche Vorteile gegenüber der klassischen Sanger-Sequenzierung, aber die Auswertung der großen Datenmengen stellt nach wie vor eine große Herausforderung an Genetiker und Kliniker (Lohmann und Klein 2014). Zum einen erhöht die sehr umfangreiche Sequenzierdiagnostik die Wahrscheinlichkeit, dass Sequenzvariationen gefunden werden, deren pathogenetische Bedeutung auf dem derzeitigen Kenntnisstand nicht sicher beurteilt werden kann. Es könnte sich hierbei theoretisch um die krankheitsverursachende(n) Mutation(en), aber auch um seltene harmlose Normvarianten handeln. Während Untersuchungen an weiteren betroffenen Familienmitgliedern in einem Teil der Fälle zu einer besseren Interpretation der Ergebnisse führen, kann insbesondere bei sporadischen Fällen derzeit manchmal keine abschließende Klärung erfolgen, und die Bedeutung der entsprechenden Sequenzvariation muss u. U. im Verlauf erneut evaluiert werden. Außerdem gibt es eine Reihe ethischer Fragestellungen im Zusammenhang mit der NGS-Diagnostik, die momentan noch diskutiert werden. Hierzu zählt insbesondere der Umgang mit sog. Zusatzbefunden, also Ergebnissen, die methodenimmanent über die eigentliche Fragestellung hinausgehen, aber möglicherweise auch erhebliche Konsequenzen für Patienten und deren Familien haben können (z. B. Prädisposition für Tumor- oder spätmanifeste Erkrankungen). Eine umfangreiche Aufklärung des Patienten und ggf. seiner Familie, am besten im Rahmen einer genetischen Beratung, ist daher vor NGS-basierten Untersuchungen sinnvoll, und das Recht auf Nicht-Wissen muss auch hierbei gewahrt werden.

Bei allen Erfolgen der DNA-Technologie bleibt zu berücksichtigen, dass generelle Möglichkeiten zum flächendeckenden Aufspüren von Mutationen in den ca. 20.500 Genen nur theoretisch gegeben sind. Überhöhte Erwartungen in Bezug auf den Ausschluss jeglicher schädlicher Erbanlagen im Genom können daher trotz technischen Fortschritts im nächsten Jahrzehnt nicht einmal für einzelne Individuen realisiert werden, da das diploide Genom des Menschen über 6 × 10⁹ Einzelbausteine (Nukleotide) beinhaltet. Es ist zwar inzwischen klar, dass nur wenige Prozent dieses Informationspotenzials für RNA-/Proteinkodierung der menschlichen Gene genutzt werden. Dennoch können auch Mutationen in der „Wüste des Genoms“ die Expression der „Gen-Oasen“ beeinflussen oder verhindern, z. B. indem regulatorische Instanzen oder Spleißstellen verändert werden.

Neben der Diagnosesicherung hat die prädiktive Diagnostik bei Familienangehörigen von Patienten mit spät manifestierenden Erkrankungen einen wichtigen Stellenwert in der Betreuung von Familien mit neurogenetischen Erkrankungen.

Das wichtigste Anliegen des Humangenetikers im Zusammenhang mit der Genetik von neurologischen Erkrankungen betrifft die auf das Individuum zentrierte Betreuung von Patienten, Risikopersonen und deren Angehörigen/Partnern. Bei der Erläuterung und Bewertung molekulargenetischer Untersuchungsergebnisse im Rahmen genetischer Beratungen ist ein Höchstmaß an Verständlichkeit der komplizierten Zusammenhänge auf dem intellektuellen Niveau der Ratsuchenden anzustreben. Besonders gilt es auch, den Patienten bzw. den Klienten Hilfestellungen bei der Bewältigung der Probleme und offenen Fragen anzubieten sowie ggf. die Ratsuchenden im weiteren Verlauf zu begleiten. Es ist eine zusätzliche Aufgabe für den Kliniker, im Verbund mit medizinischen Genetikern (unter Mithilfe von Psychologen, Sozialpädagogen) für eine entsprechende Betreuung von Patienten und Angehörigen zu sorgen. Nicht zu vergessen in diesem Zusammenhang sind auch die substanziellen Beiträge der Selbsthilfegruppen (Adressenverzeichnis bei den Autoren erhältlich), in denen Patienten und ihre Angehörigen zusätzliche Ansprechpartner mit einschlägigen Erfahrungen finden.

In diesem Kapitel sollen einige neurologische Erkrankungen mit bereits bekannten bzw. in gewissem Ausmaß verstandenen genetischen Ursachen exemplarisch dargestellt werden, ohne eine umfassende Übersicht über die gesamte Neurogenetik zu geben. Anhand der ausgewählten Beispiele sollen besondere Mutationsformen, genetische Heterogenität, Genotyp/Phänotyp-Beziehungen etc. gestreift und in ihrem Bedeutungshorizont ausgeleuchtet werden. Genetische Erkrankungen mit sekundärer Auswirkung auf das Nervensystem (Stoffwechseldefekte, Kraniosynostosen usw.) werden ebenso wenig berücksichtigt wie z. B. die Tumorgenetik, obwohl gerade auch auf diesen Gebieten wertvolle Erkenntnisse durch molekularbiologische Arbeiten erzielt worden sind. Aktualisierte Übersichten zu den genetischen Testmöglichkeiten bei neurologischen Krankheiten sind bei den Verfassern erhältlich.

HSP stellen äußerst heterogene Krankheitsbilder dar. Mittlerweile sind über 70 verschiedene SPG-Genorte identifiziert worden, von denen bei den meisten das betroffene Gen genau bekannt ist, und die Zahl steigt weiter (Übersicht bei Fink 2014). Genetische Diagnostik muss daher in enger Kooperation mit den klinisch betreuenden Ärzten erfolgen, um einzugrenzen, welche Diagnostik beim jeweiligen Patienten sinnvoll ist. In Familien, in denen die Stammbaumerhebung auf eine autosomal-dominant vererbte HSP hinweist, werden in Deutschland am häufigsten (ca. 40 %) Mutationen im Spastin-Gen (SPG4) nachgewiesen. Dabei handelt es sich zumeist um „private“, d. h. oft familientypische genetische Veränderungen. Das SPG4-Gen besteht aus 17 Exons, die einzeln mittels PCR amplifiziert und durch direkte Sequenzanalyse untersucht werden können. Darüber hinaus wird eine sog. MLPA-Analyse durchgeführt, mit der größere Deletionen oder Duplikationen entdeckt werden. Bei weiteren ca. 10 % der Familien mit autosomal-dominanter HSP werden Mutationen im Atlastin-Gen (SPG3) und bei ca. 6 % im REEP1-Gen (SPG31) gefunden. In sporadischen Fällen (d. h. ein einzelner Betroffener bei negativer Familienanamnese) wird nur in etwa 10 % eine Mutation im SPG4-Gen identifiziert. Das Vorhandensein mehrerer betroffener Kinder bei gesunden (oft konsanguinen) Eltern kann Hinweis auf eine autosomal-rezessiv vererbte HSP sein. In einigen Familien mit autosomal-rezessiver HSP wurden Mutationen im Paraplegin-Gen (SPG7) nachgewiesen. Insbesondere bei Hinweisen auf eine komplexe, rezessiv vererbte HSP-Form mit zusätzlichem Vorliegen eines dünnen Corpus callosum und mentaler Retardierung sollte eine Untersuchung des SPG11-Gens erfolgen, in dem bei dieser klinischen Untergruppe in etwa 40–70 % der Fälle eine Mutation entdeckt wird. Die anderen Genorte/Gene für autosomal-rezessive HSP sind extrem selten betroffen und wurden z. T. nur bei einzelnen Familien beschrieben, sodass eine routinemäßige einzelne Untersuchung dieser Gene nicht sinnvoll ist. Bei ausschließlich männlichen Betroffenen und evtl. zusätzlichem Vorliegen eines Hydrozephalus sollte an eine seltene X-chromosomal rezessive HSP-Form gedacht werden. Aufgrund der großen Heterogenität werden jedoch auch bei der SPG-Diagnostik mittlerweile v. a. NGS-basierte Panel-Untersuchungen unter Berücksichtigung der Stammbauminformation eingesetzt werden.

Der zum selektiven Zelluntergang von Motoneuronen führende Pathomechanismus ist noch nicht ganz klar. Insbesondere die Funktion des C9orf72-Proteins ist bislang weitgehend ungeklärt. Während Normalallele bis zu 25 Wiederholungen des GGGGCC-Hexanukleotidblocks aufweisen, sind bei Betroffenen mit ALS/FTD meist >60 bis zu mehreren Tausend Repeats nachweisbar; eine genaue Grenze, ab wie vielen Repeats von einer pathogenen Wirkung auszugehen ist, wurde allerdings bislang nicht definiert. Verschiedene pathogenetische Mechanismen werden diskutiert, u. a. eine toxische Wirkung der gebildeten RNA oder eine unzureichende Funktion des C9orf72-Proteins im haploiden Zustand (sog. Haploinsuffizienz). Die anderen identifizierten Gene für die familiäre ALS kodieren für Proteine, die an verschiedenen zellulären Mechanismen beteiligt sind, u. a. Oxidation, axonaler Transport, DNA/RNA-Prozessierung und Apoptose. Diese Beobachtung könnte darauf hindeuten, dass für die Pathogenese der ALS verschiedene Prozesse eine Rolle spielen, die alle letztendlich zu Neurodegeneration führen. Die meisten Erkenntnisse liegen bislang für die SOD1-assoziierte Form der familiären ALS vor. Die vom SOD1-Gen kodierte Cu/Zn-Superoxid-Dismutase katalysiert den Abbau des instabilen, hochreaktiven Superoxid-Anions zu Sauerstoff und Wasserstoffperoxid, hat also eine zentrale Funktion im Schutz vor den zytotoxischen Effekten reaktiver Sauerstoffspezies. Das Enzym ist als Homodimer aus zwei identischen Untereinheiten aufgebaut. Jede Untereinheit besitzt ein aktives Zentrum, das jeweils ein Kupfer- und ein Zinkatom enthält. Das SOD1-Gen umfasst 5 Exons und wird in vielen Gewebstypen exprimiert. Insgesamt wurden über 100 unterschiedliche Mutationen in diesem Gen identifiziert, vorwiegend Missense-Mutationen (zum Austausch einzelner Aminosäuren führende Einzelbasenaustausche), daneben einzelne Stop-Codon-Mutationen, kleine Deletionen und Spleißstellenmutationen. Unterschiedliche SOD1-Mutationen scheinen nach gegenwärtigem Kenntnisstand keinen signifikanten Einfluss auf das Manifestationsalter zu haben, führen aber zu signifikanten Unterschieden der mittleren Erkrankungsdauer in einer Familie, die zwischen wenigen Monaten und mehreren Jahrzehnten variieren kann. Zu erwähnen sind außerdem einzelne Mutationen mit sehr niedriger Penetranz, die bei scheinbar sporadischem Auftreten der ALS vorliegen können. Die detaillierte Familienanamnese und DNA-Analyse ergab in solchen Fällen, dass es sich tatsächlich um ererbte Mutationen handelt, die nur sehr selten zur Krankheitsausprägung führen. Zudem ist eine rezessiv vererbte Mutation bekannt (D90A), die offenbar nur in homozygotem Zustand krankheitsauslösend wirkt, auch dann nur mit geringer Penetranz.

Im Gegensatz zur familiären ALS, die durch Mutationen in jeweils einem einzelnen Gen hervorgerufen und nach den Mendel‘schen Gesetzen vererbt wird, handelt es sich bei dem überwiegenden Teil aller ALS-Erkrankungen um sporadische Fälle, für die eine komplexe multifaktorielle Entstehung (wie bei multipler Sklerose, Abschn. 8) vermutet wird. Hierbei spielen vermutlich viele verschiedene Gene eine Rolle, jeweils mit nur sehr geringer Auswirkung auf die Krankheitsausprägung, die in komplexer Interaktion untereinander sowie mit Umweltfaktoren zusammen letztlich die Krankheitsentstehung beeinflussen. In einem kleinen Teil der sporadischen ALS-Fälle werden allerdings auch Mutationen in den o. g. Genen für autosomal-dominante ALS gefunden, und auch modifizierende Faktoren bei gleichzeitigem Vorliegen von Mutationen in mehreren Genen werden diskutiert.

Bei Vorliegen einer familiären ALS (d. h. mindestens zwei betroffene Familienmitglieder in der Anamnese) besteht prinzipiell die Möglichkeit einer molekulargenetischen Untersuchung der am häufigsten betroffenen Gene (v. a. C9ORF72 und SOD1). Bei der Stammbaumerhebung sollte hier unbedingt auch auf Formen der Demenz, v. a. FTD, geachtet werden, da insbesondere bei Auftreten von FTD und ALS innerhalb einer Familie eine Untersuchung der C9ORF72-Expansion sinnvoll ist. Bei Verdacht auf einen autosomal-rezessiven Erbgang kann ggf. eine Mutationsanalyse des Alsin-Gens durchgeführt werden. Allerdings ist zu bedenken, dass es sich jeweils um aufwendige Diagnostiken handelt, die nur bei einem Teil der Familien letztlich zur Identifikation der krankheitsverursachenden Mutation führen, sodass die Möglichkeiten und Grenzen der genetischen Untersuchungen sowie die Relevanz für die entsprechende Familie im Vorfeld kritisch erörtert werden sollten. Wenn in einer Familie die auslösende Mutation in einem der o. g. Gene bereits bekannt ist, erfordert der diagnostische oder präsymptomatische Nachweis bei weiteren Familienmitgliedern erheblich weniger technischen Aufwand. Insbesondere bei Anwendung zur präsymptomatischen Diagnostik muss die genetische Testung in ein umfassendes humangenetisches Beratungskonzept eingebunden sein, entsprechend der oben exemplarisch erläuterten Vorgehensweise bei M. Huntington und anderen spät manifestierenden Erkrankungen (Abschn. 3.1). Auch für die familiäre ALS gilt hierbei, dass aufgrund der erheblichen phänotypischen Variabilität auf der Basis des Genotyps selbst innerhalb einer einzelnen Familie keine Prognose über Erkrankungsalter und -verlauf gestellt werden kann; zudem ist bei der Beratung auch die unvollständige Penetranz der ALS zu berücksichtigen.

Die kausale Pathogenese bei MS gibt noch immer viele Rätsel auf. Charakteristisch für MS sind Demyelinisierungsherde (Plaques) im Zentralnervensystem. Ursache der Plaque-Entstehung sind akute Entzündungsreaktionen, in denen Myelinscheiden bildende Oligodendrozyten, Glia und die Axone immunologisch angegriffen und zerstört werden. Am überzeugendsten erscheinen daher nach wie vor Erklärungsansätze für das Krankheitsgeschehen in Form von Autoimmunitätsreaktionen mit Manifestation im Gehirn und im Rückenmark. Die Immunpathogenese wird durch T-, B-Lymphozyten, Makrophagen und Antikörper vermittelt. Auslösende Faktoren werden zwar in Infektionen des Kindes- oder frühen Jugendalters vermutet, konnten aber nur auf breiter epidemiologischer Basis in vagen Zusammenhang mit der späteren Reaktion des Immunsystems gegen den eigenen Organismus gestellt werden. Die krankheitsrelevanten Autoantigene sowie die entsprechenden T-Lymphozytenrezeptoren sind beim Menschen im Gegensatz zu artifiziellen Tiermodellen bei Labornagern unbekannt. Sowohl Bestandteile der Myelinscheiden der zentralen Neurone, spezifisch prozessierte Abbauprodukte zytoplasmatischer Substanzen wie auch noch weitere unbekannte Stoffe erscheinen als nominale Autoantigene bei der MS prinzipiell möglich und im Einzelfall plausibel. Die Reaktion des Immunsystems gegen Selbstantigene könnte auf einen Toleranzverlust zurückzuführen sein oder auf pathologische Ungleichgewichte im Netzwerk der zahlreichen Immunmediatoren. Weitere neuropathologische Phänomene betreffen die Regeneration der betroffenen Strukturen (sowie deren Funktionswiederherstellung), postinfektiöse Gliose und letztlich auch Neurodegeneration.

Zur Erforschung der Zusammenhänge bei der MS könnten Proben des betroffenen Gewebes, v. a. auch aus den ganz frühen Stadien der Erkrankung, einen direkten Zugangsweg darstellen; allerdings sind Nervengewebsbiopsien in der Praxis natürlich kaum verfügbar. Auch ist die praktische Bedeutung der Tiermodelle für das tiefergehende Verständnis der Vorgänge beim Menschen nur begrenzt, da zumeist genetisch homogene, ingezüchtete Ratten- oder Mäusestämme auf Autoimmunreaktionen im ZNS nach externer antigener Stimulation untersucht werden. Große Familienstudien beim Menschen ergaben keinen einfachen oder einheitlichen Erbgang. Zwar ist das Erkrankungsrisiko für erstgradig Verwandte etwa 10- bis 15-fach gegenüber dem Risiko in der Allgemeinbevölkerung erhöht, und Zwillingsstudien weisen auch auf eine deutliche genetische Komponente hin, aber eine nur 30 %ige Übereinstimmungsrate in Bezug auf die Erkrankung bei genetisch identischen Zwillingen zeigt auch, dass zusätzliche Faktoren an der Pathogenese beteiligt sein müssen.

MS ist demnach auch in einzelnen Familien keine monogen vererbte, sondern eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, deren Manifestation lediglich von einer genetischen Prädisposition ermöglicht und mitbestimmt wird. Die MS-Veranlagung ist dabei vermutlich am besten erklärt durch Zusammenwirken vieler verschiedener Gene, die bislang nur zum Teil bekannt sind und im Einzelnen jeweils wohl vergleichsweise kleine Beiträge für die familiäre Häufung leisten. Die zusätzlich notwendigen Umwelteinflüsse sind ebenso noch weitgehend unbekannt (Abb. 5; Übersicht in Lill 2014).

Die Suche nach Genen für multifaktorielle Erkrankungen wie MS wurde zu Beginn von zwei experimentellen Ansätzen bestimmt. Zum einen wurden aufwendige Gesamtgenom-Untersuchungsverfahren auf genetische Kopplung mit Tausenden hochinformativer Mikrosatelliten-Marker durchgeführt, die für MS zusammenfassend in verschiedenen menschlichen Populationen ergaben, dass es wohl nur einen genetischen Haupt-Locus im HLA-Komplex gibt. Daneben wurden in ausgewählten Patienten-Kontroll-Kollektiven Kandidatengene aus dem neuroinflammatorischen und/oder neurodegenerativen Spektrum untersucht, die z. T. widersprüchliche Ergebnisse zeigten. Seit einigen Jahren sind genomweite Assoziationsstudien (GWAS) möglich, bei denen mittels Chip-Analyse mehrere Hunderttausend bis zu einer Million Einzelbasenaustausche („single nucleotide polymorphisms“, SNPs) simultan typisiert und auf eine Assoziation mit der Erkrankung untersucht werden können. Zahlreiche GWAS wurden seitdem für MS veröffentlicht (Überblick in Bashinskaya et al. 2015), die übereinstimmend die bei Weitem stärkste Assoziation mit der HLA-Region bestätigten. Das Risikoallel, HLA-DRB1*1501, führt zu einem etwa 3-fach erhöhten Risiko für MS. Darüber hinaus wurden >100 zusätzliche Gene außerhalb der HLA-Region als Suszeptibilitätsgene identifiziert, deren einzelner Beitrag zur Risikoerhöhung für MS aber jeweils gering ist. Insgesamt können die bislang gefundenen Gene/Variationen auch nur ca. 27 % der erblichen Komponente von MS erklären (davon allein 20 % durch den HLA-Locus). Man geht daher davon aus, dass vermutlich weitere genetische Ursachen (z. B. sehr seltene Sequenzvariationen, die bei den GWAS nicht miterfasst werden, oder epigenetische Mechanismen wie Methylierung oder Histonmodifikation) ebenfalls eine Rolle spielen, die bislang aber nicht umfassend untersucht wurden. Auch der Einfluss von Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen wird vermutlich in Zukunft intensiver ergründet werden.

Die meisten der bislang identifizierten Gene, für die eine Rolle in der Pathogenese der MS vermutet wird, spielen eine Rolle in der Immunantwort, und zahlreiche überlappende Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen wurden beobachtet. Im Folgenden sollen einzelne Gene, die in mehreren GWAS übereinstimmend eine deutliche Assoziation mit MS zeigten, kurz vorgestellt werden.

Interleukin 7 (IL-7) ist ein Zytokin, das hauptsächlich die Proliferation, Differenzierung und negative Selektion von T-Zellen beeinflusst. Die Wirkung von IL-7 wird durch die Bindung an den IL-7-Rezeptor (IL7R) vermittelt, der sich aus einer spezifischen α-Untereinheit und einer allgemeinen γ_c-Untereinheit zusammensetzt. Das IL7RA-Gen, das für die α-Untereinheit kodiert, liegt auf Chromosom 5p13, in einer Region, die in Kopplungsanalysen Hinweise für eine Kopplung mit MS zeigte. Die am stärksten mit MS assoziierte Variation, die in mehreren GWAS sowie ausgewählten Patienten-Kontroll-Kollektiven übereinstimmend bestätigt wurde, ist lokalisiert in einer wichtigen Transmembrandomäne von IL7R und führt zu einem Austausch von Threonin zu Isoleucin (T244I). Funktionelle Studien zeigen, dass diese Variation vermutlich den Spleißvorgang, also das regelrechte „Heraustrennen“ der relevanten Information der Exons von den informationslosen Introns, beeinflusst. Die genaue Wirkung dieser funktionell relevanten Variation sowie ggf. weiterer Polymorphismen in IL7RA auf die IL-7/IL7R-Achse und die klinische Ausprägung von MS bleibt allerdings noch unklar und ist gegenwärtig Gegenstand der Forschung.

Auch im Gen, das für die α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors kodiert (IL2RA auf dem Chromosom 10p15), wurden durch GWAS signifikant mit MS assoziierte Variationen identifiziert. Insbesondere zwei SNPs im Intron 1 zeigten hoch signifikante Assoziationen mit der Erkrankung, die teilweise in Folgestudien bestätigt wurden. Allerdings waren nicht in allen Populationen die gleichen SNPs assoziiert. Es mehren sich daher die Hinweise, dass genetische Variation im IL2RA-Gen eine Rolle für die Pathogenese der MS zu spielen scheint, und die wichtige Bedeutung der IL-2/IL2R-Achse bei der Regulierung immunologischer Prozesse macht eine solche Rolle auch biologisch plausibel, aber die genaue Eingrenzung der krankheitsassoziierten Variationen bleibt noch vorzunehmen. Interessanterweise zeigen auch andere Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, Morbus Basedow und rheumatoide Arthritis Assoziationen mit Polymorphismen in IL2RA, sodass eine teilweise gemeinsame genetische Grundlage für Erkrankungen mit Autoimmunphänomenen vermutet werden darf. Diese Hypothese wird auch durch Untersuchungsergebnisse für weitere Gene (s. unten) bestärkt.

Eine GWAS gab darüber hinaus Hinweise für eine Assoziation des CD58-Locus auf Chromosom 1p13 mit MS. Genauere Untersuchungen dieses Locus zeigten, dass ein SNP in Intron 1 dieses Gens offenbar einen protektiven Effekt bezüglich der MS-Erkrankung hat. Das protektive G-Allel an dieser Position war in vitro assoziiert mit einer höheren CD58-Expression in lymphoblastoiden Zelllinien und auch in mononukleären Zellen aus dem Blut von MS-Patienten. Darüber hinaus wurde bei MS-Patienten, die sich gerade in Remission befanden, eine höhere CD58-Expression gefunden als bei MS-Patienten im akuten Schub, was zusätzlich den protektiven Effekt dieses Locus unterstreicht. Der genaue pathogenetische Mechanismus ist noch nicht bekannt. Möglicherweise könnte verstärkte CD58-Expression über Hochregulierung des Transkriptionsfaktors FoxP3 zu einer Zunahme regulatorischer T-Zellen führen, die protektiv auf die MS-Entstehung bzw. den Verlauf einwirken. Weitere funktionelle und genetische Untersuchungen sind nötig, um die Rolle des CD58-Gens für MS abschließend zu beurteilen.

Aufgrund der Komplexität der genetischen Komponenten bei MS sind großangelegte Studien mit Untersuchung mehrerer Zigtausend Patienten und Kontrollen unter Einbeziehung von demografischen Variablen und Umweltfaktoren nötig, um valide Aussagen über die genetischen Grundlagen treffen zu können. Die Bildung von internationalen Konsortien hat in den letzten Jahren dieser Problematik Rechnung getragen, und großangelegte GWAS mit >10.000 Patienten und Kontrollen haben sowohl bekannte Suszeptibilitätsgene bestätigt als auch neue identifiziert. Darüber hinaus werden zunehmend statt der Betrachtung einzelner Polymorphismen Netzwerkanalysen vorangetrieben, die zahlreiche Loci im Kontext ihrer molekularen Netzwerke analysieren. Ein besseres Verständnis der genetischen Grundlagen von MS bietet letztlich auch die Chance, neue Therapiekonzepte zu entwickeln bzw. personalisierte Therapien möglich zu machen.

Aufgrund der Komplexität der Pathogenese stellt die MS-Therapie nach wie vor eine ganz besondere Herausforderung dar. Auch wenn sich in den letzten Jahren eine Reihe von immunmodulierenden Substanzen in der MS-Therapie durchgesetzt haben, die insgesamt hinsichtlich ihrer Effektivität und Sicherheit gute Ergebnisse zeigen (wie z. B. Interferon β, Glatirameracetat, Natalizumab), gibt es doch neben Patienten, die gut auf die entsprechenden Therapien ansprechen, auch eine nicht geringe Zahl sog. Non-Responder, die keine klinische Verbesserung oder starke Nebenwirkungen durch die Therapie zeigen. Für Interferon β beispielsweise wird die Rate der Patienten, die trotz Therapie weiterhin Krankheitsschübe und eine klinische Verschlechterung zeigen, mit bis zu 50 % angegeben. Klinische und Laborparameter allein sind oft nicht ausreichend für die Beurteilung von Prognose und Therapieerfolg. Die Definition entsprechender Patientengruppen auf der Basis genetischer Parameter könnte daher neben der Abklärung kausalpathogenetischer Gesichtspunkte mitentscheidend für therapeutische Indikationen, Kontraindikationen sowie die Reduktion unerwünschter Nebeneffekte werden.

Eine Reihe von Studien zur Pharmakogenetik sind in den letzten Jahren veröffentlicht worden; in den meisten wurden genetische Einflüsse auf das Ansprechen auf Interferon β untersucht. Während die ersten Studien dieser Art im Kandidatengenverfahren gezielt einzelne funktionell interessante Gene, wie z. B. die Interferon-Rezeptor-Gene, beinhalteten, wurden mittlerweile auch wenige GWAS bezüglich Therapieerfolg von Interferon β mittels Chip-Analyse veröffentlicht (Byun et al. 2008; Clarelli et al. 2017). Hierbei wurden einige Gene identifiziert, in denen Polymorphismen mit dem Ansprechen auf Interferon β assoziiert waren, u. a. Glypican 5, NINJ2 und TBXAS1. Insgesamt sind die Ergebnisse verschiedener Studien allerdings bislang sehr unterschiedlich, und einheitlich bestätigte pharmakogenetische Assoziationen, die Konsequenzen für die klinische Betreuung haben, fehlen noch. Ein Grund für diese diskrepanten Ergebnisse könnte sein, dass bislang keine einheitliche Definition für Responder und Non-Responder angewandt wurde, sodass die Ergebnisse einzelner Studien schwer vergleichbar sind. Es besteht jedoch die berechtigte Hoffnung, dass unter Berücksichtigung von einheitlichen klinischen Definitionen inkl. Dauer der Nachbeobachtungszeit sowie der Bildung von internationalen Konsortien mit einer großen Anzahl an Patienten in Zukunft genetische Faktoren gefunden werden können, die in Kombination mit den klinischen Daten eines Patienten die Entscheidung für oder gegen eine bestimmte Medikation maßgeblich mitbestimmen. Die Abwendung vom Prinzip des Trial and Error hin zur individuell oder gruppenspezifisch zugeschnittenen Therapie mit bestmöglicher Wahrscheinlichkeit auf Erfolg und möglichst wenig Nebeneffekten wäre sowohl für die Patienten als auch für die betreuenden Ärzte von großer Bedeutung und könnte zusätzlich die Therapiekosten mindern. Wann ein solcher Ansatz allerdings tatsächlich Einzug in die klinische Praxis halten wird, kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht genau abgesehen werden.