Die Urologie
Autoren
Axel S. Merseburger, Mohammad Kabbani und Christoph A. von Klot

Medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) ist die häufigste metastasierte von Parenchymtumoren der Niere ausgehende Erkrankung und tritt zu 10–20 % nach initial kurativer Behandlung auf. Die weitere Erforschung der Pathomechanismen führte zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente wie den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und den Inhibitoren des „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) zur Behandlung der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung. Die Substanzen aus der Gruppe der zielgerichteten Therapeutika stehen inzwischen zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung und werden in diesem Kapitel dargestellt und diskutiert.

Überblick

Jährlich erkranken ca. 5000 Patienten in Deutschland an einem metastasierten Nierenzellkarzinom . Eine dauerhafte Heilung in der metastasierten Situation ist nur in sehr seltenen Fällen möglich. Nierenzellkarzinome sind weitestgehend strahlen- und chemotherapieresistent (Kruck et al. 2012).
Bis vor etwa einer Dekade kam es durch den Einsatz von Immun-(chemo-)Therapie mit Kombinationen von Interferon α, Interleukin 2 und 5-Flourouracil (5-FU) lediglich zu Ansprechraten von ca. 25 % bei einem medianen 5-Jahres-Überleben von unter 15 % (Motzer et al. 1999). Das mittlere Überleben betrug 10–12 Monate. Eine Erklärung für das schlechte Ansprechen der Immuntherapie bietet die Pathogenese des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Eine Inaktivierung des Von-Hippel-Lindau(VHL)-Gens führt zu einer Zunahme des Hypoxia-inducible factor (HIF), welcher zu einer Überexpression von Vascular endothelial growth factor (VEGF) und Platelet-derived growth factor (PDGF) mit hieraus resultierender Neoangiogenese und Progression der Metastasen führt (Abb. 1). Die weitere Erforschung dieser Pathomechanismen führte zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente wie den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und den Inhibitoren des Mammalian target of rapamycin (mTOR). Diese in den letzten 10 Jahren bei metastasiertem Nierenzellkarzinom erprobten und eingesetzten neuen Target-Substanzen richten sich gegen diese Pathways, Rezeptoren und Proteine. Die klinischen Ergebnisse der Tyrosinkinasehemmer Sorafenib und Sunitinib im Jahr 2006 leiteten eine neue Ära in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms ein (Kruck et al. 2012).
Die Zulassungen der Medikamente richten sich nach der Einteilung des Risikoscores (Tab. 1), den sogenannten Motzer-Kriterien bzw. den Kriterien des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers („MSKCC-Kriterien“) oder erfolgen in Abhängigkeit von der Therapiesequenz. Der MSKCC-Score entstand durch eine multivariate Analyse von 251 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die von 1975 bis 2002 systemisch behandelt worden sind (Motzer et al. 2004). Initial fanden hier ein niedriges Hämoglobin, ein eingeschränkter Performance-Status sowie ein erhöhter korrigierter Kalziumwert Eingang. Das Gesamtüberleben lag bei dem Vorliegen von keinem dieser Risikofaktoren bei 22 Monaten, bei einem Risikofaktor bei 11,9 Monaten und bei 2–3 Faktoren bei lediglich 5,4 Monaten. Eine Erweiterung durch einen 1,5-fach erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Wert sowie die Zeit von der Erstdiagnose bis zur Systemtherapie mit <12 Monaten wurde durch Auswertung zusätzlicher Daten publiziert (Mekhail et al. 2005). Je nach Einteilung ist in den in Tab. 1 dargestellten Kriterien auch mit einem deutlich alterierten Gesamtüberleben zu rechnen. Leider gibt es bislang noch keinen prospektiv validierten Biomarker, der Eingang in die Diagnostik, Therapie und Prognoseabschätzung des metastasierten Nierenzellkarzinoms gefunden hat.
Tab 1
Prognosemodelle für metastasiertes Nierenzellkarzinom
 
Ursprüngliche MSKCC-Prognosefaktoren
Modifizierte MSKCC-Prognosefaktoren (Motzer-Score)
Erweiterte Prognosefaktoren (Mekhail)
Erweiterte Prognosefaktoren (Heng)
KPS-Score <80
 
Kalzium (korrigierter Wert) <10 mg/dl
LDH-Spiegel <1,5-Faches des Normwerts
 
Hb-Spiegel <ULN
Keine vorherige Nephrektomie
   
Spanne von Diagnose bis systemische Therapie <1 Jahr
 
Metastaseorte ≥2
  
 
  
 
Neutrophile >OLN
   
Thrombozytenzahl >OLN
   
Hb Hämoglobin, KPS Karnofsky Performance Status, LDH Laktatdehydrogenase, MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, OLN oberes Limit des Normalen, ULN unteres Limit des Normalen
Neben den therapeutischen Vorteilen der neuen molekularen Substanzen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und im Falle des Temsirolimus auch Gesamtüberlebens, weisen diese Medikamente ein von der klassischen Chemotherapie mitunter deutlich abweisendes Nebenwirkungsprofil auf. Eine Vielzahl von Substanzen aus der Gruppe der zielgerichteten Therapeutika steht inzwischen zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung und wird in den folgenden Seiten dargestellt.

Chemotherapie

Das Nierenzellkarzinom gilt als chemotherapieresistenter Tumor. Als Gründe dafür gelten unter anderem das Multiple-drug resistance protein und P-Glykoprotein. In der Vergangenheit wurden moderate Effekte in der Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Interferon α (IFN-α) gesehen (Gore et al. 2010). Doch auch hier zeigte sich, dass weder das progressionsfreie Intervall noch das Gesamtüberleben signifikant verbessert wurde. Auch die Kombination von IFN-α mit Interleukin 2 (IL-2) sowie 5-FU ergab keine Überlegenheit. Aus diesen genannten Gründen findet vor allem im Zeitalter der zielgerichteten Tumortherapie (siehe unten), mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens auf bis zu 40 Monate, eine zunehmende Abkehr der Chemotherapeutika beim metastasierten Nierenzellkarzinom statt.

Immuntherapie

Vor der Verfügbarkeit der zielgerichteten Therapien stellten immunstimulatorische Therapeutika mit Interleukin (IL-2) und IFN-α die Standardbehandlung für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom dar. Der Nutzen dieser sogenannten Zytokine wurde in mehreren Studien belegt. Jedoch konnten durch die Therapie mit IL-2 nur in 7–8 % der Fälle langfristig stabile Erkrankungsverläufe erreicht werden (Medical Research Council 1999). Neben diesen wenigen langfristigen Krankheitsstabilisierungen lag das mediane progressionsfreie Überleben bei Einsatz einer IL-2-Therapie bei lediglich 3,1 Monaten im Vergleich zur Placebobehandlung. Bei diesen Zahlen sowie Responseraten von 21–23 % und schwerwiegenden relevanten Nebenwirkungen (wie dem Capillary-leak-Syndrom), wird diese Therapie mit IL-2 in Zeiten von zielgerichteter Tumortherapie nicht mehr von den aktuellen Leitlinien empfohlen.
Nebenwirkungsärmer ist die Monotherapie mit IFN-α. Zwar wird das durchschnittliche progressionsfreie Überleben hier etwas höher mit ca. 5 Monaten angegeben. Ernüchternd waren die Daten der 2005 publizierten Metaanalyse an 6880 Patienten, wo sich ein Ansprechen von 12,4 % bei einem Gesamtüberleben von 13 Monaten im Vergleich zu 2,4 % in der Kontrollgruppe ergab. In den aktuellen Zulassungsstudien der zielgerichteten Substanzen wurde IFN-α als Standard-Vergleichsarm genutzt und resultierte in progressionsfreien Überlebenszeiten um die 5 Monate (Escudier et al. 2007a; Motzer et al. 2007). Zwar wird in den aktuellen Leitlinien der European Association of Urology (EAU) IFN-α als Monotherapie nicht mehr als Erstlinientherapie empfohlen, dennoch ist diese Therapie weiterhin bei ausgewählten Patienten mit guter Patientenperformance nach den MSKCC-(Motzer-)Kriterien mit minimalen Symptomen, klarzelligem metastasiertem Nierenzellkarzinom und ausschließlichen Lungenmetastasen zugelassen – dies gilt insbesondere nach vorausgegangener Nephrektomie (EAU Guidelines, Ljungberg et al. 2014).
Die Kombination von IFN-α mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab hingegen ergab gegenüber IFN-α als Monotherapie einen Vorteil. Nach initialen Phase-I-Studien dieses gegen VEGF gerichteten monoklonalen Antikörpers mit vielversprechendem Ansprechen bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie die Effektivität von zwei Dosen (3 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 2 Wochen) an 116 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom getestet. Die höhere Dosierung von 10 mg/kg KG alle 2 Wochen resultierte in einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 2,5 Monaten (Placebo) auf 4,8 Monate (p < 0,001) (Yang et al. 2003). In einer doppelgeblindeten, multizentrischen Phase-III-Studie (AVOREN-Studie) konnte gezeigt werden, dass sich das progressionsfreie Überleben von Bevacizumab + IFN-α gegenüber IFN-α von 5,4 auf 10,2 Monate erhöhte (Escudier et al. 2007). Auch konnten bei der Kombination von Bevacizumab + IFN-α die Ansprechraten auf bis zu 31 % erhöht werden. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet. Aufgrund dieser Ansprechraten wurde die Kombinationstherapie u. a. als Erstlinientherapie in die Leitlinien aufgenommen.
Derzeit werden neue Immunmodulatoren in großen Studien untersucht, welche vielversprechende Daten in den Phase-I/II-Studien erbrachten. Eine solche spezifische Substanz ist das Nivolumab, ein humanisierter Antikörper, der an den Programmed-death-Rezeptor (PD-1) bindet, welcher sich auf T-Zellen befindet und eine Aktivierung dieser bewirkt. Nivolumab zeigte an 33 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eine objektive Ansprechrate von 27 %, wobei bei diesen 9 Patienten eine Krankheitsstabilisierung über 24 Wochen erreicht werden konnte (Topalian et al. 2012). Derzeit wird dieser Antikörper gegen Everolimus in der Zweitlinienbehandlung nach vorheriger TKI-Therapie in einer großen Phase-III-Studie verglichen.

Targeted Medikamente

Die zielgerichtete Tumortherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom gilt als Paradebeispiel in der Onkologie. Aufgrund der ernüchternden Ergebnisse der bisherigen chemo- und zytokinbasierten Therapie beim Nierenzellkarzinom wurden die zusammenhängenden (intra-)zellulären Mechanismen untersucht. Dabei kam dem VHL-Gen (Von-Hippel-Lindau-Gen) eine entscheidende Rolle zu: Durch den Verlust beider Allele dieses Tumorsupressorgens (Second-hit-Hypothese) kommt es zu einer Überexpression von HIF-α, was wiederum u. a. zu einer vermehrten Bildung des VEGF führt. Bei vermehrter Synthese von VEGF kommt es zu einer zunehmenden (Neo-)Angionenese des Tumors. Bei mehr als 90 % aller sporadischen Nierenzellkarzinome wurde eine Deletion eines VHL-Allels nachgewiesen. Auch über den mTOR-Pathway kommt es zu einer erhöhten Bildung von VEGF. Zusätzlich dazu wird jedoch auch das Zellüberleben wie auch die Proliferation erhöht. Mit den neuen Medikamenten werden zielgerichtet sowohl der Weg über den mTOR-Pathway wie auch die (Neo-)Angiogenesefaktoren und deren endotheliale Rezeptoren gezielt bekämpft. Sie bilden heute das Rückgrat der systemischen Therapie des Nierenzellkarzinoms (Kramer et al. 2012).

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Sorafenib (Nexavar)

Zu den Tryosinkinase-Inhibitoren der ersten Stunde bei der systemischen Behandlung des Nierenzellkarzinoms gehört das oral zu verabreichende Sorafenib. Wie alle TKI, wird u. a. gezielt die Tyrosinkinase des VEGF- und PDGF-Rezeptors in den Endothelien gehemmt, um die (Neo-)Angiogenese des Tumors zu vermindern.
Tatsächlich konnte in Studien gezeigt werden, dass das progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo von 2,8 Monaten auf 5,5 Monate erhöht werden konnte, dieses im zytokinrefraktären Zustand bei vorausgegangener IFN-α-Therapie. In der Intent-to-treat-Analyse zeigte sich keine Verlängerung des Gesamtüberlebens (17,8 vs. 15,2 Monate; Hazard Ratio 0,88; p = 0,146), jedoch in der sekundären Überlebensanalyse im Vorteil für Sorafenib (17,8 vs. 14,3 Monate; Hazard Ratio 0,78; p = 0,029). Allerdings war Sorafenib gegenüber der Therapie mit IFN-α bei zuvor nicht mit Zytokinen behandelten (zytokinnaiven) Patienten nur wenig besser (progressionsfreies Überleben 5,7 vs. 5,6 Monate). Daher hat Sorafenib zurzeit seine Rolle vor allem in der Zweitlinientherapie, nach vorausgegangener Zytokintherapie (Excudier 2007, 2009). Mittlerweile wurde Sorafenib in mehreren großen Phase-III-Studien in der Sunitinib-refraktären Situation gegen Axitinib, Dovitinib und Temsirolimus untersucht, wobei sich jeweils kein Unterschied im Überleben zeigte.

Sunitinib (Sutent)

Der oral zu verabreichende TKI Sunitinib ist gegen VEGF-Rezeptor (VEGFR) sowie gegen c-Kit, FMS-like tyrosine kinase 3 (Flt3), Rezeptor-Tyrosinkinase (RET), Colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) und PDGF-Rezeptor (PDGFR) gerichtet. Die initial guten Ansprechraten mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 8,4 Monaten und einem Gesamtüberleben von 22,3 Monaten in der Phase-II-Studie konnten in der anschließend durchgeführten Phase-III-Studie an 750 Patienten bestätigt werden (Motzer er al. 2006). Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom erhielten entweder 50 mg Sunitinib täglich für 4 Wochen, mit anschließender 2-wöchiger Pause oder IFN-α (9 Mio. Einheiten 3-mal wöchentlich). Dieses resultierte in einem verlängertem progressionsfreien Überleben von 11 Monaten im Sunitinib-Arm im Vergleich zu 5 Monaten im IFN-α-Vergleichsarm (Hazard Ratio 0,42; p < 0,001). In Bezug auf das Gesamtüberleben lag der Unterschied bei 26,4 Monaten zu 21,8 Monaten im Kontrollarm, wobei eine statistische Signifikanz knapp verfehlt wurde (Hazard Ratio 0,821; p = 0,051) (Motzer et al. 2007), vermutlich aufgrund der heterogenen nicht im Studiendesign berücksichtigten konsekutiven Behandlungen. Die erreichten partiellen oder auch kompletten Remissionen von 47 % respektive 12 % sind mit einigen Nebenwirkungen verbunden. Für Sunitinib stellten sich hier als häufigste Grad-3-Toxizitäten ein arterieller Hypertonus (12 %), Diarrhö (9 %), Fatigue (11 %) sowie das substanzgruppenspezifische Hand-Fuß-Syndrom (9 %) dar. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen von Sunitinib sind bei 14 % der Patienten in der Zulassungsstudie eine Hypothyreose sowie ein Abfall der Ejektionsfraktion des Herzens bei 13 % der Patienten. Bei relevanten schwer zu kontrollierenden Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion auf 37,5 mg oder 25 mg durchgeführt werden. In den ersten 3 Monaten sind die Nebenwirkungen von TKI meist am meisten ausgeprägt bzw. werden von den Patienten als am relevantesten beobachtet.
Nach Publikation der Vergleichsdaten mit dem bis dahin geltenden Therapiestandard des fortgeschrittenen metastasierten Nierenzellkarzinoms etablierte sich Sunitinib zunehmend als Erstlinienstandard.

Pazopanib (Votrient)

Pazopanib ist ebenfalls ein oral zu verabreichender TKI mit Target des VEGFR, PDGFR und c-Kit. In der Zulassungsstudie mit 435 Patienten wurden 800 mg Pazopanib/Tag im Vergleich zu Placebo gegeben. Dieses resultierte in einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (9,2 vs. 4,2 Monate; Hazard Ratio 0,46; p < 0,001) (Sternberg et al. 2010). Insgesamt zeigte sich ein Tumoransprechen bei 30 % der mit Pazopanib behandelten Patienten im Vergleich zu 3 % in der Placebogruppe. Eine Vergleichsstudie zwischen Pazopanib vs. Sunitinib (Phase III, 1110 Patienten, COMPARZ-Studie) ergaben einen vergleichbaren Überlebensbenefit für beide Substanzen. Das progressionsfreie Überleben im Pazopanib-Arm betrug 8,4 Monate vs. 9,5 Monate bei Sunitinib (Motzer et al. 2013b), mit einem Risikoverhältnis (Hazard Ratio) von 1,047, was einer Nichtunterlegenheit von Pazopanib gegenüber Sunitinib entsprach. Das Nebenwirkungsprofil von Pazopanib scheint gegenüber Sunitinib günstiger zu sein. In der Phase III (PISCES, Escudier 2012) wurden 168 Patienten mit Pazopanib vs. Sunitinib mit Augenmerk auf die Verträglichkeit verglichen. Dabei stellte sich heraus, dass 70 % der Patienten Pazopanib bevorzugten gegenüber 22 % mit Sunitinib. Obwohl Pazopanib als TKI ähnliche Nebenwirkungen hat wie Sunitinib, scheinen jedoch bei Pazopanib Lebensqualität, Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom und Mukositis in einem günstigeren Verhältnis zu liegen. Auch musste bei Patienten mit Pazopanib die Dosis aufgrund von Nebenwirkung weniger reduziert werden (13 % vs. 20 % gegenüber Sunitinib) bzw. weniger häufig die Therapie unterbrochen werden (6 % vs. 12 % gegenüber Sunitinib). Beide Studien (COMPARZ, PISCES; Escudier et al. 2012) haben Limitationen, als Beispiel die unterschiedlichen Therapiegaben (Sunitinib: intermittierend; Pazopanib: kontinuierlich).

Axitinib (Inlyta)

Axitinib gehört wie Tivozanib zu der zweiten Generation der TKI des VEGF-Rezeptors, mit minimaler Hemmung anderer Ziele. Es hat eine kurze Halbwertszeit und wird 2-mal 5 mg pro Tag p.o. appliziert.
In der AXIS-Studie (Rini et al. 2011, randomisierte Phase-III-Studie mit 723 Patienten) wurde Sorafenib gegenüber Axitinib im Rahmen der Second-line-Therapie nach vorausgegangener Zytokin- oder anderer zielgerichteter Therapie untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Axitinib ein höheres medianes progressionsfreies Überleben aufweist (6,7 Monate Axitinib vs. 4,7 Monate Sorafenib), wobei der Unterschied größer ausgefallen ist, wenn die Patienten zuvor mit Zytokinen behandelt worden sind. Auch bei zuvor erhaltener Therapie mit dem TKI Sunitinib konnte gezeigt werden, dass für Axitinib das progressionsfreie Überleben gegenüber Sorafenib überlegen war (4,8 vs. 3,4 Monate) (Rini et al. 2011). Allerdings konnte kein statistisch signifikant verbessertes Gesamtüberleben von Axitinib gegenüber Sorafenib nachgewiesen werden (20,1 Monate Axitinib vs. 19,2 Monate Sorafenib, p = 0,374) (Motzer et al. 2013a).

mTOR-Inhibitoren

Temsirolimus (Torisel)

Dieser intravenös zu verabreichende mTOR-Antagonist ist das einzige zugelassene Target-Medikament für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms, welches in der Erstlinie in der Poor-prognosis-Gruppe einen Überlebensbenefit erbracht hatte. In der Phase-III-Studie wurden 626 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in die Arme Temsirolimus 25 mg, INF-α und Temsirolimus 15 mg + INF-α randomisiert. Die Behandlung mit Temsirolimus 25 mg/1-mal/Woche resultierte in einem verlängertem Gesamtüberleben (10,9 Monate; Hazard Ratio 0,73; p < 0,008) und einem verlängerten progressionsfreien Überleben (p < 0,001). Der Anteil der Patienten mit objektivem Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung für mindestens 6 Monate war im Temsirolimus-Arm mit 32,1 % sowie in der Kombinationstherapiegruppe mit 28,1 % im Vergleich zum Interferon-Arm mit 15,5 % signifikant besser (p < 0,001 und p = 0.002) (Hudes et al. 2007).

Everolimus (Afinitor)

Dieser oral bioverfügbare mTOR-Inhibitor wirkt ähnlich wie Temsirolimus auf die Signalwege des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs durch Reduktion der Aktivität von Proteinkinasen. Seit 2009 ist Everolimus für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Zweitlinientherapie zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg p. o. pro Tag. Zulassungsrelevant waren die Ergebnisse der RECORD-1-Studie, in der 416 Patienten mit vorheriger Anti-VEGF-gerichteter Therapie in die Behandlungsarme Everolimus vs. Placebo randomisiert wurden. In finalen Auswertungen mit zentralem Review zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben von 5,5 vs. 1,9 Monate zugunsten von Everolimus (Hazard Ratio 0,32; p < 0,001) (Motzer et al. 2010).
Im Juni 2013 wurden die Ergebnisse der RECORD-3-Studie vorgestellt. In dieser randomisierten Phase-II-Studie wurde Everolimus in der Erstlinie, gefolgt von Sunitinib oder umgekehrt untersucht. Das mediane progressionsfreie Überleben in der Erstlinie betrug 7,9 Monte für Everolimus und 10,7 Monate für Sunitinib.

Sequenztherapie

Die Abb. 2 fasst den aktuellen Therapie-Algorithmus basierend auf den Zulassungsstudien und EAU-Leitlinienempfehlungen der zur Verfügung stehenden Medikamente für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zusammen.
Für Patienten in der Poor-prognosis-Gruppe werden die Medikamente Temsirolimus und Sunitinib als Erstlinientherapie empfohlen. Etablierte Zweitlinienmedikamente sind Everolimus und Axitinib nach vorheriger Sunitinib- oder Zytokinvorbehandlung, alternativ nach vorheriger Zytokinbehandlung Sorafenib.
Die Empfehlungen basieren auch auf den die Sequenz untersuchenden Studien (RECORD-1- und AXIS-Studie), wobei die Studien nicht vergleichbar sind. Die INTORSECT-Studie ist die bis dato einzige Studie mit dem Ziel der Überlegenheit für Temsirolimus vs. Sorafenib nach Sunitinibversagen. Das mediane progressionsfreie Überleben unterschied sich nicht mit 4,3 Monaten für den Temsirolimus- und 3,9 Monaten für den Sorafenib-Arm. Allerdings war das Gesamtüberleben für die Sorafenib-Sequenz signifikant (p = 0.01) länger (Hutson et al. 2013).
Derzeit kann keine klare Empfehlung ausgesprochen werden, ob durch die Sequenz TKI/gefolgt von einer mTOR-Inhibition oder TKI/TKI ein besseres progressionsfreies Überleben oder Gesamtüberleben erreicht wird.
Im Februar 2014 wurden die Daten der SWITCH-I-Studie auf dem Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU) vorgestellt. Der primäre Endpunkt, welcher eine Überlegenheit der Sequenz Sorafenib/Sunitinib gegenüber Sunitinib/Sorafenib zeigen sollte, wurde nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben der Erstlinie lag bei 5,9 (Sorafenib/Sunitinib) vs. 8,5 Monate (Sunitinib/Sorafenib) (Hazard Ratio 1,19; p = 0,92), in der Zweitlinie bei 5,4 vs. 2,8 Monate. Somit ergab diese Studienvorstellung keinen relevanten Unterschied zwischen den zwei Substanzen. Die Vollpublikation ist ausstehend.
Ausstehend sind weitere Sequenzstudiendaten wie die der SWITCH-II-Studie, die analog zur SWITCH-I-Studie die Sequenz Pazopanib/Sorafenib und umgekehrt untersuchen soll. Meistens kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Resistenz gegenüber den VEGF- und mTOR-gerichteten Medikamenten, was sich dadurch ausdrückt, dass sehr lange Tumorkontrollen oder gar Komplettremissionen selten zu beobachten sind.

Kombinationstherapien

Derzeit kann keine Empfehlung für eine Kombination der neuen Targeted-Substanzen ausgesprochen werden, mit der Einschränkung der zugelassenen Kombination IFN-α mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab. Dies basiert auf den publizierten Phase-II/III-Studienergebnissen mit Kombinationsansatz, welche alle keinen Benefit im progressionsfreien oder Gesamtüberleben ergaben, bei jedoch vermehrt relevanten Nebenwirkungen (TORAVA-, RECORD-2-, INTORACT-, BeST-Studie).

Nachsorge und Therapiemonitoring

Auch wenn in der guten Prognosesituation durch die Sequenztherapie ein Gesamtüberleben von >40 Monaten erreicht werden kann, handelt es sich um eine palliative Erkrankungssituation. In diesem klinischen Stadium werden regelmäßige (ggf. monatlich) klinische und laborchemische Kontrollen bei Therapeuten empfohlen, um die Therapie zu steuern und Nebenwirkungen zu kontrollieren. Eine Schichtbildgebung mittels Computertomographie und Skelettszintigraphie sollte alle 4 Monate durchgeführt werden.

Zusammenfassung

  • Zielgerichtete Tumortherapie (Targeted Therapy): Rückgrat der modernen systemischen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms.
  • Falls möglich, zytoreduktive Nephrektomie in einer guten und intermediären klinischen Situation.
  • Sunitinib oder Pazopanib erste Wahl der systemischen Therapie in der metastasierten Situation.
  • Auch Kombination von Bevacizumab mit IFN-α als Erstlinientherapie.
  • Bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit guter Performance, guter Prognose ohne relevante Komorbiditäten und bei voraussichtlicher langfristiger Remission: zytokinbasierte Monotherapie, jedoch nur im besonders ausgewählten Fall, heutzutage nicht mehr Therapiestandard.
  • Bei Therapieversagen der Erstlinientherapie kann nach vorausgegangener Therapie mit TKI sowohl Axitinib als Everolimus in Betracht gezogen werden, als Alternative nach Zytokinversagen Sorafenib.
  • Patienten, die zuvor mit IFN-α in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper gegen VEGF Bevacizumab therapiert worden sind: Second-line-Therapie mit einem TKI.
  • Die Rolle des mTOR-Inhibitors Temsirolimus beschränkt sich vor allem auf das metastasierte Nierenzellkarzinom in der ungünstigen Prognosesituation.
  • Everolimus als Zweitlinientherapie nach vorausgegangener Monotherapie mit Zytokinen bzw. nach Progress unter TKI.
  • Optimale Sequenz ist nicht endgültig geklärt, sequenzielle Therapie ist mittlerweile Standard und sollte im engmaschigen Therapiemonitoring konsequent durchgeführt werden.
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