Die alizyklische Iminosäure Pipecolinsäure ist ein Zwischenprodukt im Stoffwechsel der Aminosäure Lysin. Angesichts seines Asymmetriezentrums liegt Pipecolinsäure in 2 Enantiomeren vor. Während die L-Form im Stoffwechsel des Menschen vorherrschend ist, ist das D-Enantiomer ein Produkt des bakteriellen D-Lysin-Metabolismus.
Struktur
C6H11NO2; Strukturformel:
×
Molmasse
129,16 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Die Aminosäure Lysin wird über 2 in unterschiedlichen Kompartimenten ablaufenden Wegen zu 2-Aminoadipinsäure verstoffwechselt, wobei der sehr instabile α-Aminoadipinsäuresemialdehyd ein gemeinsames Zwischenprodukt darstellt.
Während in der Leber der Saccharopinweg beschritten wird, läuft der Abbau von Lysin im zentralen Nervensystem über den Pipecolinsäureweg. Im letzteren werden sowohl L-Lysin als auch D-Lysin oxidativ zu 2-Oxo-6-Aminocapronsäure desaminiert. Dieses zyklisiert spontan zur Δ1-Piperidin-2-carbonsäure, das in einer NADPH-abhängigen Reaktion zu L-Pipecolinsäure reduziert wird. Eine spezifische FAD-abhängige L-Pipecolinsäure Oxidase (PIPOX) überführt L-Pipecolinsäure in Δ1-Piperidin-6-carbonsäure, das spontan zum α-Aminoadipinsäuresemialdehyd hydrolysiert. Dieses wird durch die 2-Aminoadipinsemialdehyd-Dehydrogenase zur 2-Aminoadipinsäure oxidiert.
Pipecolinsäure kann über den Urin ausgeschieden werden. Der weitere Abbau der Pipecolinsäure erfolgt durch die in den Peroxisomen kompartimentierte L-Pipecolinsäure-Oxidase (PIPOX).
Funktion – Pathophysiologie
Pipecolinsäure ist ein Zwischenprodukt des Lysinkatabolismus und hat keine weitere bekannte Funktion im Organismus.
Pipecolinsäure staut sich bei einem gestörten Abbau der Δ1-Piperidin-6-Carbonsäure zu 2-Aminoadipinsäure an. Die ebenfalls vermehrte Δ1-Piperidin-6-Carbonsäure kann mit Pyridoxal-Phosphat, einem essenziellen Kofaktor von Aminotransferasen und Decarboxylasen, ein Additionsprodukt bilden. Diese Knoevenagel-Kondensation genannte Reaktion ist im Gegensatz zur physiologischen Aktivierung des Pyridoxal-Phosphats durch die Bildung einer Schiff-Base mit Lysineinheiten des Apoenzyms irreversibel. Die Folge ist eine Inaktivierung des Pyridoxal-Phosphats, das als Kofaktor u. a. im Stoffwechsel von Neurotransmittern wie der Bildung von γ-Aminobuttersäure aus Glutaminsäure eine wichtige Rolle spielt.
Gaschromatographie-Massenspektrometrie (nach Bildung eines Trimethylsilyl-Derivates, N-Methylcarbamat-Pentafluorbenzylesters oder Heptafluorbutyramid-Methylesters)
Erhöhte Pipecolinsäuregehalte wurden bei einer Reihe von unterschiedlichen Krankheitsbildern gefunden, von denen einige aber nur isolierte Beobachtungen blieben.
Milde Pipecolinsäureerhöhungen findet man bei Patienten mit chronischer Leberschädigung, insbesondere wenn sie mit hepatischer Enzephalopathie einhergeht. Ebenso bei Patienten mit akuten hepatozellulären Dysfunktionen, wobei die Konzentrationen an Pipecolinsäure hier 15 μmol/L nicht überschreiten.
Sehr viel höhere Konzentrationen an Pipecolinsäure werden bei Patienten mit Zellweger-Syndrom, einer peroxisomalen Biogenesestörung (PBD) gefunden. Bei peroxisomalen Biogenesestörungen ist die Funktion der in den Peroxisomen lokalisierten L-Pipecolinsäure Oxidase (PIPOX), die für den Abbau der Pipecolinsäure verantwortlich ist, gestört. In der Folge kommt es zu einem Anstau von Pipecolinsäure. Ob und welche Rolle PIPOX in der Pathogenese von PBD spielt, ist noch nicht abschließend geklärt.
Ebenfalls deutliche Erhöhungen von Pipecolinsäurekonzentrationen findet man im Plasma und Liquor von Patienten mit autosomal rezessiv vererbter Vitamin-B6-abhängiger Epilepsie. Diese Erkrankung wird durch Mutationen im ALDH7A1-Gen (Antiquitin) verursacht, das für die 2-Aminoadipinsemialdehyd-Dehydrogenase kodiert. Bei einem Aktivitätsverlust dieses Enzyms kommt es zur Anhäufung von Pipecolinsäure sowie von Δ1-Piperidin-6-carbonsäure. Die Ergebnisse der biochemischen Urinanalytik sollen durch eine molekulargenetische Untersuchung bestätigt werden.
Diagnostische Wertigkeit
Erhöhte Pipecolinsäurekonzentrationen sind wie auch die Bestimmung der Gallensäuresynthese-Zwischenprodukte (Gallensäuren) eine ergänzende Bestätigung bei der Verdachtsdiagnose einer peroxisomalen Biogenesestörung. Als initiale biochemische Screeninguntersuchungen auf peroxisomale Erkrankungen sollte aber die Bestimmung der Überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) und der Phytansäure im Plasma sowie der Plasmalogengehalt in den Erythrozyten an erster Stelle stehen.
Sehr hohe Konzentrationen an Pipecolinsäure findet man beim Zellweger-Syndrom, moderatere Erhöhungen bei Pseudo-Zellweger, bei der neonatalen Adrenoleukodystrophie (NALD) und bei dem infantilen Morbus Refsum (IRD). Dagegen zeigen sich bei der Rhizomelen Chondrodysplasia punctata (RCDP), die durch stark erhöhte Phytansäurewerte und erniedrigte Plasmalogengehalte charakterisiert ist, neben normalwertigen überlangkettigen Fettsäuren auch normale Pipecolinsäurekonzentrationen.
Die Pipecolinsäurebestimmung im Plasma ist ein wichtiges Mittel zur Diagnosestellung einer Vitamin-B6-abhängigen Epilepsie. Bei diesen Patienten ist die Pipecolinsäurekonzentration im Plasma initial sehr hoch, geht aber unter Therapie deutlich zurück. Wesentlich spezifischer für die Diagnose einer Vitamin-B6-abhängigen Epilepsie ist die Bestimmung von α-Aminoadipinsäuresemialdehyd/Δ1-Piperidin-6-carbonsäure.
Obwohl DL-Pipecolinsäure in einigen Gemüsesorten vorkommt, zu mehr als 90 % als L-Enantiomer, spielt die Nahrung nur eine untergeordnete Rolle bei physiologischen Pipecolinsäuregehalten. D-Pipecolinsäure macht nur ca. 2 % der gesamten Plasmapipecolinsäure bei gesunden Probanden aus. Die Bildung ist auf bakteriellen D-Lysin-Metabolismus im Verdauungstrakt und, zu einem weit geringeren Teil, auf Nahrungsbestandteile mit pflanzlichem Ursprung zurückzuführen.
Literatur
Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C (Hrsg) (2014) Physician’s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin/Heidelberg
