Pädiatrie
Autoren
Johannes Häberle

Harnstoffzyklusstörungen

Harnstoffzyklusstörungen („urea cycle disorders“, UCD) sind seltene, angeborene, und oftmals lebensbedrohliche Krankheiten der Entgiftung von Ammoniak und der Biosynthese von Arginin. Etwa die Hälfte der Patienten manifestiert bereits als Neugeborene mit einer hyperammonämischen Stoffwechselentgleisung. Harnstoffzyklusstörungen können jedoch in jedem Alter auftreten, auch in höherem Erwachsenenalter. Die häufigste Fehldiagnose bei betroffenen Neugeborenen ist die bakterielle Sepsis, ältere Patienten haben oft eine Odyssee durch verschiedene Disziplinen, oft unter anderem Psychiatrie, hinter sich. Gemeinsames laborchemisches Merkmal ist die Erhöhung von Ammoniak im Blut, sowie weitere Auffälligkeiten im Profil der Aminosäuren im Blut. Die Diagnose wird mittels Molekulargenetik gesichert. Die meisten Patienten benötigen eine eiweißarme Diät sowie verschiedene Medikamente, unter anderem Stickstofffänger („nitrogen scavengers“). Die Lebertransplantation ist die derzeit einzige kurative Therapie. Experimentelle Therapieansätze, unter anderem mittels Gentherapie, sind derzeit in (prä)klinischer Prüfung.
Definition und Epidemiologie
Harnstoffzyklusstörungen („urea cycle disorders“, UCD) sind seltene, angeborene, und oftmals lebensbedrohliche Krankheiten der Entgiftung von Ammoniak und der Biosynthese von Arginin. Ursache kann ein Defekt in einem der 5 Enzyme des Harnstoffzyklus, in einem Aktivatorenzym oder in einem von 2 beteiligten mitochondrialen Transportern sein (Tab. 1). Zur Häufigkeit existieren keine gesicherten Zahlen, Schätzungen liegen im Bereich von 1:35.000.
Tab. 1
Die einzelnen Harnstoffzyklusstörungen. (Mod. nach Häberle 2011)
Krankheit
Name des Enzyms/Transporters
Gen
Genort
OMIM-Nummer
NAGS-Mangel
N-Acetylglutamatsynthase
NAGS
17q21.31
237310
CPS1-Mangel
Carbamoylphosphatsynthetase 1
CPS1
2p34
237300
OTC-Mangel
Ornithintranscarbamylase
OTC
Xp11.4
311250
ASS-Mangel
(Citrullinämie Typ 1 = klassische Citrullinämie)
Argininosuccinatsynthetase
ASS1
9q34.11
215700
ASL-Mangel
(Argininbernsteinsäurekrankheit)
Argininosuccinatlyase
ASL
7q11.21
207900
ARG1-Mangel
(Hyperargininämie)
Arginase 1
ARG1
6q23.2
207800
HHH-Syndrom
(Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Syndrom)
Mitochondrialer Ornithin-Citrullin-Transporter ORNT1
SLC25A15
13q14.11
238970
Citrindefizienz
(Citrullinämie Typ 2)
Citrin = mitochondrialer Aspartat-Glutamat-Transporter
SLC25A13
7q21.3
603471
605814
OMIM Online Mendelian Inheritance in Man (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/)
Ätiologie und Pathogenese
Der Harnstoffzyklus ist im menschlichen Körper der Hauptweg der Entgiftung von Ammoniak und ist als vollständiger Stoffwechselkreis ausschließlich in der Leber vorhanden und dabei sowohl im Zytosol als auch in den Mitochondrien lokalisiert (Abb. 1).
Neben dem Harnstoffzyklus in der Leber spielt die Ammoniakentgiftung in der Niere eine untergeordnete Rolle. In der Leber sind nur bestimmte Zellen auf die Funktion des Harnstoffzyklus spezialisiert. Es sind dies die periportalen Hepatozyten, also die Zellen, die durch die Pfortader als erste vom ammoniakreichen, venösen Blut aus dem Gastrointestinaltrakt erreicht werden. In diesem Anteil des Blutstroms besteht die höchste Konzentration an Ammoniak (etwa 200–300 μmol/l, außerhalb der Pfortader im venösen Blut jenseits der Neugeborenenzeit 10–50 μmol/l), welches aus der Nahrung und aus bakteriellem Eiweißabbau im Darm stammt.
Der häufigste Harnstoffzyklusdefekt, der Ornithintranscarbamylasemangel (OTC-Mangel), wird X-chromosomal vererbt, alle übrigen UCD autosomal-rezessiv.
Pathophysiologie
Die bedeutsamste Folge eines UCD ist der Anstieg von Ammoniak im Plasma (und im Liquor). Die resultierende Hyperammonämie (Definition für Neugeborene: >100 μmol/l; für alle Patienten außerhalb der Neugeborenenzeit: >50 μmol/l) betrifft vor allem das Gehirn und ist Ursache fast aller Krankheitszeichen bei UCD. Ammoniak wird im Gehirn in Astrozyten durch die Glutaminsynthetase energieabhängig sehr schnell zu Glutamin umgewandelt. Hieraus resultieren ein erhöhter zerebraler Energiebedarf sowie die zerebrale Akkumulation von Glutamin. Diese Aminosäure bewirkt einen osmotischen Einstrom von Wasser in Astrozyten und begünstigt damit die Entwicklung eines Hirnödems. Des Weiteren ist bei Argininmangel (betrifft alle UCD außer der Hyperargininämie) u. a. die Autoregulation der zerebralen Perfusion gestört.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Symptomatik von UCD ist nicht spezifisch. Im Vordergrund stehen neurologische, psychiatrische und gastrointestinale Auffälligkeiten. Das am häufigsten anzutreffende Krankheitszeichen ist die neu aufgetretene Bewusstseinsstörung.
Beim Verlauf ist zwischen der akuten Manifestation und dem chronischen Verlauf zu unterscheiden. Etwa die Hälfte der Patienten erkrankt erstmals als Neugeborenes mit einem Häufigkeitsgipfel am 2. und 3. Lebenstag, also dem Zeitpunkt der ausgeprägtesten postpartalen Katabolie. Diese Patienten leiden oft an einem rasch progredienten Hirnödem und daraus resultierender fulminanter hyperammonämischer Enzephalopathie, die klinisch nicht von einer bakteriellen Sepsis unterschieden werden kann. Die klinische Symptomatik wird außerhalb der Neugeborenenzeit variabler, ist jedoch nie spezifisch und kann in Zeichen eines hyperammonämischen Komas oder auch in akutem Leberversagen, oder unspezifischen neurologischen oder psychiatrischen Symptomen bestehen. Bei nicht rechtzeitigem Beginn einer spezifischen Therapie oder bei nicht ausreichend konsequentem Vorgehen droht eine rasche Zunahme des Hirnödems mit irreversibler Schädigung und Behinderung oder Tod. Daher sollte bei jeder unklaren Bewusstseinsstörung (dies gilt in jedem Lebensalter), aber auch bei jedem Verdacht auf eine Neugeborenensepsis umgehend eine Ammoniakbestimmung erfolgen.
Auch im Langzeitverlauf sind UCD-Patienten von akuten hyperammonämischen Entgleisungen bedroht. Ein besonderes Risiko besteht in katabolen Situationen, z. B. während Infekten, bei Fieber, längerem Fasten, perioperativ, im Wochenbett oder bei Kortisontherapie. Häufig bestehen zudem episodische Symptome, die z. T. diskreter Natur sein können und zunächst eher an neurologische oder psychiatrische Krankheitsbilder, an atypische Verläufe von Infektionen (z. B. Enzephalitis) oder an Intoxikationen denken lassen. Viele Patienten wählen eine eiweißarme, z. T. strikt vegetarische Ernährung. Dies unterstreicht die Bedeutung der Ernährungsanamnese vor allem bei der Abklärung unklarer neurologischer Krankheitsbilder. Bei jeder unklaren Bewusstseinsstörung ist eine Hyperammonämie auszuschließen.
Diagnose
Der Verdacht auf einen UCD besteht stets unmittelbar bei Nachweis einer Hyperammonämie, wobei verschiedene Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden müssen. Um spezifische Hinweise auf einen UCD oder auf eine der Differenzialdiagnosen zu erhalten, müssen die folgenden Untersuchungen bei jeder unklaren Hyperammonämie durchgeführt werden: quantitative Messung der Aminosäuren im Plasma, Profil der Acylcarnitine im Trockenblut, organische Säuren im Urin, Orotsäure im Urin. Die Leitmetabolite der UCD sind in Tab. 2 aufgeführt.
Tab. 2
Diagnostik der Harnstoffzyklusdefekte
Krankheit
Charakteristische Metabolite
Diagnosesicherung durch
NAGS-Mangel
Erniedrigtes Citrullin im Plasma, normale/erniedrigte Orotsäure im Urin
Genetik (oder Enzymatik in Lebergewebe)
CPS1-Mangel
Erniedrigtes Citrullin im Plasma, normale/erniedrigte Orotsäure im Urin
Genetik (oder Enzymatik in Lebergewebe)
OTC-Mangel
Erniedrigtes Citrullin im Plasma, erhöhte Orotsäure im Urin
Genetik (oder Enzymatik in Lebergewebe)
Citrullinämie Typ 1
Erhöhtes Citrullin im Plasma
Nachweis von deutlich erhöhtem Plasmacitrullin, Genetik
Argininbernsteinsäurekrankheit
Erhöhte Argininbernsteinsäure in Plasma oder Urin
Nachweis von Argininbernsteinsäure in Plasma oder Urin, (Genetik)
Hyperargininämie
Erhöhtes Arginin im Plasma
Genetik (oder Enzymatik in Erythrozyten)
HHH-Syndrom
Erhöhtes Ornithin im Blut, erhöhtes Homocitrullin im Urin
Genetik (oder Funktionstest in Fibroblasten)
Citrullinämie Typ 2
Erhöhtes Citrullin, Arginin, Methionin, Threonin, Tyrosin, Lysin im Plasma, Ausscheidung von Galaktose im Urin
Genetik
CPS1 Carbamoylphosphatsynthetase 1; HHH Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie; NAGS N-Acetylglutamatsynthase; OTC Ornithintranscarbamylase
Zur Bestätigung der Diagnose sind in der Regel gezielte genetische oder enzymatische Untersuchungen notwendig. Nur bei Vorliegen einer Argininbernsteinsäurekrankheit ist dies nicht erforderlich, weil hier bereits der Nachweis von Argininbernsteinsäure im Plasma oder Urin diagnostisch ist. Bei der Bestätigungsdiagnostik bietet die Molekulargenetik gegenüber der Enzymatik den zusätzlichen Vorteil, dass bei Nachweis einer krankheitsauslösenden Mutation für weitere Schwangerschaften die Option der Pränataldiagnostik besteht und Abklärungen weiterer Familienmitglieder möglich sind.
Differenzialdiagnose
Im Kindesalter sind die wesentlichen Differenzialdiagnosen andere angeborene Störungen des Aminosäurenstoffwechsels, vor allem Organoazidurien (Kap. „Organoazidurien“) und Fettsäurenoxidationsdefekte (Kap. „Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels“). Diese werden oft bereits mit dem oben empfohlenen diagnostischen Vorgehen aufgedeckt. Daneben gibt es zahlreiche weitere, meist sehr seltene Stoffwechselkrankheiten, die mit Hyperammonämie einhergehen können (Beispiele sind in Tab. 3 aufgeführt).
Tab. 3
Differenzialdiagnosen von Harnstoffzyklusstörungen
Krankheit
Biochemische Konstellation bzw. Nachweis von
Bedeutsame Differenzialdiagnosen von Harnstoffzyklusstörungen
Methylmalonazidurie
Metabolische Azidose, Methylmalonsäure (OS im Urin), Propionylcarnitin (AC im Trockenblut)
Propionazidurie
Metabolische Azidose, 3-Hydroxy-Propionsäure und 2-Methylzitrat (OS im Urin), Propionylcarnitin (AC im Trockenblut)
Isovalerianazidurie
Metabolische Azidose, Isovalerylglycin und 3-Hydroxy-Isovaleriansäure (OS im Urin), Isovalerylcarnitin (AC im Trockenblut)
Fettsäurenoxidationsdefekte
Erhöhte spezifische Acylcarnitine (AC im Trockenblut)
Weitere seltene Differenzialdiagnosen
Carbonic Anhydrase Va Mangel
Metabolische Azidose, Hypoglykämie, erhöhtes Laktat im Blut, Metabolite der Carboxylase-Reaktionen (OS im Urin)
Transitorische Hyperammonämie des Neugeborenen
Sehr hohes Ammoniak, normales Glutamin (Plasma)
AC Acylcarnitine; OS organische Säuren
Im Erwachsenenalter liegen einer Hyperammonämie vor allem erworbene Krankheiten der Leber (z. B. Leberzirrhose) zugrunde.
Therapie
Folgende Möglichkeiten für Akut- und Langzeittherapie stehen zur Verfügung:
Akuttherapie
Bei der Behandlung einer akuten Stoffwechselentgleisung bei vermutetem oder bekanntem UCD stehen die möglichst rasche Ammoniakentgiftung, der Stopp der exogenen Eiweißzufuhr und das Erreichen einer anabolen Stoffwechsellage im Vordergrund (Kap. „Differenzialdiagnose und Notfallbehandlung von Intermediärstoffwechselkrankheiten“). Spätestens bei Überschreiten einer Ammoniakkonzentration im Plasma von 500 μmol/l im Neugeborenen-/Säuglingsalter (bzw. von 250 μmol/l ab dem Kleinkindalter) ist die Durchführung einer extrakorporalen Entgiftung mittels Hämodialyse oder Hämo(dia)filtration unbedingt zu erwägen, da dies zu einem schnelleren Absinken der Ammoniakkonzentration im Plasma führt als die metabolische Therapie. Um den endogenen Eiweißabbau zu unterdrücken, ist zwingend eine anabole Gesamtstoffwechsellage notwendig. Hierfür ist in der Regel die parenterale Zufuhr von Glukose (ca. 14 g/kg KG/Tag bei Neugeborenen; ca. 8 g/kg KG/Tag bei älteren Kindern) sowie von Lipiden (2 g/kg KG/Tag) erforderlich. Außerdem stehen Medikamente zur Stickstoffentgiftung (Natriumbenzoat, Natriumphenylbutyrat/Natriumphenylazetat) oder zum Ersatz von Metaboliten des Harnstoffzyklus (L-Citrullin, L-Arginin) zur Verfügung. Bei noch unklarer Hyperammonämie ist der Einsatz des obligaten Aktivators des Harnstoffzyklus, N-Carbamylglutamat, zu erwägen. In jedem Fall sollte Kontakt mit einem Stoffwechselzentrum aufgenommen und der Patient nach initialer Stabilisierung der Kreislauffunktionen in ein spezialisiertes Zentrum verlegt werden. Dabei ist jede zeitliche Verzögerung zu vermeiden, um eine möglichst rasche Ammoniakentgiftung zu erreichen.
Langzeittherapie
Die Langzeittherapie von UCD basiert auf drei Säulen:
  • strikte Einhaltung einer eiweißarmen Diät,
  • Ersatz von essenziellen Aminosäuren und Mikronährstoffen,
  • Gabe von Natriumbenzoat und/oder Natrium/Glycerolphenylbutyrat sowie von L-Citrullin oder L-Arginin.
Neben der konservativen Behandlung mit Diät und Medikamenten stellt derzeit die Lebertransplantation die einzige kurative Therapie dar. Trotz der damit verbundenen Mortalität und Morbidität sollte diese bei allen Patienten mit ausgeprägter Stoffwechselentgleisung im Neugeborenenalter, aber auch bei Patienten mit rezidivierenden Hyperammonämien im weiteren Kindesalter mit Blick auf die Vermeidung zusätzlicher neurologischer Schäden erwogen werden.
Prognose
Die Prognose von Patienten mit Manifestation eines UCD im Neugeborenenalter ist oftmals ungünstig. Ein Teil der Patienten kann trotz Maximaltherapie nicht stabilisiert werden bzw. hat bereits vor Therapiebeginn mit dem Überleben nicht vereinbare zerebrale Schäden entwickelt und stirbt während der ersten Stoffwechselentgleisung. Bei Überlebenden der neonatalen Entgleisung hängt die neurologische Prognose vor allem von der Dauer des hyperammonämischen Komas und der Höhe des maximal gemessenen Ammoniaks ab. Bei einer Ammoniakkonzentration von >1000 μmol/l verstirbt ca. die Hälfte aller Patienten. Männliche Patienten mit einem OTC-Mangel und einer neonatalen Manifestation haben die schlechteste Mortalitäts- und Morbiditätsprognose. Patienten mit Manifestation nach dem Neugeborenenalter sind ebenfalls von einem Versterben während der initialen Hyperammonämie bedroht. Eine normale neurologische Entwicklung ist nur bei Patienten ohne ausgeprägte Hyperammonämien zu erwarten.
Weiterführende Literatur
Bachmann C (2002) Mechanisms of hyperammonemia. Clin Chem Lab Med 40(7):653–662CrossRef
Braissant O (2010) Current concepts in the pathogenesis of urea cycle disorders. Mol Genet Metab 100(Suppl 1):S3–S12CrossRef
Gropman AL, Batshaw ML (2004) Cognitive outcome in urea cycle disorders. Mol Genet Metab 81(Suppl 1):S58–S62CrossRef
Häberle J (2011) Clinical practice: the management of hyperammonemia. Eur J Pediatr 170(1):21–34CrossRef
Häberle J (2013) Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders. Arch Biochem Biophys 536(2):101–108CrossRef
Häberle J, Rubio V (2016) Disorders of the urea cycle and related enzymes. In: Saudubray JM, Baumgartner M, Walter JH (Hrsg) Inborn metabolic diseases. Springer, Heidelberg, S 295–308CrossRef
Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, Karall D, Martinelli D, Sanjurjo Crespo P, Santer R et al (2012) Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 7:32CrossRef
Häussinger D (1990) Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organization and physiological relevance. Biochem J 267(2):281–290CrossRef
Leonard JV, Morris AA (2002) Urea cycle disorders. Semin Neonatol 7(1):27–35CrossRef
Yu L, Rayhill SC, Hsu EK, Landis CS (2015) Liver transplantation for urea cycle disorders: analysis of the united network for organ sharing database. Transplant Proc 47(8):2413–2418CrossRef