Phagozytenfunktionsdefekte

Beim Leukozytenadhäsionsdefekt (LAD) Typ 1 handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die klinisch durch einen verzögerten Nabelschnurabfall sowie nekrotisierende Bakterien- und Pilzinfektionen bei massiver Leukozytose charakterisiert ist. Die Infektanfälligkeit beruht auf einer defekten Adhäsionsfähigkeit aller Leukozyten, speziell der Phagozyten.

Die molekulare Basis der Erkrankung liegt im Synthesedefekt einer 95-kd-β-Kette (CD18), mit deren Hilfe die α-Ketten von 4 Adhäsionsproteinen in der Leukozytenmembran verankert sind (CD11a–d). Der Defekt betrifft sowohl die Phagozyten als auch die zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen. Die Phagozyten können nicht an Endothelzellen adhärieren und deshalb nicht die Gefäße verlassen; außerdem phagozytieren sie wegen des CD11b-Mangels schlecht und bilden während der Ingestion von Bakterien und Pilzen nur ungenügend Sauerstoffradikale. Auch die zytotoxischen T-Lymphozyten und NK-Zellen können nur ungenügend an Zielzellen haften und diese deshalb auch nicht abtöten oder Transplantate nicht „abstoßen“.

Die Patienten fallen zunächst durch Omphalitis und verzögerten Nabelschnurabfall (nach mehr als 3 Wochen) auf. Sie erkranken bald darauf an Infektionen mit bakteriellen Erregern oder Pilzen. Trotz massiver Neutrophilie (>25 G/l) verlaufen die Entzündungen nekrotisierend bzw. ulzerierend. Kutane Herde heilen häufig mit dystrophen Narben ab. Viele Kinder entwickeln eine Hepatosplenomegalie und Gedeihstörung. Bei älteren Kindern und Erwachsenen sind partielle Defekte (mit 2–30 % CD18) bekannt geworden, bei denen rezidivierende Haut- und Schleimhautulzera im Vordergrund stehen, sowie chronische Gingivitis und Parodontitis bis zum Ausfall der Zähne; auch diese Patienten sind nicht vor Pneumonien und lebensbedrohlichen Infektionen gefeit.

Die Diagnose ist aus der direkten Untersuchung der Adhäsionsproteine mittels monoklonaler Antikörper in der Durchflusszytometrie eindeutig zu stellen (Fehlen oder Minderexpression von CD18). Eine pränatale Diagnose ist molekulargenetisch möglich. Differenzialdiagnostisch ist ein LAD Typ 2 (Fucose-Transporter-Defekt) abzugrenzen, der mit zusätzlichen ZNS-Manifestationen, Fehlen von fucosyliertem Sialyl-Lewis x und defektem Rollen der Phagozyten an der Gefäßwand einhergeht. Beim LAD Typ 3 (einem Integrin-Aktivierungsdefekt) liegt eine Kombination von LAD Typ 1 mit einer hämorrhagischen Diathese infolge gestörter Thrombozytenaggregation vor.

Die einzig erfolgreiche Therapie besteht in einer Stammzelltransplantation (SZT). Sie sollte bei kompletten, aber auch bei inkompletten Defekten mit schwerer Infektanfälligkeit frühzeitig mit intensitätsreduzierter Konditionierung durchgeführt werden. Sie kann mit HLA-identen und semi-identen Stammzellen erfolgreich realisiert werden, da die Abstoßung oft deutlich vermindert ist.

Septische Granulomatosen (chronic granulomatous diseases, CGD) bilden eine Gruppe von Erkrankungen, die durch rezidivierende, abszedierende und granulomatöse Bakterien- und Pilzinfektionen charakterisiert ist. Die Infektanfälligkeit beruht auf einer defekten oxidativen Mikrobizidie bei intakter Phagozytose.

Molekulare Defekte sind in 5 Untereinheiten der NADPH-Oxidase bekannt. Zwei betreffen das membrangebundene Zytochrom B558 (der X-chromosomal vererbte Mangel an gp91-Phagozytenoxidase [phox] und der autosomal-rezessiv vererbte Mangel an p22phox). Drei weitere Defekte betreffen Zytosolaktivierungsfaktoren (der autosomal-rezessiv vererbte Mangel an P40phox, an P47phox und derjenige an P67phox).

Die Patienten fallen bereits in den ersten Lebensmonaten durch Pyodermie, Lymphadenitis und Hepatosplenomegalie auf. In der Folgezeit manifestieren sich die rezidivierenden Bakterien- und Pilzinfektionen an den Eintrittspforten (Haut, Schleimhäuten, Lungen) und im mononukleären Phagozytensystem (Lymphknoten, Leber, Milz). Die Abszesse perforieren spontan nach außen, wobei die Wundheilung durch Fistelbildung kompliziert wird. Nachdem eine aggressive Antibiotikaprophylaxe die Häufigkeit von Bakterieninfektionen reduziert hat, stehen Pilzinfektionen im Vordergrund. Aspergillen können von der Lunge ausgehend das Perikard, das Zwerchfell, den knöchernen Thorax und die Wirbelkörper infiltrieren, sogar in den Rückenmarkkanal einbrechen und eine Querschnittslähmung verursachen. Im Gefolge ungenügender Elimination und Persistenz mikrobieller Antigene kommt es zu Hyperinflammation mit Granulombildung, Fibrose und sekundärer Organdysfunktion. Die massive Inhalation von Aspergillussporen (Gartenarbeit!) kann zu einer miliaren granulomatösen Pneumonie mit lebensbedrohlicher Hypoxie führen. Granulomatöse Entzündungen in Hohlorganen bedingen eine Stenosesymptomatik, z. B. eine Antrumstenose mit rezidivierendem Erbrechen oder eine Ureterstenose mit Hydronephrose. Die häufigsten inflammatorischen Manifestationen sind jedoch dem Morbus Crohn ähnliche Erkrankungen des Darms. Die aus Infektherden isolierten Erreger sind in erster Linie Staphylokokken, Enterobakterien und Aspergillen. Gelegentlich werden Actinomyceten, Nocardien, Burkholderia cepacia, sowie in Endemiegebieten Burkholderia pseudomallei und Mycobacterium tuberculosis kultiviert. Wenn auch heute nicht mehr allgemein empfohlen, kann es nach BCG-Impfung (Bacille Calmette-Guérin) zu regionaler Lymphadenitis, seltener zu BCG-Sepsis kommen. Überträgerinnen einer X-chromosomal vererbten CGD (Chronic Granulomatous Disease) sind bei ungünstiger Inaktivierung (<10 %) des gesunden X-Chromosoms (Lyonisierung) ebenfalls klinisch auffällig mit rezidivierender Stomatitis, diskoidem Lupus erythematodes und Infektanfälligkeit.

Jedes Kind mit rezidivierender Abszessbildung, Aspergilluspneumonie oder unklarer granulomatöser Entzündung (u. a. der Lunge und des Darms) ist verdächtig auf das Vorliegen einer septischen Granulomatose, die durch Messung der Sauerstoffradikalbildung abgeklärt werden sollte. Der zytochemische Nitroblautetrazoliumtest (NBT-Test) ist als Screeningtest weniger geeignet, da partielle Krankheitsformen verpasst werden können. Bei entsprechendem klinischem Verdacht sollte immer eine quantitative Bestimmung der O₂- oder H₂O₂-Produktion durchgeführt werden, z. B. in Form eines durchflusszytometrischen Dehydrorhodamin-Funktionstestes. Bei nachgewiesenem Defekt der Sauerstoffradikalbildung sollte die Differenzierung in einen der 5 molekularen Defekte erfolgen, sowie beim X-chromosomalen Erbgang eine Identifizierung der Überträgerinnen in der mütterlichen Familie. Eine pränatale Diagnose ist bei allen betroffenen Familien mittels fetaler Blutentnahme in der 22. Schwangerschaftswoche durchführbar (so spät wegen der physiologischen Neutropenie). Bei aufgeklärten Familien ist eine pränatale Diagnose mittels Chorionzottenbiopsie und molekularbiologischer Analyse gekoppelter polymorpher Marker oder durch direkte Mutationsanalyse bereits ab der 9. Schwangerschaftswoche möglich.

Eine orale Dauerprophylaxe mit einem zellgängigen Antibiotikum (Cotrimoxazol, 30+6 mg/kg KG/Tag) und einem Antimykotikum (Itraconazol, 10 mg/kg KG/Tag) kann die Zahl der Infekte deutlich reduzieren. Bei Infektdurchbrüchen werden Breitspektrum- Antibiotika parenteral eingesetzt, initial oft in Kombination. Rekombinantes humanes γ-Interferon 50 μg/m² KOF s.c. 3-mal/Woche wird bei Versagen der oralen Antibiotikaprophylaxe teilweise (USA) zusätzlich in der Infektprophylaxe angewandt. Es aktiviert vermutlich nichtoxidative kompensatorische Abtötungsmechanismen.

Bei einem therapeutischen Engpass können Granulozytentransfusionen die Wende bringen, werden jedoch oft nach 1–2 Wochen wegen immunologischer Sensibilisierung und Antikörperbildung unwirksam. Vorteilhaft ist die Stimulation der Granulozytenspender durch G-CSF (eine s.c.-Injektion von 300 μg am Vorabend der Stammzellgewinnung), was zu maximaler Freisetzung reifer und funktionstüchtiger Phagozyten mit verlängerter Überlebenszeit aus dem Knochenmark führt.

Die akute miliare Inhalationspneumonie durch Pilzsporen ist ein medizinischer Notfall und wird kombiniert mit Voriconazol und Methylprednisolon therapiert. Bei multiplen Leberabszessen ersetzt die mehrmonatige Kombination eines gegen Staphylokokken wirksamen Antibiotikums mit Steroiden inzwischen die chirurgische Intervention. Bei einer Stenosesymptomatik infolge einer Granulombildung ist die Gabe von Steroiden (1 mg/kg KG/Tag während 14 Tagen, unter Antibiotikaschutz) hilfreich. Wenn eine obstruktionsbedingte Hydronephrose unter Steroidtherapie nicht reversibel ist, ist die zystoskopische Einlage eines Pig-tail-Katheters zu erwägen, um den Ureter durch interne Schienung offenzuhalten.

Die granulomatöse Kolitis wird unter Antibiotikaschutz immunsuppressiv, ähnlich wie beim Morbus Crohn, behandelt. Bei andauernder Steroidabhängigkeit wird Azathioprin eingesetzt, auch eine SZT (Stammzelltransplantation) ist zu diskutieren.

Angesichts der ungünstigen Langzeitprognose bei konventioneller Therapie (medianes Überleben bei X-CGD 35 Jahre) sollte eine HLA-idente SZT mit intensitätsreduzierter Konditionierung so früh wie möglich erwogen werden, insbesondere wenn ein entsprechender Spender vorhanden ist (Erfolgschance von ca. 90 %). Inzwischen konnten Patienten mit refraktärer Aspergillose, mit steroidabhängiger Kolitis oder mit schwerer pulmonaler Restriktion durch eine SZT geheilt werden. Bei vitaler Indikation und Fehlen eines passenden Spenders ist inzwischen bei X-CGD eine experimentelle Gentherapie defekter autologer Stammzellen mit einem lentiviralen Vektor möglich geworden. Erste HLA-haploidente allogene SZTs mit Elternspendern waren ebenfalls erfolgreich.

Diese Gruppe von autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbten Krankheiten ist durch schwer verlaufende atypische Mykobakterien- und Salmonellen-Infektionen charakterisiert. Die selektive Infektanfälligkeit beruht auf einer defekten Aktivierbarkeit der Makrophagen durch Interferon-γ.

Dem Phagozytendefekt liegt eine komplette oder partielle Störung der ligandenbindenden oder signalleitenden Kette des Interferon-γ-Rezeptors oder eines intrazellulären Signalproteins (STAT-1) zugrunde. Normalerweise bewirkt Interferon-γ über seinen Rezeptor eine Phosphorylierung von STAT-1, das im Zellkern Interferon-responsive Gene anschaltet und so die Elimination von Mykobakterien fördert.

Charakteristische Symptome sind disseminierte Infektionen mit sonst kaum pathogenen atypischen Mykobakterien, sowie chronische Infektionen mit niedrig-virulenten Salmonellen. Früher wurden die Patienten auch durch disseminierte Infektionen nach BCG-Impfung erkannt. Typisch sind Fieberschübe, Gewichtsverlust, Adenopathien, Hepatosplenomegalien, Pneumonien und osteolytische Läsionen. Bioptisch findet man Makrophagen mit säurefesten Stäbchen, während Riesenzellen und typische Granulome bei den kompletten Defekten fehlen. Der Mantoux-Hauttest ist positiv, da die T-Zell-Immunität intakt ist. Abgesehen vom seltenen kompletten STAT-1-Mangel, sind die Patienten gegenüber Virusinfekten nicht anfällig.

Sie erfolgt funktionell im Elisa-Test (defekte Stimulation der LPS-induzierten TNF-α-Produktion von Monozyten durch Interferon-γ) und immunologisch in der Durchflusszytometrie (defekte Expression einer Komponente des Interferon-γ-Rezeptor-Systems). Eine pränatale Diagnose ist mittels fetaler Blutentnahme bzw. bei bekannter Mutation mittels Chorionzottenbiopsie prinzipiell möglich. Differenzialdiagnostisch sind ein IL-12- bzw. ein IL-12-Rezeptor-Defekt abzugrenzen, welche sekundär zu verminderter γ-Interferon-Produktion führen.

Eine tuberkulostatische Therapie kann den letalen Verlauf der Mykobakterieninfektion bei den kompletten Defekten kaum beeinflussen. Auch die potenziell kurative Stammzelltransplantation hat sich infolge hoher Plasma-γ-Interferonspiegel/Abstoßung als schwierig erwiesen. Im Gegensatz dazu verlaufen die Mykobakterieninfektionen bei den partiellen Defekten und beim IL-12- bzw. IL-12-Rezeptor-Defekt günstiger und sprechen auf die Substitution von γ-Interferon an (Beginn mit 50 μg/m² KOF s.c. 3-mal pro Woche, Steigerung bis auf 500 μg/m² KOF).