Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose) bei Kindern und Jugendlichen

Nach den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz wird die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) definiert als eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße mit Beteiligung des Respirationstrakts (Jennette et al. 1994). Über das Vorkommen der GPA wird hauptsächlich im Erwachsenenalter berichtet, obwohl die GPA in jedem Lebensalter in Erscheinung treten kann. Epidemiologisch verwertbare Daten im Kindes- und Jugendalter sind sehr begrenzt. In einem französischen Register für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) lag die jährliche Inzidenz zwischen 2006 und 2010 bei 0,45 pro 1 Million Kinder, davon ca. 40 % Patienten mit GPA (Sacri et al. 2015). Demgegenüber zeigte die jährliche Inzidenz der GPA zwischen 1994 und 2008 in Kanada einen Anstieg von durchschnittlich 2,75 auf 6,39 pro 1 Million Kinder (Grisaru et al. 2010).

Die Paediatric Rheumatology European Society (PRES) hat 2006 eine Klassifikation für die GPA im Kindesalter vorgelegt. Diese ist mittlerweile validiert und als aktuell gültige EULAR/PRES-Klassifikation im Kindesalter 2010 vorgeschlagen worden (Ozen et al. 2010) (Tab. 1). Wie bei anderen primären Vaskulitiden ist die Ätiologie der GPA unbekannt.

Die GPA kann neben der typischen Trias mit Beteiligung von oberen Atemwegen, Lunge und Niere auch viele andere Organe betreffen. Der Erkrankungsbeginn der Kinder mit GPA kann sowohl im frühen Kleinkindesalter als auch bis zur Adoleszenz beobachtet werden (Frosch und Foell 2004). Die größten Studien zur Häufigkeit der Organbeteiligung existieren zur GPA des Erwachsenen (Hoffman et al. 1992; Reinhold-Keller et al. 2000). Bereits ältere Falldarstellungen und zusammenfassende klinische Beobachtungsstudien im Kindesalter bestätigen, dass die häufigsten klinischen Symptome und Organmanifestationen altersunabhängig sind (Tab. 2) (Belostotsky et al. 2002; Rottem et al. 1993).

Diese Beobachtungen werden auch in größeren aktuellen Registerdaten bestätigt (Bohm et al. 2014; Cabral et al. 2016). Allerdings zeigt sich in den ersten Fallkontrollstudien im Kindes- und Jugendalter häufiger die Entwicklung einer subglottischen Trachealstenose (Abb. 2) und eine Nasendeformität (Abb. 3) bei 40–50 % der Patienten (Belostotsky et al. 2002; Rottem et al. 1993). Aktuelle Publikationen berichten eine hohe kumulative Inzidenz für die subglottische Stenose zwischen 5 % bei Krankheitsbeginn und 48 % im Verlauf (Iucidi et al. 2016; Morishita et al. 2017).

Etwa 70–90 % der Patienten mit GPA zeigen initial eine Entzündung der Atemwege. Die Symptomatik der oberen Atemwege kann sich in Sinusitis, Otitis, Blutung oder Hörstörung äußern (Langford et al. 1996). Die GPA der unteren Atemwege kann Alveolar-, Bronchialgewebe und Pleura betreffen und zeigt sich klinisch in Husten, Obstruktion, Dyspnoe oder blutigem Bronchialsekret bis zur Lungenblutung (Frosch und Foell 2004; Cabral et al. 2016). Auch 30 % der pulmonal asymptomatischen Patienten mit GPA zeigen röntgenologische Strukturveränderungen.

Über 50 % der Patienten zeigen im Kindes- und Jugendalter im Verlauf der Erkrankung eine Nierenbeteiligung (Abb. 1), die in ca. 10 % Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz ist (Rottem et al. 1993; Cabral et al. 2009). Das hohe Risiko von Langzeitkomplikationen wird auch in aktuellen Registern deutlich (Iudici et al. 2015; Morishita et al. 2017).

Die Beteiligung des Auges bei GPA im Kindesalter wird bei 10–50 % der Patienten beobachtet und bedroht langfristig die Sehkraft. Eine zentrale Vaskulitis der GPA wird bei etwa 10–20 % der Patienten im Krankheitsverlauf nachgewiesen, wobei zentrale und periphere Nervenlähmungen am häufigsten sind, während intrakranielle Blutungen oder Strukturanomalien der zentralen GPA selten sind (Frosch und Foell 2004; Cabral et al. 2016).

Gelenkbeteiligungen werden in 50 % der Fälle beschrieben, äußern sich überwiegend als Arthralgie, während objektivierbare Synovialitiden selten sind. Die Hautvaskulitis der GPA variiert auch im Kindesalter vom Erythem bis hin zur nekrotisierenden Ulzeration und Gangrän (Abb. 4).

Die Diagnose der GPA basiert auf der typischen klinischen Organmanifestation und dem histopathologischen Nachweis einer Vaskulitis, granulomatösen Entzündung und Nekrosen (Langford und Hoffman 1999). Die größten Erfahrungen zur Biopsie existieren für die Lunge und Niere (Abschn. 3).

cANCA zeigen eine hohe Assoziation zur aktiven GPA. Ein typisches zytoplasmatisches Fluoreszenzmuster wird bei 70–90 % der Patienten mit aktiver GPA gefunden (Niles et al. 1989; Cabral et al. 2016). Zahlreiche Studien zeigen eine hohe Spezifität des cANCA-Nachweises von 80–100 % für die GPA. Gerade im Kindesalter werden ANCA, allerdings überwiegend perinukleäre ANCA (pANCA), auch bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie JIA und zystische Fibrose gefunden. Ein positiver cANCA-Nachweis kann hilfreich sein für die Diagnostik der GPA, kann jedoch nicht grundsätzlich eine Biopsie zur Sicherung einer Diagnose ersetzen. Schwankungen der cANCA-Titer können individuell mit der Krankheitsaktivität korrelieren, sind aber isoliert betrachtet keine Indikation für eine Therapieänderung.

Die SHARE-Initiative europäischer Zentren für Pädiatrische Rheumatologie hat die aktuellen Empfehlungen für minimale Standards in der Diagnostik seltener Vaskulitiden, unter anderem auch der GPA, zusammengefasst (de Graeff et al. 2019). Auch hier wird der bioptische Nachweis zur Diagnose der Vaskulitis empfohlen, dies sollte jedoch nicht zur Verzögerung der Behandlung bei organ- oder lebensbedrohlichem Verlauf führen.

Vor Einführung immunsuppressiver Therapien lag die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit GPA bei 5 Monaten. Eine signifikante Verbesserung brachte die Behandlung mit Cyclophosphamid und hochdosiertem Prednisolon (Fauci-Schema) (Fauci et al. 1979). Dadurch erreichten 75 % der Patienten eine komplette Remission, jedoch zeigen 50 % der Patienten im weiteren Verlauf Rezidive (Hoffman et al. 1992). Darüber hinaus wird bei 50 % der Erwachsenen eine medikamentenabhängige Toxizität beobachtet. Dazu zählen hämorrhagische Zystitis, Infertilität, Myelodysplasie, Infektionen und maligne Erkrankungen.

Bis heute existieren keine randomisiert kontrollierten Studien die Behandlungsregime bei Kindern und Jugendlichen mit GPA geprüft haben. Alle Behandlungsempfehlungen basieren deshalb auf Erfahrungen an erwachsenen Patienten. Lee et al. (2019) haben aktuelle Studienergebnisse mit Relevanz für das Kindes- und Jugendalter zur Induktions- und Erhaltungstherapie zusammengefasst.

Die aktuellen Empfehlungen der EULAR für die Induktionsbehandlung bei systemischem, hochaktivem Verlauf der GPA mit Organ- oder Lebensbedrohung befürworten eine Kombinationstherapie mit Glucocorticoiden und Cyclophosphamid (Evidenzgrad Ia) oder Glucocorticoiden mit Rituximab (Evidenzgrad Ib) (Yates et al. 2016). In der CYCLOPS-Studie wurde die tägliche orale gegen die i. v.-Pulstherapie mit Cyclophosphamid geprüft. Bei gleicher Wirksamkeit beider Therapiemodalitäten zeigte sich unter der i. v.-Pulstherapie eine geringere Nebenwirkungsrate und geringere kumulative Dosis. Deshalb wird die i. v.-Pulstherapie mit Cyclophosphamid favorisiert (Yates et al. 2016; de Groot et al. 2009). In zwei RCTs (RAVE und RITUXVAS) zeigte die Rituximab-Behandlung gegenüber Cyclophosphamid eine vergleichbare Wirksamkeit (Jones et al. 2010; Stone et al. 2010).

Bei geringerer Krankheitsaktivität der GPA zu Erkrankungsbeginn, ohne Organ- oder Lebensbedrohung, kann die Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission mit einer Kombinationstherapie aus Glucocorticoiden und Methotrexat oder Mycophenolat erfolgen (Evidenzgrad Ib) (Yates et al. 2016). Diese Initialtherapie sollte nicht durchgeführt werden, wenn eine oder mehrere folgender Organmanifestationen vorliegen (Yates et al. 2016):

Die Plasmapherese bleibt Einzelfällen vorbehalten, sie kann bei rapid progressivem Verlauf der Glomerulonephritis oder schwerer, diffuser alveolärer Lungenblutung in Erwägung gezogen werden (Evidenzgrad Ib für rapid progressive Glomerulonephritis, Evidenzgrad III für alveoläre Hämorrhagie) (Yates et al. 2016).

Für die Remissionserhaltungstherapie wird eine Kombination aus niedrigdosiertem Glucocorticoid und entweder Azathioprin, Methotrexat, Rituximab oder Mycophenolat empfohlen (Evidenzgrad Ib). Nach Induktion einer stabilen Remission wird diese Erhaltungstherapie für mindestens 24 Monate empfohlen (Evidenzgrad IV) (Yates et al. 2016).

Die subglottische Stenose bei GPA, ein typisches Problem im Kindes- und Jugendalter, lässt sich durch eine systemische antientzündliche Therapie oft nicht befriedigend beeinflussen. Die Behandlung der Wahl ist die intratracheale Dilatation und intraläsionale Injektion eines langwirksamen Glucocorticoids (Langford et al. 1996). In den ersten Jahren nach Entwicklung einer subglottischen Stenose benötigen viele Patienten wiederholte derartige Lokalbehandlungen zur effektiven Reduktion der Atemwegsstenose. Oft kann dadurch die Notwendigkeit zur Tracheotomie vermieden werden (Hoffman et al. 2003) (Evidenzgrad III).

Heutzutage überleben >80 % der Patienten mit GPA länger als 5 Jahre, obwohl krankheitsfreie Langzeitremissionen ohne Reaktivierungen selten sind (Savage et al. 1997). In älteren Fallkontrollstudien werden die meisten Langzeitkomplikationen im Kindesalter in etwa gleicher Häufigkeit wie im Erwachsenenalter beobachtet (Belostotsky et al. 2002; Rottem et al. 1993). In einem systematischen Review, das 13 Studien mit insgesamt 294 Patienten mit GPA erfasst, davon 69 % Mädchen, zeigte sich bei 67 % nach Erreichen einer Remission mindestens ein Rezidiv der Grunderkrankung. Die Mortalität lag bei 9 % (Iudici et al. 2016). Im französischen Register, das über 35 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichtet, wurde bei 21 der 25 Patienten mit GPA mindestens ein Rezidiv beobachtet, bei einem mittleren Follow up von 96 Monaten. Zwei Patienten starben (Iudici et al. 2015). Aus dem ARChiVe-Register, mit 105 Patienten, davon 81 % mit GPA, erreichten 42 % nach 12 Monaten eine Remission (keine Krankheitsaktivität und Glucocorticoid-Dosis <0,2 mg/kg/Tag). Die höchste Rate an Langzeitkomplikationen betraf die Niere, bei insgesamt einem Drittel der Patienten, bei 12 % bestand eine terminale Niereninsuffizienz (Morishita et al. 2017).