Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Michael Frosch und Johannes Roth

Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose) bei Kindern und Jugendlichen

Nach den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz wird die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) definiert als eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße mit Beteiligung des Respirationstrakts (Jennette et al. 1994). Über das Vorkommen der GPA wird hauptsächlich im Erwachsenenalter berichtet, obwohl die GPA in jedem Lebensalter in Erscheinung treten kann. Epidemiologisch verwertbare Daten im Kindes- und Jugendalter sind sehr begrenzt.

Definition und Häufigkeit

Nach den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz wird die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) definiert als eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße mit Beteiligung des Respirationstrakts (Jennette et al. 1994). Über das Vorkommen der GPA wird hauptsächlich im Erwachsenenalter berichtet, obwohl die GPA in jedem Lebensalter in Erscheinung treten kann. Epidemiologisch verwertbare Daten im Kindes- und Jugendalter sind sehr begrenzt. In einem französischen Register für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) lag die jährliche Inzidenz zwischen 2006 und 2010 bei 0,45 pro 1 Million Kinder, davon ca. 40 % Patienten mit GPA (Sacri et al. 2015). Demgegenüber zeigte die jährliche Inzidenz der GPA zwischen 1994 und 2008 in Kanada einen Anstieg von durchschnittlich 2,75 auf 6,39 pro 1 Million Kinder (Grisaru et al. 2010).

Klassifikation und Ätiologie

Die Paediatric Rheumatology European Society (PRES) hat 2006 eine Klassifikation für die GPA im Kindesalter vorgelegt. Diese ist mittlerweile validiert und als aktuell gültige EULAR/PRES-Klassifikation im Kindesalter 2010 vorgeschlagen worden (Ozen et al. 2010) (Tab. 1). Wie bei anderen primären Vaskulitiden ist die Ätiologie der GPA unbekannt.
Tab. 1
EULAR/PRES-Kriterien* für die Klassifikation der Granulomatose mit Polyangiitis im Kindesalter. (Nach Ozen et al. 2010)
Kriterium
Beschreibung
Auffällige Urinanalyse
Hämaturie und/oder signifikante Proteinurie
Granulomatöse Entzündung der arteriellen Gefäßwand in der Biopsie
Im Falle der Nierenbiopsie ist eine nekrotisierende pauci-immune Glomerulonephritis charakteristisch
Entzündung der Nasalsinus
Nasale oder sinusidale Entzündung mit Ulzeration, Krustenbildung, eitriger oder blutiger Sekretion
Subglottische, tracheale oder endobronchiale Stenose
Funktionelle Stenose durch Granulombildung der Schleimhaut, subglottisch, tracheal oder endobronchial
Auffällige pulmonale Strukturen in der Röntgenaufnahme oder Computertomografie des Thorax
Nachweis von Knoten, fixierten Infiltraten oder Höhlenbildungen der Lunge
Nachweis von ANCA gegen Proteinase 3 oder cANCA
Signifikanter Nachweis von Antikörpern gegen Proteinase 3 oder zytoplasmatische Immunfluoreszenz in der ANCA-Färbung
*Für die Klassifikation als Granulomatose mit Polyangiitis sollten bei einem Patienten wenigstens 3 der 6 Kriterien nachweisbar sein. ANCA. antineutrophile zytoplasmatische Antikörper

Pathogenese und Pathologie

Pathogenese

Die grundlegende Pathogenese dieser Vaskulitis ist eine pathologische Aktivierung von Phagozyten im Rahmen der Transmigration durch die Gefäßwand (Weiss und Crissman 1984). Die Ursache hierfür ist noch unklar, doch scheint Autoantikörpern (cANCA = antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) gegen Proteinase 3, einem primär zytoplasmatischen Protein in Phagozyten, eine pathogenetische Bedeutung zuzukommen. Granulozyten und Monozyten von Patienten mit GPA exprimieren auf der Zellmembran Proteinase 3, das Antigen der cANCA. Die Bindung von cANCA aktiviert Granulozyten und Monozyten und induziert die Expression proinflammatorischer Zytokine sowie die Produktion von Sauerstoffradikalen (respiratory burst), was mit einer gesteigerten Zytotoxizität gegenüber Endothelzellen einhergeht (Falk et al. 1990; Charles et al. 1992; Kallenberg 2011). Zudem finden sich perivaskuläre Ablagerungen von komplementhaltigen, immobilisierten Immunkomplexen in verschiedenen Organen, z. B. der Lunge, der Niere und der Haut. Durch die Vernetzung und Aktivierung von IgG- und Komplementrezeptoren werden Phagozyten zusätzlich an der Gefäßwand aktiviert, was wiederum den Gefäßschaden vergrößert.
Zusätzlich werden exogene Faktoren, wie die Besiedlung und Infektion mit Staphylococcus aureus, für die Entwicklung der GPA verantwortlich gemacht (Stegeman et al. 1994). Auch eine genetische Prädisposition scheint relevant zu sein, da eine Heterozygotie für einen α1-Antitrypsin-Mangel und Polymorphismen für den Fcγ-Rezeptor und Proteinase 3 mit der GPA assoziiert sind (Esnault et al. 1997; Dijstelbloem et al. 1999).
Die Pathogenese der Granulomatose mit Polyangiitis ist gekennzeichnet von einer Entzündung der Gefäßwand, ausgelöst durch eine pathologische, wahrscheinlich durch cANCA vermittelte, Phagozytenaktivierung.

Pathologie

Die Kombination von Vaskulitis (meist kleiner Arterien und Venen), Nekrose und granulomatöser Entzündung fand sich in 90 % von Lungenbiopsien bei erwachsenen Patienten mit GPA (Travis et al. 1991). Die Nierenbiopsie liefert bei Patienten mit GPA für gewöhnlich den Befund einer fokalen, segmentalen nekrotisierenden Glomerulonephritis (Abb. 1). Eine renale Vaskulitis ist in knapp der Hälfte der Patienten nachweisbar (Aasarød et al. 2001). Die Ablagerung von Immunkomplexen findet sich ebenfalls häufig.

Klinische Symptome

Die GPA kann neben der typischen Trias mit Beteiligung von oberen Atemwegen, Lunge und Niere auch viele andere Organe betreffen. Der Erkrankungsbeginn der Kinder mit GPA kann sowohl im frühen Kleinkindesalter als auch bis zur Adoleszenz beobachtet werden (Frosch und Foell 2004). Die größten Studien zur Häufigkeit der Organbeteiligung existieren zur GPA des Erwachsenen (Hoffman et al. 1992; Reinhold-Keller et al. 2000). Bereits ältere Falldarstellungen und zusammenfassende klinische Beobachtungsstudien im Kindesalter bestätigen, dass die häufigsten klinischen Symptome und Organmanifestationen altersunabhängig sind (Tab. 2) (Belostotsky et al. 2002; Rottem et al. 1993).
Tab. 2
Organbeteiligung (in Prozent) bei Granulomatose mit Polyangiitis im Kindes- und Jugendalter sowie bei erwachsenen Patienten
Organbeteiligung
Granulomatose mit Polyangiitis im Kindes- und Jugendalter
Granulomatose mit Polyangiitis im Erwachsenenalter
Rottem et al. 1993 (n = 23)
Belostotsky et al. 2002 (n = 17)
Bohm et al. 2014 (n = 56)
Cabral et al. 2016 (n = 183)
Hoffman et al. 1992 (n = 158)
Reinhold-Keller et al. 2000 (n = 155)
Obere Atemwege
91
58
91
70
92
99
Lunge
74
87
79
74
85
66
Niere
61
53
68
83
77
70
Augen
48
53
35
43
52
61
ZNS
17
12
14
20
8
11
Haut
52
53
64
47
46
33
Diese Beobachtungen werden auch in größeren aktuellen Registerdaten bestätigt (Bohm et al. 2014; Cabral et al. 2016). Allerdings zeigt sich in den ersten Fallkontrollstudien im Kindes- und Jugendalter häufiger die Entwicklung einer subglottischen Trachealstenose (Abb. 2) und eine Nasendeformität (Abb. 3) bei 40–50 % der Patienten (Belostotsky et al. 2002; Rottem et al. 1993). Aktuelle Publikationen berichten eine hohe kumulative Inzidenz für die subglottische Stenose zwischen 5 % bei Krankheitsbeginn und 48 % im Verlauf (Iucidi et al. 2016; Morishita et al. 2017).
Die häufigsten klinischen Symptome und Organmanifestationen der Granulomatose mit Polyangiitis sind altersunabhängig. Im Kindes- und Jugendalter kommt es jedoch besonders häufig im Erkrankungsverlauf zu einer subglottischen Trachealstenose und Nasendeformität.
Etwa 70–90 % der Patienten mit GPA zeigen initial eine Entzündung der Atemwege. Die Symptomatik der oberen Atemwege kann sich in Sinusitis, Otitis, Blutung oder Hörstörung äußern (Langford et al. 1996). Die GPA der unteren Atemwege kann Alveolar-, Bronchialgewebe und Pleura betreffen und zeigt sich klinisch in Husten, Obstruktion, Dyspnoe oder blutigem Bronchialsekret bis zur Lungenblutung (Frosch und Foell 2004; Cabral et al. 2016). Auch 30 % der pulmonal asymptomatischen Patienten mit GPA zeigen röntgenologische Strukturveränderungen.
Über 50 % der Patienten zeigen im Kindes- und Jugendalter im Verlauf der Erkrankung eine Nierenbeteiligung (Abb. 1), die in ca. 10 % Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz ist (Rottem et al. 1993; Cabral et al. 2009). Das hohe Risiko von Langzeitkomplikationen wird auch in aktuellen Registern deutlich (Iudici et al. 2015; Morishita et al. 2017).
Die Beteiligung des Auges bei GPA im Kindesalter wird bei 10–50 % der Patienten beobachtet und bedroht langfristig die Sehkraft. Eine zentrale Vaskulitis der GPA wird bei etwa 10–20 % der Patienten im Krankheitsverlauf nachgewiesen, wobei zentrale und periphere Nervenlähmungen am häufigsten sind, während intrakranielle Blutungen oder Strukturanomalien der zentralen GPA selten sind (Frosch und Foell 2004; Cabral et al. 2016).
Gelenkbeteiligungen werden in 50 % der Fälle beschrieben, äußern sich überwiegend als Arthralgie, während objektivierbare Synovialitiden selten sind. Die Hautvaskulitis der GPA variiert auch im Kindesalter vom Erythem bis hin zur nekrotisierenden Ulzeration und Gangrän (Abb. 4).

Diagnose

Die Diagnose der GPA basiert auf der typischen klinischen Organmanifestation und dem histopathologischen Nachweis einer Vaskulitis, granulomatösen Entzündung und Nekrosen (Langford und Hoffman 1999). Die größten Erfahrungen zur Biopsie existieren für die Lunge und Niere (Abschn. 3).
cANCA zeigen eine hohe Assoziation zur aktiven GPA. Ein typisches zytoplasmatisches Fluoreszenzmuster wird bei 70–90 % der Patienten mit aktiver GPA gefunden (Niles et al. 1989; Cabral et al. 2016). Zahlreiche Studien zeigen eine hohe Spezifität des cANCA-Nachweises von 80–100 % für die GPA. Gerade im Kindesalter werden ANCA, allerdings überwiegend perinukleäre ANCA (pANCA), auch bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie JIA und zystische Fibrose gefunden. Ein positiver cANCA-Nachweis kann hilfreich sein für die Diagnostik der GPA, kann jedoch nicht grundsätzlich eine Biopsie zur Sicherung einer Diagnose ersetzen. Schwankungen der cANCA-Titer können individuell mit der Krankheitsaktivität korrelieren, sind aber isoliert betrachtet keine Indikation für eine Therapieänderung.
Die SHARE-Initiative europäischer Zentren für Pädiatrische Rheumatologie hat die aktuellen Empfehlungen für minimale Standards in der Diagnostik seltener Vaskulitiden, unter anderem auch der GPA, zusammengefasst (de Graeff et al. 2019). Auch hier wird der bioptische Nachweis zur Diagnose der Vaskulitis empfohlen, dies sollte jedoch nicht zur Verzögerung der Behandlung bei organ- oder lebensbedrohlichem Verlauf führen.
Die Diagnose der Granulomatose mit Polyangiitis basiert auf den typischen Organmanifestationen an oberen Atemwegen, Lunge und Niere, sowie dem histopathologischen Nachweis von Vaskulitis, Granulomen und Nekrosen.
Praktisches Vorgehen
Bei Verdacht auf Granulomatose mit Polyangiitis sollte eine gezielte Entzündungs- und Funktionsdiagnostik der am häufigsten betroffenen Organe erfolgen, insbesondere der oberen und unteren Atemwege sowie der Niere.
Ziel ist eine sichere diagnostische Einordnung der Vaskulitis, bestätigt durch den histopathologischen Nachweis einer Vaskulitis und granulomatösen Entzündung innerhalb der Wand einer Arterie oder perivaskulären Region einer Arterie oder Arteriole.
Die Auswahl der Biopsie erfolgt nach der klinischen Manifestation; die größten Erfahrungen bestehen für die Untersuchung der Lunge und Niere.
Ein positiver cANCA-Nachweis kann hilfreich sein, ersetzt jedoch nicht eine Biopsie zur Sicherung der Diagnose.

Therapie

Vor Einführung immunsuppressiver Therapien lag die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit GPA bei 5 Monaten. Eine signifikante Verbesserung brachte die Behandlung mit Cyclophosphamid und hochdosiertem Prednisolon (Fauci-Schema) (Fauci et al. 1979). Dadurch erreichten 75 % der Patienten eine komplette Remission, jedoch zeigen 50 % der Patienten im weiteren Verlauf Rezidive (Hoffman et al. 1992). Darüber hinaus wird bei 50 % der Erwachsenen eine medikamentenabhängige Toxizität beobachtet. Dazu zählen hämorrhagische Zystitis, Infertilität, Myelodysplasie, Infektionen und maligne Erkrankungen.
Bis heute existieren keine randomisiert kontrollierten Studien die Behandlungsregime bei Kindern und Jugendlichen mit GPA geprüft haben. Alle Behandlungsempfehlungen basieren deshalb auf Erfahrungen an erwachsenen Patienten. Lee et al. (2019) haben aktuelle Studienergebnisse mit Relevanz für das Kindes- und Jugendalter zur Induktions- und Erhaltungstherapie zusammengefasst.
Die aktuellen Empfehlungen der EULAR für die Induktionsbehandlung bei systemischem, hochaktivem Verlauf der GPA mit Organ- oder Lebensbedrohung befürworten eine Kombinationstherapie mit Glucocorticoiden und Cyclophosphamid (Evidenzgrad Ia) oder Glucocorticoiden mit Rituximab (Evidenzgrad Ib) (Yates et al. 2016). In der CYCLOPS-Studie wurde die tägliche orale gegen die i. v.-Pulstherapie mit Cyclophosphamid geprüft. Bei gleicher Wirksamkeit beider Therapiemodalitäten zeigte sich unter der i. v.-Pulstherapie eine geringere Nebenwirkungsrate und geringere kumulative Dosis. Deshalb wird die i. v.-Pulstherapie mit Cyclophosphamid favorisiert (Yates et al. 2016; de Groot et al. 2009). In zwei RCTs (RAVE und RITUXVAS) zeigte die Rituximab-Behandlung gegenüber Cyclophosphamid eine vergleichbare Wirksamkeit (Jones et al. 2010; Stone et al. 2010).
Bei geringerer Krankheitsaktivität der GPA zu Erkrankungsbeginn, ohne Organ- oder Lebensbedrohung, kann die Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission mit einer Kombinationstherapie aus Glucocorticoiden und Methotrexat oder Mycophenolat erfolgen (Evidenzgrad Ib) (Yates et al. 2016). Diese Initialtherapie sollte nicht durchgeführt werden, wenn eine oder mehrere folgender Organmanifestationen vorliegen (Yates et al. 2016):
  • eine renale Erkrankung,
  • ZNS-Beteiligung (meningeale Entzündung, oder retro-orbitale Erkrankung, akute Mononeuritis),
  • kardiale oder mesenteriale Beteiligung oder
  • bei jeder Form der alveolären Hämorrhagie.
Die Plasmapherese bleibt Einzelfällen vorbehalten, sie kann bei rapid progressivem Verlauf der Glomerulonephritis oder schwerer, diffuser alveolärer Lungenblutung in Erwägung gezogen werden (Evidenzgrad Ib für rapid progressive Glomerulonephritis, Evidenzgrad III für alveoläre Hämorrhagie) (Yates et al. 2016).
Für die Remissionserhaltungstherapie wird eine Kombination aus niedrigdosiertem Glucocorticoid und entweder Azathioprin, Methotrexat, Rituximab oder Mycophenolat empfohlen (Evidenzgrad Ib). Nach Induktion einer stabilen Remission wird diese Erhaltungstherapie für mindestens 24 Monate empfohlen (Evidenzgrad IV) (Yates et al. 2016).
Die subglottische Stenose bei GPA, ein typisches Problem im Kindes- und Jugendalter, lässt sich durch eine systemische antientzündliche Therapie oft nicht befriedigend beeinflussen. Die Behandlung der Wahl ist die intratracheale Dilatation und intraläsionale Injektion eines langwirksamen Glucocorticoids (Langford et al. 1996). In den ersten Jahren nach Entwicklung einer subglottischen Stenose benötigen viele Patienten wiederholte derartige Lokalbehandlungen zur effektiven Reduktion der Atemwegsstenose. Oft kann dadurch die Notwendigkeit zur Tracheotomie vermieden werden (Hoffman et al. 2003) (Evidenzgrad III).
Zur Induktion einer Remission wird initial die Behandlung mit Cyclophosphamid und Glucocorticoiden empfohlen. Alternativ steht die Behandlung mit Rituximab zur Verfügung. Zum Remissionserhalt werden die Therapien mit Azathioprin oder Methotrexat, Rituximab oder Mycophenolat eingesetzt. Die Therapie der Wahl der subglottischen Trachealstenose ist die Lokalbehandlung mit Dilatation und intraläsionaler Steroidinjektion.
Praktisches Vorgehen
Ein allgemeingültiges Behandlungsschema für die Granulomatose mit Polyangiitis im Kindesalter existiert nicht. Die Behandlungsempfehlungen basieren auf den Erfahrungen an Erwachsenen.
In der Regel erfolgt bei akuter Vaskulitis mit Funktionseinschränkung der Lunge oder Niere eine Induktionstherapie mit Cyclophosphamid, als Bolustherapie (500–1000 mg/m2 im Abstand von 4 Wochen).
Die Cyclophosphamidbehandlung wird initial durch eine Hochdosistherapie mit Glucocorticoiden ergänzt (2 mg/kg KG und Tag in 3 Einzelgaben oder Pulstherapie mit Methylprednisolon, 10–20 mg/kg KG, maximal 1 g pro Gabe, jeweils an 3 aufeinanderfolgenden Tagen), die bei klinischem Ansprechen rasch reduziert wird.
Alternativ steht für die Induktionstherapie die Kombination von Rituximab mit Glucocorticoiden zur Verfügung.
Zur Remissionserhaltung erfolgt im Allgemeinen eine antientzündliche Therapie mit niedrigdosierten Glucocorticoiden in Kombination mit Methotrexat oder Azathioprin oder Rituximab oder Mycophenolat.
Die Behandlung der subglottischen Trachealstenose erfolgt lokal, durch Dilatation und intraläsionale Steroidinjektion.

Prognose

Heutzutage überleben >80 % der Patienten mit GPA länger als 5 Jahre, obwohl krankheitsfreie Langzeitremissionen ohne Reaktivierungen selten sind (Savage et al. 1997). In älteren Fallkontrollstudien werden die meisten Langzeitkomplikationen im Kindesalter in etwa gleicher Häufigkeit wie im Erwachsenenalter beobachtet (Belostotsky et al. 2002; Rottem et al. 1993). In einem systematischen Review, das 13 Studien mit insgesamt 294 Patienten mit GPA erfasst, davon 69 % Mädchen, zeigte sich bei 67 % nach Erreichen einer Remission mindestens ein Rezidiv der Grunderkrankung. Die Mortalität lag bei 9 % (Iudici et al. 2016). Im französischen Register, das über 35 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichtet, wurde bei 21 der 25 Patienten mit GPA mindestens ein Rezidiv beobachtet, bei einem mittleren Follow up von 96 Monaten. Zwei Patienten starben (Iudici et al. 2015). Aus dem ARChiVe-Register, mit 105 Patienten, davon 81 % mit GPA, erreichten 42 % nach 12 Monaten eine Remission (keine Krankheitsaktivität und Glucocorticoid-Dosis <0,2 mg/kg/Tag). Die höchste Rate an Langzeitkomplikationen betraf die Niere, bei insgesamt einem Drittel der Patienten, bei 12 % bestand eine terminale Niereninsuffizienz (Morishita et al. 2017).
Literatur
Aasarød K, Bostad L, Hammerstrøm J, Jørstad S, Iversen BM (2001) Renal histopathology and clinical course in 94 patients with Wegener’s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 16:953–960CrossRef
Belostotsky VM, Shah V, Dillon MJ (2002) Clinical features in 17 pediatric patients with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol 17:754–761CrossRef
Bohm M, Gonzalez Fernandez MI, Ozen S, Pistorio A, Dolezalova P, Brogan P, Barbano G, Sengler C, Klein-Gitelman M, Quartier P, Fasth A, Herlin T, Terreri MT, Nielsen S, van Rossum MA, Avcin T, Castell ER, Foeldvari I, Foell D, Kondi A, Koné-Paut I, Kuester RM, Michels H, Wulffraat N, Amer HB, Malattia C, Martini A, Ruperto N (2014) Clinical features of childhood granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s granulomatosis). Pediatr Rheumatol Online J 12:18CrossRef
Cabral DA, Uribe AG, Benseler S, O’Neil KM, Hashkes PJ, Higgins G, Zeft AS, Lovell DJ, Kingsbury DJ, Stevens A, McCurdy D, Chira P, Abramson L, Arkachaisri T, Campillo S, Eberhard A, Hersh AO, Huber AM, Kim S, Klein-Gitelman M, Levy DM, Li SC, Mason T, Dewitt EM, Muscal E, Nassi L, Reiff A, Schikler K, Singer NG, Wahezi D, Woodward A (2009) Classification, presentation, and initial treatment of Wegener’s granulomatosis in childhood. Arthritis Rheum 60:3413–3424CrossRef
Cabral DA, Canter DL, Muscal E, Nanda K, Wahezi DM, Spalding SJ, Twilt M, Benseler SM, Campillo S, Charuvanij S, Dancey P, Eberhard BA, Elder ME, Hersh A, Higgins GC, Huber AM, Khubchandani R, Kim S, Klein-Gitelman M, Kostik MM, Lawson EF, Lee T, Lubieniecka JM, McCurdy D, Moorthy LN, Morishita KA, Nielsen SM, O’Neil KM, Reiff A, Ristic G, Robinson AB, Sarmiento A, Shenoi S, Toth MB, Van Mater HA, Wagner-Weiner L, Weiss JE, White AJ, Yeung RS, ARChiVe Investigators Network within the PedVas Initiative (2016) Comparing presenting clinical features in 48 children with microscopic polyangiitis to 183 children who have granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s): An ARChiVe Cohort study. Arthritis Rheumatol 68:2514–2526CrossRef
Charles L, Falk R, Jennette J (1992) Reactivity of antineutrophil cytoplasmic antibodies with mononuclear phagocytes. J Leuk Biol 51:65–68CrossRef
Dijstelbloem HM, Scheepers RH, Oost WW, Stegeman CA, van der Pol WL, Sluiter WJ, Kallenberg CG, van de Winkel JG, Cohen Tervaert JW (1999) Fc gamma receptor polymorphisms in Wegener’s granulomatosis: risk factors for disease relapse. Arthritis Rheum 42:1823–1827CrossRef
Esnault VL, Audrain MA, Sesboue R (1997) Alpha-1-antitrypsin phenotyping in ANCA-associated diseases: one of several arguments for protease/antiprotease imbalance in systemic vasculitis. Exp Clin Immunogenet 14:206–213PubMed
Falk RJ, Terrell RS, Charles LA, Jennette JC (1990) Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 87:4115–4119CrossRef
Fauci AS, Katz P, Haynes BF, Wolff SM (1979) Cyclophosphamide therapy of severe systemic necrotizing vasculitis. N Engl J Med 301:235–238CrossRef
Frosch M, Foell D (2004) Wegener granulomatosis in childhood and adolescence. Eur J Pediatr 163:425–434CrossRef
de Graeff N, Groot N, Brogan P, Ozen S, Avcin T, Bader-Meunier B, Dolezalova P, Feldman BM, Kone-Paut I, Lahdenne P, Marks SD, McCann L, Pilkington C, Ravelli A, van Royen A, Uziel Y, Vastert B, Wulffraat N, Kamphuis S, Beresford MW (2019) European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides – the SHARE initiative. Rheumatology 58:656–671CrossRef
Grisaru S, Yuen GW, Miettunen PM, Hamiwka LA (2010) Incidence of Wegener’s granulomatosis in children. J Rheumatol 37:440–442CrossRef
Groot K de, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, Luqmani R, Pusey CD, Rasmussen N, Sinico RA, Tesar V, Vanhille P, Westman K, Savage CO, European Vasculitis Study Group (EUVAS) (2009) Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 150:670–680
Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, Rottem M, Fauci AS (1992) Wegner granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Int Med 116:488–498CrossRef
Hoffman GS, Thomas-Golbanov CK, Chan J, Akst LM, Eliachar I (2003) Treatment of subglottic stenosis, due to Wegener’s granulomatosis, with intralesional corticosteroids and dilation. J Rheumatol 30:1017–1021PubMed
Iudici M, Puéchal X, Pagnoux C, Quartier P, Agard C, Aouba A, Büchler M, Cevallos R, Cohen P, de Moreuil C, Guilpain P, Le Quellec A, Roblot P, Serratrice J, Bachmeyer C, Daugas É, Terrier B, Mouthon L, Guillevin L, French Vasculitis Study Group (2015) Brief report: childhood-onset systemic necrotizing vasculitides: long-term data from the French Vasculitis Study Group Registry. Arthritis Rheumatol 67:1959–1965CrossRef
Iudici M, Quartier P, Terrier B, Mouthon L, Guillevin L, Puéchal X (2016) Childhood-onset granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis: systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis 11:141CrossRef
Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, Hagen C, Hoffman GS, Hunder GG, Kallenberg CGM, McCluskey RT, Sinico RA, Rees AJ, van Es LA, Waldherr R, Wiik A (1994) Nomenclature of systemic vasculitides – proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 37:187–192CrossRef
Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, Savage CO, Segelmark M, Tesar V, van Paassen P, Walsh D, Walsh M, Westman K, Jayne DR, European Vasculitis Study Group (2010) Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363:211–220CrossRef
Kallenberg CG (2011) Pathogenesis of ANCA-associated vasculitides. Ann Rheum Dis 70(Suppl 1):i59–i63CrossRef
Langford CA, Hoffman GS (1999) Wegener’s granulomatosis. Thorax 54:629–637CrossRef
Langford CA, Sneller MC, Hallahan CW, Hoffman GS, Kammerer WA, Talar-Williams C, Fauci A, Lebovics RS (1996) Clinical features and therapeutic management of subglottic stenosis in patients with Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 39:1754–1760CrossRef
Lee JJY, Alsaleem A, Chiang GPK, Limenis E, Sontichai W, Yeung RSM, Akikusa J, Laxer RM (2019) Hallmark trials in ANCA-associated vasculitis (AAV) for the pediatric rheumatologist. Pediatr Rheumatol Online J 17:31CrossRef
Morishita KA, Moorthy LN, Lubieniecka JM, Twilt M, Yeung RSM, Toth MB, Shenoi S, Ristic G, Nielsen SM, Luqmani RA, Li SC, Lee T, Lawson EF, Kostik MM, Klein-Gitelman M, Huber AM, Hersh AO, Foell D, Elder ME, Eberhard BA, Dancey P, Charuvanij S, Benseler SM, Cabral DA, ARChiVe Investigators Network within the PedVas Initiative (2017) Early outcomes in children with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 69:1470–1479CrossRef
Niles JL, McCluskey RT, Ahmad MF, Arnaout MA (1989) Wegener’s granulomatosis autoantigen is a novel neutrophil serine proteinase. Blood 74:1888–1893CrossRef
Ozen S, Pistorio A, Iusan SM et al (2010) EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: final classification criteria. Ann Rheum Dis 69:798–806CrossRef
Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nölle B, Heller M, Gross WL (2000) An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener’s granulomatosis. Long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 43:1021–1032CrossRef
Rottem M, Fauci AS, Hallahan CW, Kerr GS, Lebovics R, Leavitt RY, Hoffman GS (1993) Wegener granulomatosis in children and adolescents: clinical presentation and outcome. J Pediatr 122:26–31CrossRef
Sacri AS, Chambaraud T, Ranchin B, Florkin B, Sée H, Decramer S, Flodrops H, Ulinski T, Allain-Launay E, Boyer O, Dunand O, Fischbach M, Hachulla E, Pietrement C, Le Pogamp P, Stephan JL, Belot A, Nivet H, Nobili F, Guillevin L, Quartier P, Deschênes G, Salomon R, Essig M, Harambat J (2015) Clinical characteristics and outcomes of childhood-onset ANCA-associated vasculitis: a French nationwide study. Nephrol Dial Transplant 30:i104–i112PubMed
Savage COS, Harper L, Adu D (1997) Primary systemic vasculitis. Lancet 349:553–558CrossRef
Stegeman CA, Cohen Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson W, de Jong PE, Kallenberg CGM (1994) Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener’s granulomatosis. Ann Intern Med 113:12–17CrossRef
Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al (2010) Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–231CrossRef
Travis WD, Hoffman GS, Leavitt RY, Pass HI, Fauci AS (1991) Surgical pathology of the lung in Wegener’s granulomatosis. Review of 87 open lung biopsies from 67 patients. Am J Surg Pathol 15:315–333CrossRef
Weiss M, Crissman J (1984) Renal biopsy findings in Wegener’s granulomatosis: segmental necrotizing glomerulonephritis with glomerular thrombosis. Human Pathol 15:943–956CrossRef
Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, Hellmich B, Holle JU, Laudien M, Little MA, Luqmani RA, Mahr A, Merkel PA, Mills J, Mooney J, Segelmark M, Tesar V, Westman K, Vaglio A, Yalçındağ N, Jayne DR, Mukhtyar C (2016) EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 75:1583–1594CrossRef