Vaskulitiden, rheumatoide Arthritis und Kollagenosen in der Neurologie

Eine Diagnosestellung nur aufgrund der klinischen Präsentation ist nicht möglich. In der Literatur ist ein schleichender und langsam progressiver Verlauf mit einer durchschnittlichen Dauer bis zur Diagnose von 5–6 Monaten beschrieben (Birnbaum und Hellmann 2009; Giannini et al. 2012). Häufig werden Kopfschmerzen und kognitive Einschränkungen beschrieben (Salvarani et al. 2007; Kraemer und Berlit 2011; Giannini et al. 2012). Die dumpfen, anhaltenden Kopfschmerzen unterscheiden sich hinsichtlich Dauer und Intensität deutlich von den „Thunderclap Headaches“ der wichtigsten Differenzialdiagnose, dem reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) (Calabrese et al. 2007a; Ducros 2012). Eine deutsche Studie konnte von 69 zugewiesenen Patienten mit vermuteter PCNSV nur bei 25 Patienten aufgrund einer Hirnbiopsie (72 %) oder Angiografie (28 %) eine zerebrale Vaskulitis sichern. In der klinischen Präsentation unterschieden sich die Vaskulitis-Patienten nicht von den 15 verschiedenen Differenzialdiagnosen (Becker et al. 2017).

Aufgrund der unspezifischen klinischen Präsentation und der Vielzahl an Differenzialdiagnosen ist die Diagnosestellung schwierig und eine Herausforderung für den behandelnden Arzt. Obwohl kein allgemein gültiger Konsens bezüglich der Diagnosekriterien besteht, wird am häufigsten Gebrauch von den Kriterien von Calabrese und Mallek (1988) gemacht (Tab. 3 und Abb. 1).

Im Jahre 2009 wurden erweiterte Diagnosekriterien von Birnbaum und Hellmann (2009) vorgeschlagen, um Fehldiagnosen, insbesondere im Hinblick auf das reversibel zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) zu vermeiden (Tab. 4). Eine definitive Diagnose ist demnach nur noch bioptisch gesichert möglich, eine wahrscheinliche Diagnose kann angiografisch, MR-tomografisch und liquordiagnostisch vermutet werden.

Elementaren Stellenwert hat also bei der Diagnostik die Biopsie, die eine zugrunde liegende systemische Infektion oder Entzündung ausschließen soll und idealerweise den histologischen Nachweis einer leptomeningealen oder parenchymatösen Vaskulitis erbringen kann. Trotzdem ist in diesem Fall der Ausschluss einer systemischen Vaskulitis mit zerebraler Beteiligung erforderlich.

Von der Vielzahl der Erkrankungen (Molloy und Langford 2008; Hajj-Ali et al. 2011), die mit einer primär isolierten ZNS-Vaskulitis verwechselt werden können, sind besonders das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) sowie nichtentzündliche Vasopathien wie die Moyamoya-Erkrankung, das Sneddon-Syndrom, fibromuskuläre Dysplasien, Dissektionen und die CADASIL-Erkrankung hervorzuheben (Kraemer und Berlit 2010; Berlit und Kraemer 2014) (Tab. 5 und Abb. 1). Aber auch Stoffwechselerkrankungen wie der Morbus Fabry können mit rezidivierenden Schlaganfällen und entzündlichem Liquor einhergehen und mit der ZNS-Vaskulitis verwechselt werden. Auch ist zu bedenken, dass eine atypische multiple Sklerose sicherlich häufiger ist als die seltene ZNS-Vaskulitis.

Beim RCVS handelt es sich um die häufigste Differenzialdiagnose der PCNSV. In der Vergangenheit wurde das RCVS auch „migränöse Angiitis“ oder „drogeninduzierte Angiitis“ genannt, was verdeutlicht, dass in der Literatur zahlreiche RCVS-Fälle als Vaskulitis fehlinterpretiert wurden. Klinisch kommt es beim RCVS zu donnerschlagartigen Kopfschmerzen und radiologisch zu multiplen Gefäßstenosierungen, die in der CT-/MR-Angiografie und noch eindrücklicher in der konventionellen Angiografie als vaskulitistypisch interpretiert werden. Als Komplikation kommt es zu ischämischen Infarkten (v. a. im Grenzstromgebiet) und auch zu kortikalen subarachnoidalen Blutungen. Die Abgrenzung zum posterioren reversiblen Leukenzephalopathiesyndrom ist oft schwierig und oft treten beide Entitäten zusammen auf. Als Trigger sind vasoaktive Substanzen wie Cannabis, Kokain, Antidepressiva, abschwellende Nasentropfen, aber auch die postpartale Periode und eine Migräne benannt worden (Calabrese et al. 2007a; Ducros 2012).

Obwohl das RCVS per definitionem eine nichtentzündliche Erkrankung ist und im Liquor nicht mehr als 10 Zellen/μl vorhanden sein sollten, ist in Einzelfällen auch eine deutliche Pleozytose beschrieben. Diagnostisch kann die Nimodipin-Gabe während der Angiografie (Linn et al. 2011; Kass-Hout et al. 2015) hilfreich sein. Therapeutisch wird Nimodipin per os gegeben. Definitionsgemäß sollte nach 12 Wochen das angiografische Bild normalisiert sein (Ducros 2012).

Die Moyamoya-Erkrankung ist eine weitere bedeutende Differenzialdiagnose, da sie zumeist nicht inflammatorisch besteht. Zwar sind selten auch Moyamoya-Syndrome im Rahmen einer Vaskulitis beschrieben, doch zumeist überwiegen die nichtinflammatorischen Gründe. Zu diesen zählen eine abgelaufene bakterielle Meningitis, die Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen sowie mit einer Trisomie 21 oder der Zustand nach einer Schädelbestrahlung. Angiografisch imponieren Stenosierungen in den intrakraniellen Abschnitten der A. carotis interna sowie im M1- und A1-Segment. Es bilden sich intrakranielle Kollateralen, die der Erkrankung ihren typischen Namen Moyamoya (japanisch für „Wölkchen“, „Rauchwolke“) gegeben haben. Trotz der ausgeprägten Moyamoya-Kollateralen kommt es häufig zu rezidivierenden hämodynamischen flüchtigen und manifesten zerebralen Ischämien, aber auch Blutungen. Bei einer Fehldeutung als zerebrale Vaskulitis können nichtindizierte Immuntherapien Folgeschäden anrichten (Kraemer und Berlit 2010; Berlit und Kraemer 2014). Therapeutisch werden revaskularisierende Operationen mit einer Verbindung zwischen der A. temporalis superficialis und einem distalen Mediaast (extraintrakranieller Bypass) zur Verbesserung der hämodynamischen Situation sowie eine Thrombozytenantiaggregation zur Verhinderung von embolischen Ischämien empfohlen (Kraemer et al. 2011).

Die folgenden Untersuchungsmethoden kommen zur Sicherung der Diagnose zum Einsatz.

Zum Ausschluss einer anderen Ursache sind eine ausführliche Anamnese und gewissenhafte ganzkörperliche neurologische und allgemeinmedizinische Untersuchung erforderlich (Berlit und Kraemer 2014). Insbesondere sollte der Patient entkleidet untersucht werden und auf Hinweise auf eine andere Erkrankung (Angiokeratome bei Morbus Fabry, Livedo racemosa bei Sneddon-Syndrom) geachtet werden.

Umfangreiche laborchemische Untersuchungen dienen dem Ausschluss von systemischen Vaskulitiden, Kollagenosen, infektiösen oder bösartigen Erkrankungen sowie hyperkoagulatorischen Zuständen.

Bei PCNSV ist der Liquor pathologisch verändert (Salvarani et al. 2007). Typischerweise wird von einer milden lymphozytären Pleozytose und einer Proteinerhöhung ohne oligoklonale Banden ausgegangen (Birnbaum und Hellmann 2009). Ein unauffälliger Liquor hat in Bezug auf das Vorliegen einer PCNSV einen hohen negativ-prädiktiven Wert (Stone et al. 1994).

Ein auffälliger Liquor kommt allerdings auch bei anderen Erkrankungen vor, z. B. RCVS, Morbus Behçet, systemische Vaskulitiden, Susac-Syndrom. Die Liquorzytologie kann auf maligne Ursachen (Lymphom!), ein positiver JC-Titer im Liquor auf die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Antikörperindizes und PCR auf bestimmte infektiöse Ursachen hinweisen. Welchen Stellenwert die intrathekale Produktion von Interleukin-17 zur Differenzierung der zerebralen Vaskulitis von nichtinflammatorischen Erkrankungen hat, muss abgewartet werden (Thom et al. 2016).

Die MRT ist immer auffällig, jedoch nicht spezifisch für eine ZNS-Vaskulitis. Typischerweise kommt es zu bilateralen kortikalen und subkortikalen Infarkten in verschiedenen Gefäßterritorien (Salvarani et al. 2007). Intrazerebrale Massenläsionen können einen Tumor imitieren (Molloy und Langford 2008), ein leptomeningeales Enhancement kann auftreten (de Boysson et al. 2014). Die PCNSV kann sich nicht selten auch mit intrazerebralen Blutungen äußern (Salvarani et al. 2011). Die MRT des Gehirns inklusive MR-Angiografie erlaubt jedoch keine zuverlässige Abgrenzung von anderen entzündlichen ZNS-Erkrankungen oder non-inflammatorischen Vasopathien. Wenn zunächst angenommen wurde, dass die hochauflösende kontrastmittelverstärkte flusskompensierte und fettgesättigte MR-Tomografie der Gefäßwand („black blood imaging“) spezifisch eine Vaskulitis detektieren kann, zeigten sich nun auch ähnliche Kontrastmittelaufnahmen bei Arteriosklerose oder Gefäßspasmen bei dem reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom (Pfefferkorn et al. 2013; Mossa-Basha et al. 2015).

Die DSA ist aufgrund des besseren Auflösungsvermögens eine wichtige Untersuchung bei intrakraniellen Gefäßprozessen. Die Sensitivität für den Nachweis einer ZNS-Vaskulitis liegt jedoch nur zwischen 40 und 90 %, die Spezifizität wird mit 30 % angegeben (Hajj-Ali et al. 2011). Die Sensitivität kann auch deutlich geringer sein, wenn vorwiegend kleine Gefäße betroffen sind und die Gefäßgröße jenseits des Auflösungsvermögens der DSA liegt (<500 μm im Durchmesser). In diesen Fällen liefert die DSA falsch-negative Befunde. Andererseits kann das, z. B. bei der RCVS, beim nichtinflammatorischen Divry-van Bogaert-Syndrom und auch bei der Moyamoya-Angiopathie, vom Befunder falsch als Vaskulitis interpretiert werden. Trotz der Invasivität der diagnostischen konventionellen Angiografie hat diese weiterhin eine Schlüsselstellung in Diagnose und Differenzialdiagnose der zerebralen Vaskulitis.

Die histologische Untersuchung einer Hirn- und leptomeningealen Biopsie stellt den heutigen Standard dar, um die Diagnose zu sichern. Selbstverständlich sollten aufgrund der Invasivität der Hirnbiopsie vorher alle anderen differenzialdiagnostischen Untersuchungen durchgeführt sein. Auf jeden Fall sollte eine Hirnbiopsie jedoch Vorrang vor einer blinden probatorischen Therapie haben, um Risiken einer nichtindizierten längerfristigen immunsuppressiven Therapie zu verhindern (Berlit 2009a). Problematisch ist es, wenn keine charakteristischen Hirnläsionen biopsierbar sind, da solche „blinden“ Biopsien selten einen positiven Befund ergeben (Miller et al. 2009).

Aufgrund des segmentalen Befalls und der teilweise fokalen Verteilung ist die Sensitivität der Hirnbiopsie insgesamt gering und die Sensitivität liegt lediglich bei 63 % (Miller et al. 2009). Neuropathologisch lassen sich granulomatöse Gefäßwandentzündungen mit und ohne β-Amyloid-Ablagerungen von vorwiegend transmuralen, lymphozytären Infiltraten oder überwiegend fibrinoiden Nekrosen der Gefäßwand unterscheiden (Salvarani et al. 2012a).

Aufgrund der Seltenheit und der hohen Fehldiagnoserate sind naturgemäß Studien insbesondere zur Therapie der PCNSV schwierig, sodass sich das therapeutische Vorgehen lediglich auf Erfahrungswerte, Fallberichte und die EULAR-Empfehlung für das therapeutische Vorgehen bei primären systemischen Vaskulitiden der kleinen und mittleren Gefäße stützt (Mukhtyar et al. 2009). Die Initiierung einer Immuntherapie, auch nur mit einem Kortikoidstoß (!), macht eine ausreichende diagnostische Sicherheit erforderlich, da probatorische Immuntherapien die weitere Diagnostik fälschen können. Etabliert haben sich Induktionstherapien mit Prednisolon (initial 1 mg/kg Körpergewicht [KG] und Tag) und Cyclophosphamid als 6-malige Pulstherapie (15 mg/kg KG i.v. alle 3–4 Wochen), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit beispielsweise Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Methotrexat für 12–18 Monate (Salvarani et al. 2015). In Analogie zu den positiven Ergebnissen bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden wurde auch Rituximab erfolgreich als Induktionstherapie eingesetzt (Stone et al. 1994; Salvarani et al. 2014). Auch Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-α-Blocker (Infliximab und Etanercept) wurden in Fallserien erfolgreich eingesetzt (Salvarani et al. 2008). In Zukunft wird vermutlich auch Tocilizumab, welches bei systemischen Großgefäßvaskulitiden erfolgversprechend ist, zunehmend eingesetzt werden (Salvarani et al. 2012b).

Prognostische Daten leiten sich vorwiegend aus der Fallserie von Salvarani mit 101 Patienten ab (Salvarani et al. 2007). Die Rezidivrate lag zwischen 25 und 27 % (Salvarani et al. 2007; de Boysson et al. 2014), 6–17 % der Patienten starben (Salvarani et al. 2007; de Boysson et al. 2014).

Die Bezeichnung Arteriitis temporalis oder cranialis sollte gemäß der Chapel-Hill-Consensus-Conference-Nomenklatur von 2012 nicht mehr verwendet werden, da nicht bei allen Riesenzellarteritiden die A. temporalis mitbetroffen und andererseits die A. temporalis auch von anderen Vaskulitiden betroffen sein kann, z. B. selten von der Granulomatose mit Polyangiitis (Dejaco et al. 2016). Bei der RZA sind klassischerweise die Aorta und ihre Äste einschließlich der A. carotis und A. vertebralis betroffen. Es gibt eine altersabhängige Häufigkeit bei über 50-jährigen Patienten mit einem Überwiegen von Frauen.

Typischerweise kommt es zu kranialen und anderen neurologischen Symptomen mit in 3/4 der Fälle temporalen Kopfschmerzen, meist beidseitig, Druckdolenz und z. T. Schwellung der A. temporalis, Schmerzempfindlichkeit und selten auch Nekrosen der Kopfhaut. Anamnestisch sind eine Kiefer-Claudicatio und belastungsabhängige Zungenschmerzen sehr typisch. Gefährlich ist das erhöhte Insultrisiko durch Beteiligung der intrakraniellen Abschnitte von Aa. carotis interna, basilaris oder vertebralis. In etwa 15 % kann es zu einer Polyneuropathie kommen. Die Augenbeteiligung mit der anterioren ischämischen Optikusneuropathie sowie retinalen Mikroblutungen und Mikroinfarkten ist gefürchtet. Zu 40–60 % ist die Riesenzellarteriitis mit der Polymyalgia rheumatica assoziiert, die ein überlappendes Erkrankungsbild mit lediglich Schmerzen und Morgensteifigkeit der Schulter und des Beckengürtels, Ausstrahlung bis in die Ellenbogen und Kniegelenke darstellt. Anamnestisch sollte zudem nach systemischen Zeichen der Inflammation wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit, Müdigkeit und auch nach depressionsähnlichen Symptomen gefragt werden – sog. B-Symptomatik (Dejaco et al. 2015).

Bei der gezielten Anamnese und allgemeinmedizinischen Untersuchung müssen Differenzialdiagnosen wie multiples Myelom, virale Infekte, Endokarditis, Hepatitiden, Tumorerkrankungen, HIV, Lupus erythematodes und seronegative rheumatoide Arthritis bedacht werden. Laborchemisch sind die erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) mit mittleren Werten um 90 mm in der ersten Stunde sowie das erhöhte C-reaktive Protein (CRP) mit mittleren Werten um 9 mg/dl obligat, die beide sehr sensitiv, aber wenig spezifisch sind. Das CRP ist etwas sensitiver als die BSG (Dejaco et al. 2015). Weitere typische Laborbefunde sind ein erhöhtes Fibrinogen, eine normozytäre normochrome Anämie, Thrombozytose und diskrete Erhöhung der Lebertransaminasen.

Bei der duplexsonografischen Untersuchung sollten der Ramus frontalis und parietalis der A. temporalis superficialis und die A. occipitalis untersucht werden. Der hypoechogene Saum um die Arterie (Halo-Zeichen) ist charakteristisch (Abb. 2). Die Duplexsonografie zeigt eine Sensitivität von 54 % und eine Spezifizität von 81 % (Luqmani et al. 2016) und ist auch noch 2–3 Wochen nach Beginn einer Kortikoidtherapie sinnvoll (Luqmani et al. 2016). Erfahrene Untersucher können das Halo-Zeichen auch im Bereich der A. carotis communis, der A. vertebralis, der A. femoralis, der A. poplitea und insbesondere der A. axillaris im Bereich des Humeruskopfes suchen. Die Planung einer Temporalarterienbiopsie darf zeitlich bei anamnestisch klinischem und laborchemischem sowie im besten Fall duplexsonografisch gestütztem Verdacht auf eine RZA der Therapieeinleitung nicht im Wege stehen. Die Biopsie sollte, wenn die Duplexsonografie nicht verfügbar oder richtungsweisend ist, innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Kortikoidtherapie, spätestens jedoch innerhalb von 2 Wochen durchgeführt werden. Es sollte die klinisch dominante Seite gewählt und 1,5 cm Länge des Biopsates angestrebt werden (Oh et al. 2016).

Eine Biopsie unter Acetylsalicylsäure (ASS) 100 mg ist nach Risikoaufklärung in Lokalanästhesie vertretbar. Histologisch sind multinukleäre Riesenzellen nur in 50 % nachzuweisen, ansonsten finden sich Lymphozyten und Makrophagen. Es kann zu einer Fragmentation der Lamina elastica interna, interna und einer Lumeneinengung kommen. Die Sensitivität ist schlechter als die der Duplexsonografie mit 39 %, die Spezifizität ist jedoch mit 100 % besser.

Das 18-Fluor-2-Deoxyglucose-PET sowie die MRT der Gefäßwand sind v. a. bei Aortenbogenbeteiligung hilfreich.

Bei klinischem Verdacht sowie typischem Laborbefund sollte eine Therapie mit Glukokortikoiden eingeleitet werden, nachdem infektiöse Kontraindikationen ausgeschlossen sind. Im besten Fall sollte, wenn verfügbar, zügig eine Duplexsonografie durchgeführt werden, die Planung der Biopsie oder das Warten auf eine Duplexsonografie sollte jedoch aufgrund der möglichen Komplikationen nicht der Therapieeinleitung im Wege stehen. Bei einer RZA ohne visuelle Symptome und andere Gefäßkomplikationen wird mit 60–80 mg Prednisolon begonnen. Bei einer isolierten Polymyalgia rheumatica sind Kortikoiddosen um 20 mg ausreichend (Dejaco et al. 2015). Kommt es zu visuellen Symptomen oder anderen Gefäßkomplikationen, werden für 3 Tage 1 g Methylprednisolon intravenös verabreicht. Die Reduktion der Glukokortikoidtherapie ist eine besondere Herausforderung des weiter betreuenden Arztes. Therapieziel ist keine aktive Entzündung und kein Rezidiv unter der Reduktion bei Vermeidung von Kortikoidkomplikationen. Die Dosis sollte innerhalb von 4 Wochen auf 30 mg Methylprednisolon reduziert sein. Wöchentliche Blutentnahmen sind empfehlenswert. Ab 30 mg ist eine Reduktion um 2,5 mg alle 2 Wochen bis zur täglichen Dosis von 15 mg empfehlenswert. Ab 15 mg ist eine Reduktion um 1 mg pro Monat sinnvoll. Kommt es zu einem klinischen oder laborchemischen Rezidiv, muss die letzte wirksame Dosis zuzüglich 10 mg Prednisolon verabreicht werden (Berlit et al. 2012). Als steroidsparende Therapie wird neben Methotrexat 15 mg pro Woche (+ Folsäure) aufgrund einer rezenten Studie Tocilizumab empfohlen und neu zugelassen (Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis NEMJ 2017; 377: 317–328). Einen besonderen Stellenwert hat die Nebenwirkungsprophylaxe. Hierunter versteht man den Gefäßschutz mit ASS 100, die Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D, die Pneumocystis-carinii-Prophylaxe, und die Magenschutztherapie mit Pantoprazol.

Leitsymptome sind Kopfschmerzen, Benommenheit mit der Neigung zu Synkopen und zerebrale Ischämien. Während der Blutdruck an den Armen nicht messbar ist und häufig auch die Pulse der A. radialis nicht zu tasten sind („pulseless disease“), finden sich indirekte Hinweise auf eine Hypertonie: Augenfundusveränderungen, Herzgröße. Es ist oft erstaunlich, wie wenig klinische Symptome die Patientinnen auch mit weit fortgeschrittener Takayasu-Arteriitis aufweisen. So sahen wir eine junge Patientin mit lediglich flüchtiger Mediasymptomatik, bei der die gesamte Blutversorgung des Gehirns über die A. vertebralis links und Kollateralen des Truncus thyreocervicalis rechts erfolgte bei Verschluss der A. carotis communis links und des Truncus brachiocephalicus rechts (Abb. 3).

Die Diagnose wird angiografisch gestellt; meist zeigen sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung keinerlei entzündliche Zeichen im Serum.

Therapeutisch entscheidend ist die konsequente Behandlung der arteriellen Hypertonie. Oft werden gefäßchirurgische rekonstruktive Eingriffe erforderlich sein. Diese sollten genutzt werden, um eine Arterienbiopsie durchzuführen. Oft zeigen sich nämlich histologisch noch entzündliche Veränderungen, auch wenn die Blutbefunde vollkommen regelrecht sind. Bei entsprechenden histologischen oder laborchemischen Parametern sollte eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid oder Methotrexat erfolgen. Die Mortalität des Krankheitsbildes wird bestimmt von der kongestiven Herzerkrankung, wobei Raten bis zu 15 % angegeben werden.

Es handelt sich um eine nekrotisierende Vaskulitis mittlerer und kleiner Arterien mit fibrinoider Wandnekrose, polymorphnukleären Infiltrationen und Fragmentationen der Elastica interna. Charakteristisch sind auf der einen Seite ein segmentaler Befall der Gefäße und auf der anderen Seite unterschiedliche Stadien der Entzündung in ein und demselben Gefäß.

Der Pathologie entspricht ein subakuter bis chronisch-fluktuierender Verlauf. Typische Organmanifestationen sind die Nephritis mit Proteinurie, Hämaturie und erhöhten Nierenretentionswerten, dermatologische Symptome mit Livedo und Erythema nodosum, Arthralgien, Myalgien sowie gastrointestinale und kardiopulmonale Beschwerden. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zeigen die Kranken zumeist allgemeine Hinweise auf einen konsumierenden Prozess mit Inappetenz, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit und subfebrilen Temperaturen.

Bei 60–70 % aller Patienten mit PAN ist das periphere Nervensystem miteinbezogen, wobei klinisch das Bild der Mononeuropathia multiplex dominiert. Motorische Nerven sind schwerpunktmäßig befallen, wobei trotz ausgeprägter Paresen oft die Reflexe noch lange erhalten bleiben – dies ist womöglich Ausdruck des segmentalen Nervenbefalls durch die Vaskulitis der Vasa nervorum. Von den Hirnnerven sind der N. facialis, der N. trigeminus und die Augenmuskelnerven am häufigsten miteinbezogen. Nach größeren Untersuchungsserien manifestiert sich die PAN in bis zu 20 % durch die Kombination allgemeiner Krankheitszeichen und einer Mononeuritis multiplex. In diesen Fällen ist der Neurologe für die Diagnosestellung besonders gefordert.

Zentralnervöse Symptome treten bei 30 % aller Patienten mit PAN auf, meist im Verlauf der Erkrankung. Klinisch kombinieren sich rezidivierende zerebrale Ischämien oder Blutungen, eine Enzephalopathie und Kopfschmerzen, ähnlich wie bei der isolierten Angiitis. Hinzutreten können symptomatische epileptische Anfälle.

Laborchemisch lassen sich neben den allgemeinen Hinweisen auf einen entzündlichen Prozess (BSG-Beschleunigung, CRP-Erhöhung) bei jedem zweiten Kranken Hepatitis-Reaktanten nachweisen. Das HBs-Antigen könnte bei der Formation von Immunkomplexen pathogenetisch eine Rolle spielen. Darüber hinaus bestehen bei etwa 30 % der Kranken positive antinukleäre Antikörper (ANA) und eine Kryoglobulinämie. In akuten Phasen sind die Komplementfaktoren C3 und C4 erniedrigt, es besteht eine Anämie.

Bei entsprechender neurologischer Manifestation stellen peripherer Nerv und Muskel ideale Entnahmeorte zur histologischen Sicherung der Diagnose dar (Abb. 4). Alternativ erfolgt die Nierenbiopsie nach angiografischer Darstellung, welche typischerweise multilokuläre segmentale Gefäßeinengungen und aneurysmatische Aussackungen zeigt. Entsprechende Befunde werden auch am Hirnkreislauf nachgewiesen, wenn eine ZNS-Beteiligung vorliegt.

Die diagnostischen Kriterien des American College of Rheumatology zur Diagnose der PAN sind in der nachstehenden Übersicht zusammengestellt – die Neuropathie geht in diese Kriterien ein.

Therapeutisch werden Kortikosteroide und Cyclophosphamid kombiniert eingesetzt in einer initialen Dosis von 1,5 mg Prednison/kg KG und 2 mg Cyclophosphamid/kg KG täglich. Diese hohe Dosis ist für einen Zeitraum von 3 Wochen zu geben, danach kann eine vorsichtige Reduktion nach Maßgabe von klinischem Befund und laborchemischer Konstellation erfolgen. Die Cyclophosphamidtherapie muss über mindestens 1 Jahr, die Kortikosteroidtherapie über mindestens 3 Jahre fortgeführt werden. Das Risiko von Exazerbationen, auch im Langzeitverlauf, ist hoch, sodass eine lebenslange Überwachung der Kranken obligat ist. Durch die konsequente immunsuppressive Therapie wurde die Fünfjahresmortalität der PAN von über 60 % auf unter 15 % gesenkt, wobei Patienten mit Nieren- oder gastrointestinaler Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose auch heute noch eine Fünfjahresmortalität von über 40 % aufweisen! Ungünstige prognostische Kriterien sind eine Proteinurie von mehr als 1 g/Tag, eine Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin von mehr als 1,58 mg/ dl, eine Beteiligung von Gastrointestinaltrakt oder ZNS sowie das Vorliegen einer Kardiomyopathie (Guillevin et al. 1996).

Bei der hepatitisassoziierten PAN werden Virustatika (Interferon α) bei zurückhaltender Immunsuppression mit Methotrexat oder Azathioprin gegeben.

Für die Erhaltungstherapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (GPA/mikroskopische Polyangiitis) werden niedrig dosierte Glukokortikoide plus Azathioprin (auch für eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) oder Rituximab sowie etwas schwächer in Kombination mit Methotrexat bzw. Mycophenolatmofetil empfohlen. Nach dem Erreichen einer anhaltenden Remission sollte diese über mindestens zwei Jahre fortgeführt werden. Bei rezidivierender ANCA-assoziierter Vaskulitis wird wie bei einer Neuerkrankung die Kombination aus Glukokortikoiden und Cyclophosphamid oder Rituximab angeraten.

Klinisch beginnt die Erkrankung mit einer allergischen Diathese mit Rhinitis und Asthma bronchiale. Im Verlauf von Monaten bis Jahren kommt es zur Entwicklung eosinophiler Infiltrate in der Lunge, mit rezidivierenden Bronchitiden oder Pneumonien oder im Gastrointestinaltrakt. Die Nieren sind im Vergleich zu den anderen Small-vessel-Vaskulitiden nur selten miteinbezogen. Wichtigste neurologische Manifestation der eigentlichen vaskulitischen Form der EGPA ist die Mononeuritis multiplex, welche bei 70 % der Kranken auftritt. Die Patienten entwickeln meist unter Schmerzen asymmetrische Paresen und Sensibilitätsausfälle, nicht selten sind die Augenmuskelnerven, der N. trigeminus und der N. facialis sowie der N. opticus in Form einer ischämischen Optikopathie miteinbezogen. Eine zerebrale Beteiligung mit Ischämien, Blutungen und/oder Enzephalopathie tritt bei 20–30 % der Patienten auf. Lebensgefährlich ist die Beteiligung des Herzens mit Arteriitis der Koronarien und Myokarditis.

Laborchemisch ist die Eosinophilie nicht nur im Blut, sondern auch im Liquor nachweisbar. Hier zeigen sich oft auch eine milde lymphomonozytäre Pleozytose und Eiweißerhöhung. 70 % der Patienten zeigen p-ANCA. Das Immunglobulin E kann im Serum erhöht sein. Die Diagnose wird abgesichert durch den Nachweis der Vaskulitis und eosinophiler Granulome in einer Nerv-/Muskelbiopsie. Typischerweise manifestiert sich die vaskulitische Phase innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der allergischen Symptomatologie; je länger das Intervall ist, desto günstiger ist die Prognose des Patienten. Die Kriterien für die Diagnose der EGPA sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst.

In Abhängigkeit von der Klinik kann zunächst ein Behandlungsversuch mit hoch dosierten Kortikosteroiden erfolgen. Bei der Mehrzahl der Patienten ist die Kombination mit einem Immunsuppressivum (Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat oder Methotrexat) erforderlich.

Die klinischen Hauptsymptome betreffen die Augen, die Haut und die Schleimhäute mit einer Konjunktivitis, Retinitis, Keratitis oder Iritis (ggf. mit Eiterspiegelbildung: Hypopyoniritis), oraler Aphthose (Stomatitis) und genitaler aphthöser Entzündung. Hinzu treten häufig Hautläsionen (Erythema nodosum, hyperergische Reaktionen, Thrombophlebitis), gastrointestinale Symptome und multilokuläre Arthralgien. Bei bis zu 50 % aller Patienten mit Behçet-Syndrom kommt es zu einer neurologischen Beteiligung, dem sog. Neuro-Behçet. Dabei dominiert klinisch das Bild der Meningoenzephalitis (80 %) mit Kopfschmerzen, Bewusstseinstrübung und multifokalen Symptomen, wobei sich die Entzündung besonders häufig infratentoriell im Bereich des Hirnstammes abspielt. Zweites Leitsyndrom ist das der Sinusvenenthrombose (20 %). Bei jedem Patienten mit Sinusvenenthrombose – nicht nur bei türkischer Abstammung! – sollte nach einem Behçet-Syndrom gefahndet werden (Hatzinkolaou et al. 1993).

Die fokalen Herdsymptome beim parenchymatösen Neuro-Behçet können jedoch mit einem Schlaganfall verwechselt werden. Beim vaskulären Behçet ist v. a. das venöse System mit dem zerebralen Sinus und Venen betroffen. Ein arterielles Betroffensein ist sehr selten und wird bei 1–5 % der Patienten mit Neuro-Behçet beschrieben (Kraemer und Berlit 2009). Bei diesen Patienten kann es sehr selten auch im Rahmen des Neuro-Behçet zu einem ischämischen Schlaganfall kommen.

Spezifische Laborbefunde gibt es beim Behçet-Syndrom nicht. Neben den allgemeinen Entzündungszeichen ist der Nachweis zirkulierender Immunkomplexe (75 %) häufig. Eine Assoziation mit HLA-B51 ist in den Endemieländern des Mittelmeerraums und in Ostasien mit einem relativen Risiko von 4–37 enger als bei Mitteleuropäern. Im Liquor lässt sich oft eine mäßiggradige lymphomonozytäre Pleozytose nachweisen, oligoklonale Banden sind nur inkonstant nachweisbar, z. T. können in der radialen Immunodiffusion Immunglobulin(Ig) A und IgM oligoklonal im Liquor nachweisbar sein. Schwierig erscheint die Diagnose, wenn eine neurologische Beteiligung typisch für den Neuro-Behçet erscheint, die Kriterien für den okulomukokutanen Behçet jedoch nur inkomplett erfüllt werden. Die Unterscheidung eines parenchymatösen Neuro-Behçet von einer multiplen Sklerose (MS) kann schwierig sein (Akman-Demir et al. 2015). In einer Studie, die zwischen MS und Neuro-Behçet unterscheiden sollte, hatten MS-Patienten eher positive oligoklonale Banden und weniger Pleozytose sowie weniger Hirnstammsymptome als die Patienten mit Neuro-Behçet (Akman-Demir et al. 2015).

Die Prognose des Krankheitsbildes ist bei Vorliegen einer neurologischen Beteiligung deutlich schlechter (Mortalität 40 % gegenüber 4 %). Neurologische Symptome machen eine hoch dosierte immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin (150 mg täglich), Cyclophosphamid oder TNF-α-Antagonisten erforderlich. Bei Vorliegen einer Sinus- oder zerebraler Venenthrombose wird mit hoch dosierten Steroiden behandelt und der Patient zusätzlich antikoaguliert. Ciclosporin ist bei ZNS-Beteiligung wegen der neurotoxischen Nebenwirkungen ungünstig, es sei denn der okuläre Befall zwingt dazu. Infliximab wird bei retinaler Vaskulitis empfohlen. Die Therapiekontrolle erfolgt anhand der Klinik und des neuroradiologischen Befundes. Besonders aussagekräftig ist dabei die MRT, welche nicht nur in der Verlaufsbeurteilung einer Sinusvenenthrombose hilft, sondern auch bei der Meningoenzephalitis die hyperintensen Herde im Bereich der Hirnschenkel, des Pons oder subkortikal zeigt – im Langzeitverlauf resultiert nicht selten eine Atrophie von Hirnstammstrukturen (Nakamura et al. 1994).

Leitsymptom des SLE sind häufig Hautmanifestationen. Vor allem nach Sonnenexposition kommt es in 50 % zum Schmetterlingserythem des Gesichtes oder makulopapulösen Effloreszenzen im Bereich der Extremitäten. 20 % der Patienten zeigen diskoide Hautveränderungen. Umschriebene Alopezien, Schleimhautulzera, eine Purpura und rezidivierende Dermatitiden mit ausgeprägter Fotosensitivität sind weitere dermatologische Manifestationen. Wechselnde Arthralgien (in 10 % mit Gelenkdeformitäten ähnlich wie bei der RA) und Myositiden sind wichtige Begleitsymptome. 50 % der Patienten entwickeln eine Glomerulonephritis. Typische klinische Symptome sind arterielle Hypertonie und Ödeme, laborchemisch finden sich eine Erythrozyturie, zelluläre Zylinder sowie eine Proteinurie. Eine Erhöhung der Nierenretentionswerte und ein nephrotisches Syndrom sind ungünstige Prognosefaktoren. Zum Komplex der Serositis zählen die Pleuritis und die Perikarditis. Die pulmonale Symptomatologie wird von Husten und Luftnot geprägt, alveoläre Hämorrhagien können zur Anämie führen. Die Perikarditis geht oft mit einer Myokarditis einher – im Verlauf kann sich eine Kardiomyopathie entwickeln. Klappenverdickungen und -dysfunktionen kommen nicht nur im Rahmen der Libmann-Sacks-Endokarditis vor und können zu kardiogenen Hirnembolien führen. Wegen einer Miteinbeziehung der Koronararterien kann es auch bei jungen Patienten bereits zum Auftreten eines Herzinfarktes kommen.

Weitere Manifestationen des SLE sind ophthalmologische Symptome (Konjunktivitis, Episkleritis, Retrobulbärneuritis), gastrointestinale Manifestationen (Hepato- und Splenomegalie, Pankreatitis) und akrale Durchblutungsstörungen (Raynaud-Symptomatik).

Bei bis zu 60 % aller SLE-Patienten kommt es zu einer neuropsychiatrischen Symptomatologie, wobei eine Enzephalopathie, psychopathologische Auffälligkeiten oder symptomatische Epilepsien am häufigsten sind. In Tab. 7 sind die neuropsychiatrischen Manifestationen des SLE zusammengestellt. Während sich mittels neuropsychologischer Tests bei bis zu 70 % der Patienten kognitive Einbußen dokumentieren lassen, liegt eine klinisch manifeste Enzephalopathie mit Beeinträchtigung des Alltagslebens in etwa 20 % vor. Symptomatische epileptische Anfälle treten meist in Form von Grands Maux in Erscheinung. Bei fokalen neurologischen Symptomen müssen differenziert werden: zerebrale Ischämien kardioembolischer Genese (z. B. bei Libmann-Sacks-Endokarditis), thrombembolische Ereignisse im Rahmen eines sekundären Antiphospholipid-Syndroms und antikörperassoziierte Symptome, welche in der Regel im Rahmen einer nichtentzündlichen Vasopathie auftreten. Hierzu zählt beispielsweise die halbseitige extrapyramidale Symptomatik, meist in Form einer Hemichorea. Die differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehenden Ursachen einer neurologischen Symptomatik bei SLE sind in Tab. 8 aufgeführt. In der Psychopathologie von SLE-Kranken herrschen oft depressive Verstimmungen vor, welche sowohl reaktiv als auch Ausdruck einer Organmanifestation des Gehirns sein können. Psychotische Zustandsbilder mit lebhaften, vorwiegend optischen Halluzinationen wurden v. a. in Assoziation mit ribosomalen P-Antikörpern beschrieben. Seltene neurologische Manifestationen des SLE sind aseptische Meningitiden, Blutungen, Myelitiden und Kleinhirnfunktionsstörungen.

Etwa ein Drittel der Patienten mit Neuro-SLE zeigt ein entzündliches Liquorsyndrom mit Nachweis oligoklonaler Banden und leichter lymphomonozytärer Pleozytose. In der MRT zeigen sich bei den typischen Manifestationen des Neuro-SLE (Enzephalopathie, Psychose, Grand-Mal-Epilepsie) multilokulär Hyperintensitäten in der T2-Wichtung, welche in Abhängigkeit von der Aktivität zu- oder abnehmen und in akuten Phasen eine Kontrastmittelaufnahme zeigen können (Abb. 5). Bei diesen Patienten lassen sich im Liquor antineuronale Antikörper nachweisen. Weder CT oder MRT noch nuklearmedizinische Untersuchungen wie SPECT oder PET erlauben eine sichere Differenzierung zwischen neuropsychiatrischen Manifestationen des SLE und Symptomen aus anderer Ursache (Davie et al. 1995). Hierfür ist stets die laborchemische Diagnostik aus Serum und Liquor entscheidend.

Zu den diagnostischen Kriterien des SLE zählen neben dem letztlich unspezifischen Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA: positiv in etwa 96 % der Fälle) hämatologische und immunologische Befunde. Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper (ds-DNA) sind mit einem aktiven SLE spezifisch assoziiert und v. a. bei ZNS- und Nierenmanifestationen nachweisbar. Stets sollte nach Antikardiolipinantikörpern und Lupusantikoagulans als Hinweis auf ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom gefahndet werden – dies ist insbesondere bei Kranken mit fokaler ZNS-Symptomatik wichtig! Das Lupusantikoagulans ist gekennzeichnet durch eine Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit.

Ein aktiver SLE zeigt in der Regel eine Anämie, häufig sind auch Leuko-, Lympho- und Thrombozytopenien. Ein erhöhtes Blutungsrisiko bei schwerer Thrombozytopenie wird in bis zu 10 % der Fälle beobachtet. Erniedrigte C3- und C4-Komplementfaktoren sowie der Nachweis von zirkulierenden Immunkomplexen sind neben einer Erhöhung der Akute-Phase-Proteine weitere Aktivitätsmarker. Wegen der Möglichkeit assoziierter Begleitkollagenosen sollte auch nach SSA- und SSB-Antikörpern, Anti-Sm-Antikörpern und Anti-U1-RNP-Antikörpern gefahndet werden (Tab. 9).

Lediglich bei milden Verlaufsformen mit ausschließlicher Haut-, Muskel- und Gelenkbeteiligung kann sich die Therapie des SLE auf nichtsteroidale Antiphlogistika und Antimalariamittel (Hydroxychloroquin) beschränken. Wenn die neuropsychiatrische Manifestation eines SLE gesichert ist, werden in der Regel Kortikosteroide und Immunsuppressiva in Kombination eingesetzt. Die Prednisondosis beträgt initial 1 mg/kg KG täglich, bei hochakuten Verläufen werden bis zu 1 g Kortikosteroide täglich als Infusion 3 Tage lang gegeben. Als Immunsuppressivum setzen wir bevorzugt Azathioprin (1–2 mg/kg KG nach Maßgabe der absoluten Lymphozytenzahl – Sollwert >1000) oder Mycophenolat ein. Alternativ kann Cyclophosphamid oral (1–2 mg/kg KG täglich) oder als Bolus (500–1000 mg/m² KOF i.v. einmal monatlich über 6 Monate, danach vierteljährlich) eingesetzt werden.

Vor allem, wenn – womöglich aufgrund einer Langzeitimmunsuppression – parallel eine Infektion vorliegt, kommt auch die Gabe von Immunglobulinen in Frage (0,4 g/kg KG täglich über 5 Tage). Ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom sollte mit 100 mg Acetylsalicylsäure täglich behandelt werden. Wenn es zu venösen oder arteriellen Durchblutungsstörungen gekommen ist, ist die orale Antikoagulation indiziert. Zur Behandlung symptomatischer epileptischer Anfälle setzen wir Levetiracetam ein, psychotische Zustandsbilder werden mit neueren Neuroleptika in Abhängigkeit von der klinischen Ausprägung therapiert. Oft zeigen sich dramatische Besserungen bereits unter alleiniger immunsuppressiver Behandlung.

Eine neurologische Symptomatologie tritt bei 20–50 % der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom auf, wobei Manifestationen von Seiten des peripheren Nervensystems häufiger sind. Es dominieren sensible Neuronopathien mit Zeichen der Deafferentierung und Hirnnervenneuropathien. Hierbei sind der N. trigeminus und der N. facialis besonders häufig betroffen. Ohne dass dies den Patienten beeinträchtigt, lässt sich oft eine tonische Pupillenstörung dokumentieren. Deutlich überdurchschnittlich häufig bestehen Kompressionssyndrome peripherer Nerven an typischer Stelle, insbesondere ein Karpaltunnelsyndrom.

Problematisch sind die Symptome von Seiten des ZNS, sie werden bei etwa 20 % der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom beobachtet und sind häufig klinisch relativ unspezifisch. So steht oft das Bild einer Enzephalopathie mit leichtgradigen amnestischen und kognitiven Störungen im Vordergrund, hinzutreten können affektive Auffälligkeiten mit Neigung zu Depression und Dysphorie sowie Hypochondrie. Naturgemäß sind diese Symptome oft schwer von reaktiven Symptombildungen abzugrenzen. Ähnlich wie beim SLE kann es jedoch auch zu symptomatischen Epilepsien, multifokalen Herdsymptomen, extrapyramidalen Bewegungsstörungen, einer Myelopathie oder einer aseptischen Meningitis kommen.

Fokale klinische Bilder gehen mit vorwiegend subkortikal und an der Rinden-Mark-Grenze gelegenen Herdbildungen in der MRT einher; typischerweise ist der Liquor mit einer leichten lymphomonozytären Pleozytose entzündlich verändert, wobei sich auch positive oligoklonale Banden nachweisen lassen. Bei den oft jungen Patienten ergibt sich dann die Differenzialdiagnose zur multiplen Sklerose. Im Unterschied zur MS sind die oligoklonalen Banden des Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom auch im IgA- und IgM-Band positiv. Meist weisen Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom und ZNS-Symptomatologie auch peripher-neurologische pathologische Befunde auf, sodass die neurophysiologische Diagnostik für die Differenzialdiagnose wichtig ist. Die routinemäßige Bestimmung von SSA- und SSB-Antikörpern bei Patienten mit Verdacht auf MS ist sicher nicht erforderlich; jedoch sollte diese Bestimmung veranlasst werden, wenn ein Patient mit MS die Symptome eines Sicca-Syndroms bietet.

Die isolierte Sicca-Symptomatik wird mit Augentropfen (künstliche Tränen) und künstlichem Speichel behandelt – regelmäßige zahnärztliche Kontrollen sind wegen des Kariesrisikos bei Xerostomie wichtig. Neuropsychiatrische Manifestationen machen eine immunsuppressive Therapie erforderlich, wobei wir Kortikosteroide (1 mg/kg KG Prednison) und Azathioprin (100–200 mg täglich) in Kombination einsetzen. Alternativ kommen Mycophenolat oder Cyclophosphamid in Frage. Das klinische Bild der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden oder axonalen Polyneuropathie im Rahmen des primären Sjögren-Syndroms spricht auch auf die Gabe von Immunglobulinen an. In der Regel ist hier jedoch eine Dauertherapie mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva zusätzlich erforderlich.