Praktische Schmerzmedizin
Autoren
Frank Birklein

Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS)

Das komplex-regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist durch Schmerz, sensorische, vegetative, motorische und trophische Störungen charakterisiert. Die Symptomatik ändert sich jedoch im Verlauf. Zu Beginn ist die Pathophysiologie durch die Aktivierung des Immunsystems dominiert. Danach entwickeln sich zentrale Reorganisations- und Lernvorgänge. Dadurch werden Bewegungsstörungen, vegetative und sensible Symptome und Körperschemastörungen generiert. Psychische Faktoren beeinflussen den Verlauf. Die Therapie muss der jeweiligen pathophysiologischen Veränderung angepasst sein: eine antientzündliche medikamentöse Therapie (Steroide, Bisphosphonate, DMSO-Creme) in akuten Stadien, gegen die Schmerzen die üblichen antineuropathischen Medikamente; i.v. Ketamin ist nebenwirkungsreich. Wichtige Therapiebestandteile sind weiter Physio- und Ergotherapie, z. T. mit verhaltenstherapeutischen Ansätzen, evtl. Psychotherapie, invasive Verfahren nur in Ausnahmefällen. Die Prognose bezüglich Funktion und Schmerz ist nicht generell schlecht.

Die Geschichte des CRPS

1901 beschrieb Paul Sudeck, ein Hamburger Chirurg, die „akute (reflektorische) Knochenatrophie nach Entzündungen und Verletzungen in den Extremitäten und ihre klinischen Erscheinungen“, was heute einem CRPS ohne Nervenläsion entspricht. Bereits 1864 berichtete Silas Weir Mitchell in seiner Abhandlung „Gunshot wounds and other injuries of peripheral nerves“ über Patienten, deren Erkrankung einem CRPS mit Nervenläsion entspricht. Evans prägte 1936 den Begriff „sympathische Reflexdystrophie“, der lange im internationalen Sprachgebrauch die übliche Bezeichnung für ein CRPS war. Erst bei einer Konferenz 1995 einigte man sich auf den deskriptiven Begriff „komplexes regionales Schmerzsyndrom“ (complex regional pain syndrom, CRPS) (Stanton-Hicks et al. 1995). Es wurde zwischen dem CRPS Typ I (ohne Nervenläsion) und Typ II (mit Nervenläsion) unterschieden.

Wichtige Faktoren für die Entstehung und Prognose eines CRPS

Das komplex-regionale Schmerzsyndrom (CRPS) entwickelt sich nach einer Extremitätenverletzung. Eine solche Verletzung kann eine Fraktur, eine Distorsion oder eine Operation sein. Die Latenz zwischen Verletzung und einer möglichen CRPS-Diagnose hängt vom „normalen“ Heilungsverlauf der Verletzung ab. Bei einer unkomplizierten Fraktur sind 4–6 Wochen realistisch. Man geht davon aus, dass ca. 2–5 % der Patienten nach einer Fraktur des distalen Radius ein CRPS entwickeln. Risikofaktoren für ein CRPS sind weibliches Geschlecht, komplizierte Frakturen vor allem der unteren Extremität, eine vorbestehende rheumatologische Erkrankung und starker Schmerz (> 5 auf einer 11-stufigen Ratingskala) eine Woche nach dem Trauma (Moseley et al. 2014). Auffallend ist, dass ca. 30 % der CRPS-Patienten unter post-traumatischen Symptomen leiden, die nicht vom Trauma, das das CRPS auslöste, herrührten, sondern schon vorbestanden (z. B. Missbrauch, Gewalt) (Speck et al. 2017).
Die epidemiologischen Daten aus zwei großen Studien zeigen eine Inzidenz zwischen 5,5/100.000/Jahr (Sandroni et al. 2003) und 26,2/100.000/Jahr (de Mos et al. 2007). Die unterschiedlichen Zahlen kommen durch die unterschiedlichen klinischen Kriterien, die der Diagnose CRPS zugrunde liegen, zustande. Erst im Laufe des letzten Jahrzehnts haben sich die validierten „Budapestkriterien“ (siehe unten) durchgesetzt. Vorher war die Diagnosestellung für ein CRPS weniger einheitlich. Die Altersverteilung hat ein Maximum zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr; Frauen sind häufiger betroffen.
Kürzlich wurden Daten über die Prognose des CRPS in Längsschnittstudien erhoben. 70 % der Patienten erfahren innerhalb eines Jahres eine signifikante Besserung vor allem der Funktion. Allerdings erfüllten 25 % der Patienten nach diesem Zeitraum immer noch die Diagnosekriterien und nur 5 % waren vollkommen beschwerdefrei (Beerthuizenl et al. 2012). Vor allem die Patienten, die bei Beginn der Therapie große Ängste in Zusammenhang mit dem CRPS und dem Schmerz angaben, hatten eine schlechtere Prognose (Bean et al. 2015). Aber auch zu späte Diagnostik, falsche Therapiewahl und fehlende Berücksichtigung komplizierender psychischer, aber auch physischer Faktoren können ein CRPS chronisch werden lassen und dann dauerhaft schwere Behinderung nach sich ziehen (www.dgn.org/leitlinien.html).

Einteilung und Diagnosestellung

Die Diagnosestellung des CRPS erfolgt nach den klinischen Diagnosekriterien der „International Association for the Study of Pain“ (Harden et al. 2010a, siehe nachfolgende Übersicht). Man unterscheidet CRPS I ohne und CRPS II mit klinisch nachweisbarer Nervenläsion. Bei ca. 70 % der Patienten beginnt ein „primär warmes“ CRPS mit erhöhter Hauttemperatur, während sich bei ca. 30 % ein primär kaltes CRPS entwickelt (Bruehl et al. 2016). Patienten mit einem primär kalten CRPS haben eine schlechtere Langzeitprognose. Typischerweise geht der Symptomatik ein Trauma voraus. „Spontan“ aufgetretene CRPS sind selten und bedürfen einer umfangreichen differenzialdiagnostischen Abklärung. Was oft vergessen wird: Keine andere Erkrankung (egal ob physisch oder psychisch) darf die Symptomatik erklären. Was nicht in den Kriterien steht, ist, dass die Beschwerden und Symptome distal lokalisiert sind (mögliche Ausnahme: Knie) und immer die Extremitäten betreffen. Die Symptome halten sich nicht an ein Nerveninnervationsterritorium.
CRPS-Diagnosekriterien (übersetzt aus Harden et al. 2010a)
1.
Anhaltender Schmerz, der durch das Anfangstrauma nicht mehr erklärt wird
 
2.
Die Patienten müssen mindestens ein Symptom aus 3 der 4 folgenden Kategorien in der Anamnese berichten:
a.
Hyperalgesie (Überempfindlichkeit für Schmerzreize); „Hyperaesthesie“ (Überempfindlichkeit für Berührung, Allodynie)
 
b.
Asymmetrie der Hauttemperatur; Veränderung der Hautfarbe
 
c.
Asymmetrie im Schwitzen; Ödem
 
d.
Reduzierte Beweglichkeit, Dystonie, Tremor, „Paresen“ (im Sinne von Schwäche); Veränderungen von Haar oder Nagelwachstum
 
 
3.
Bei den Patienten muss mindestens ein Symptom aus 2 der 4 folgenden Kategorien zum Zeitpunkt der Untersuchung vorliegen:
a.
Hyperalgesie auf spitze Reize (z. B. Zahnstocher); Allodynie; Schmerz bei Druck auf Gelenke/Knochen/Muskeln
 
b.
Asymmetrie der Hauttemperatur; Veränderung der Hautfarbe
 
c.
Asymmetrie im Schwitzen; Ödem
 
d.
Reduzierte Beweglichkeit, Dystonie, Tremor, „Paresen“ (im Sinne von Schwäche); Veränderungen von Haar oder Nagelwachstum
 
 
4.
Eine andere Erkrankung erklärt die Symptomatik nicht hinreichend.
 
Apparative Verfahren sind hauptsächlich dann sinnvoll, wenn differenzialdiagnostische Zweifel an der klinischen CRPS-Diagnose bestehen oder auch wenn absehbar Begutachtungen folgen werden. Hier sind folgende Untersuchungen sinnvoll:
1.
Wiederholte Messungen der Hauttemperatur zeigen dynamische, d. h. sich ändernde Temperaturdifferenzen (betroffen vs. nicht betroffen) von > 1 °C (Krumova et al. 2008).
 
2.
Ein MRT dient dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen (z. B. Tendovaginitiden, Synovitiden), es erlaubt keine positive Diagnosestellung.
 
3.
Nativröntgen im direkten Seitenvergleich ist wenig sensitiv, kann manchmal aber eine typische fleckförmige Osteoporose belegen oder Differenzialdiagnosen wahrscheinlich machen (Arthrose; Pseudoarthrose).
 
4.
Die wichtigste Zusatzdiagnostik (ca. 70 % Spezifität und Sensitivität) ist sicherlich die 3-Phasen-Knochenszintigraphie in der Akutphase des CRPS (< 3–6 Monate; danach ist das Szintigramm nicht mehr sicher diagnostisch zu verwerten) mit Nachweis eines erhöhten Knochenstoffwechsels in der späten Mineralisationsphase typischerweise in den distalen Gelenken (Wuppenhorst et al. 2010).
 
5.
Die quantitative sensorische Testung QST, die in der Zwischenzeit in die Routineschmerzmedizin Eingang gefunden hat, ist per se nicht zur Diagnosestellung geeignet. Aber ein typisches CRPS-Muster (Thermhypästhesie, mechanische Hyperalgesie und Druckschmerzhyperalgesie) kann die Diagnose CRPS stützen, vor allem, wenn die distalen, nicht direkt vom Trauma betroffenen Gelenke und Muskeln sehr druckschmerzempfindlich sind (Mainka et al. 2014).
 
Der CRPS Severity Score (CSS) (Harden et al. 2010b) dient der Graduierung eines CRPS und ist eine Hilfe bei der Verlaufsbeobachtung. Die Punktzahlen korrelieren ganz gut mit der klinischen Symptomatik; niedrige Werte sollten zu einer Überprüfung der Diagnose führen.
CRPS Severity Score (CSS)
  • Anamnestische Symptome
    • Allodynie, Hyperalgesie
    • Temperaturasymmetrie
    • Hautfarbendifferenz
    • Asymmetrie des Schwitzens
    • Ödem
    • Trophische Veränderungen
    • Motorische Störungen
    • Reduzierte aktive Beweglichkeit (im Vergleich zur Gegenseite)
  • Aktuell vorhandene Symptome (Zeichen)
    • Hyperalgesie auf Nadelreize
    • Allodynie
    • Temperaturasymmetrie bei Palpation
    • Asymmetrie der Hautfarbe
    • Asymmetrie des Schwitzens
    • Ödem
    • Trophische Veränderungen
    • Motorische Störungen
    • Reduzierte aktive Beweglichkeit (im Vergleich zur Gegenseite)
(1 Punkt pro Item, maximal 17 Punkte)

Klinische Symptomatik

Schmerzen sind das wichtigste Symptom eines CRPS. Sie sind permanent oder belastungsabhängig und oft in der Tiefe gelegen. Meist kommt es zu Schmerzverstärkung durch Bewegung und Temperaturänderung; vor allem bei chronischen Fällen kommt eine Allodynie dazu. Gleichzeitig bestehen sensible Ausfälle: Hypästhesie und ggf. eine Hypalgesie, die handschuh- oder strumpfförmig einem zentralem Muster folgen. Die Patienten berichten über das Gefühl, ihre Extremität sei nicht mehr ihrem Körper zugehörig.
Alle Patienten haben eine schmerzbedingte Kraftminderung und Minderbewegung; rasch kommen Kontrakturen hinzu. Während sich Kraftminderung und Minderbewegung mit Reduktion der Schmerzen bessern, sind die Kontrakturen langwierig und oft dauerhaft. Vor allem bei schlecht behandelten akuten CRPS-Erkrankungen kommt es zu Atrophie, Verkürzung und Fibrose von Muskulatur und Sehnen. Weitere trophische Störungen finden sich an der Haut (z. B. Ulzera), den Nägeln (gesteigertes oder vermindertes Wachstum) und der Behaarung (gesteigertes Haarwachstum). Von Seiten des vegetativen Nervensystems ist das Hauptsymptom das Ödem, welches dramatische Ausmaße annehmen kann und akut immer vorhanden ist. Später nehmen die Patienten die Extremität aber auch dicker war, als sie tatsächlich ist. 50 % haben Schweißsekretionsstörungen, meist eine Hyperhidrose. Alle Patienten haben eine Änderung der Hautfarbe, von rötlich (primär warmes CRPS) bis bläulich-livide (kaltes CRPS). Die Hauttemperatur ist im Seitenvergleich unterschiedlich. Seltenere motorische Symptome sind irregulärer Tremor und Myoklonien sowie fixierte Dystonien (Marinus et al. 2011) (Abb. 1).

Die Pathophysiologie des CRPS

Immer wieder wird diskutiert, ob es eine genetische Disposition für ein CRPS gibt. Hinweise auf eine erbliche Komponente sind mehrfach beschriebene „CRPS-Familien“ (Hühne et al. 2004) und auffällige Assoziationen zur Migräne (Peterlin et al. 2010). Genetische Assoziationen mit bekannten Genpolymorphismen (SNPs), die im Rahmen kleinerer Studien beschrieben wurden, ließen sich in größeren Kohorten aber bis dato nicht replizieren (Janicki et al. 2016). Möglicherweise ist es die Heterogenität des klinisch definierten Syndroms CRPS, die das Entdecken genetischer Ursachen erschwert. Dazu wären Assoziationsstudien mit sehr großen Fallzahlen nötig. CRPS ist aber eine seltene Erkrankung.
Gesichert in der Pathophysiologie des CRPS ist die posttraumatische Entzündung bei „warmem“ CRPS in den akuten Krankheitsstadien. Bereits bei genauer klinischer Beobachtung findet man Entzündungszeichen wie Rötung, Schwellung und Überwärmung, dazu kommen Bewegungsschmerz und Hyperalgesie. Die Keratinozyten proliferieren und produzieren proinflammatorische Zytokine als Teil des innaten Immunsytems (Birklein et al. 2014). Die Zytokine proliferieren Bindegewebszellen, was zu den Kontrakturen führt; sie aktivieren Osteoblasten und Osteoklasten, was die Knochenbefunde erklärt, und sie fördern mittelbar auch das Haarwachstum an der CRPS-Extremität. Zytokine verursachen Schmerz und Hyperalgesie durch Sensibilisierung peripherer Nozizeptoren.
Für die sichtbaren Entzündungssymptome sind Peptide verantwortlich, welche von den sensibilisierten Nozizeptoren (neurogene Entzündung) freigesetzt werden, welche wie Calcitonin gene-related Peptide (CGRP) und Substanz P (SP) von den sensibilisierten Nozi-zeptoren freigesetzt werden (neurogene Entzündung), sowie das Endothelin 1 bei kaltem CRPS (Groeneweg et al. 2006). Nach Therapie und im Verlauf normalisieren sich die meisten dieser Befunde, was einen Wechsel in der Pathophysiologie anzeigt (Lenz et al. 2013). Im Übrigen ist auch die Hyperhidrose nicht ein Zeichen einer gesteigerten Sympathikusaktivität, sondern eine Folge der chronischen neurogenen Entzündung mit Freisetzung von Neuropeptiden (Schlereth et al. 2006). Neben dem innaten spielt wahrscheinlich auch das adaptive Immunsystem eine Rolle in der Pathophysiologie des CRPS. Auch wenn die Mechanismen noch nicht völlig geklärt sind, so macht der Nachweis von agonistischen Serum Autoantikörpern gegen adrenerge und cholinerge Rezeptoren eine autoimmune Komponente der CRPS-Erkrankung wahrscheinlich (Kohr et al. 2011; Dubuis et al. 2014).
Ein weiterer Komplex in der Pathophysiologie des CRPS ist die neuronale Plastizität des ZNS vor allem bei länger dauerndem, chronischem CRPS. Wenn das CRPS in den akuten Phasen nicht adäquat behandelt wird, finden sich Symptome, die durch eine periphere Pathophysiologie nicht mehr erklärt werden. Zum Teil sind diese Symptome auf Lernprozesse zurückzuführen: Schmerzen beim Benutzen einer Hand führen durch Schmerzvermeidung zum Nichtgebrauch (Punt et al. 2013). Dies ist bezüglich der Funktion natürlich fatal. Ein anderer Teil der Symptome ist eine reflektorische Bewegungshemmung durch „erwarteten“ Schmerz. Daraus resultiert ein pathologisches Bewegungsmuster (z. B. beim Gehen), was wiederum die Schmerzen, zum Beispiel durch Fehlbelastung, verstärkt. Andere Symptome sind direkt die Folge einer wahrscheinlich schmerzbedingten Reorganisation des Gehirns (Cohen et al. 2013). So wird die Körpersymmetrie zu Ungunsten der gesunden Seite verschoben; die betroffene Extremität wird verzerrt oder verzögert wahrgenommen (Moseley et al. 2009). Auch die Allodynie ist Folge der zentralen Reorganisation, was durch funktionelle und strukturelle MR-tomographische Untersuchungen objektiviert werden konnte (Maihöfner et al. 2004; Geha et al. 2008).
Die Bedeutung des vegetativen Nervensystems bei CRPS wird kontrovers diskutiert. Ein Großteil der offensichtlich vegetativen Symptome (Ödem, Vasodilatation, Hyperhidrose) lässt sich durch die Entzündung im akuten Stadium erklären. Allerdings normalisieren sich die Entzündungsvorgänge nach ca. 6 Monaten. Wenn sichtbare vegetative Symptome (Ödem, kalte livide Haut, Hyperhidrose) dann immer noch deutlich vorhanden sind, müssen sie auch eine andere Ursache haben. Möglicherweise ist nach heutigem Kenntnisstand die Sympathikusstörung dann eine Folge der zentralen Reorganisation. Bei chronischem CRPS reicht bereits, dass die Patienten an eine Bewegung, die schmerzhaft sein würde, denken, und der Sympathikus wird aktiviert. Auch kehrt sich die Sympathikusstörung um (die gesunde Hand wird kälter), wenn die Hände überkreuzt, d. h. die CRPS-Hand in den Raum der gesunden Hand (und umgekehrt) gebracht wird (Moseley et al. 2012). Zusätzlich werden vermutlich durch die akut entzündlichen Vorgänge in den ersten Monaten der Erkrankung periphere Adrenorezeptoren im betroffenen Gewebe in ihrer Empfindlichkeit so gesteigert, dass relativ geringe Aktivierungen des Sympathikus zu asymmetrischen Symptomen führt. Ähnlich ist auch die Hypothese der „sympathisch unterhaltenen Schmerzen“: Nozizeptoren im betroffenen Gewebe werden durch Katecholamine erregbar (Sato und Perl 1991). Das Modell der sympathisch unterhaltenen Schmerzen war lange die Begründung für den generellen Einsatz von Sympathikusblockaden zur Therapie des CRPS. Allerdings nährten negative Metaanlysen Zweifel zumindest an der Generalisierbarkeit dieses Modells für alle CRPS-Fälle (O’Connell et al. 2016). Welche Rolle die kürzlich gefundenen agonistischen Autoantikörper gegen Adreno- und Acetylcholin-Rezeptoren in der Genese der vegetativen Symptome oder der Schmerzen spielen, muss erst noch in weiteren Studien geklärt werden (Kohr et al. 2011).
Es wäre naiv anzunehmen, dass gerade bei CRPS, im Gegensatz zu allen anderen chronischen Schmerzerkrankungen, keine psycho-sozialen Faktoren für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Beschwerden mitverantwortlich wären. CRPS-Patienten hatten, verglichen zu anderen Erkrankungen mit Extremitätenschmerzen, sehr viel häufiger posttraumatische Belastungen, die schon vor der CRPS-Erkrankung prävalent waren (Speck et al. 2017), und sie berichten über ausgeprägte Depersonalisationsphänomene (Michal et al. 2016). Bei CRPS-Dystonien muss man in ca. 35 % der Fälle mit einer somatoformen Ursache rechnen (Schrag et al. 2004). Auch sind zu erwartende Entschädigungssummen in Unfallverfahren der aktiven Krankheitsbewältigung nicht zuträglich. Im Verlauf der Erkrankungen werden schmerzbezogene Ängste negative Prädiktoren für einen Therapieerfolg (Bean et al. 2016). Interessanterweise spielen die klassischen psychologischen Faktoren wie Angst, Depression und Somatisierung keine Rolle für die CRPS-Entstehung.

Rationelle Therapie

Ein Problem der unterschiedlichen und sich im Verlauf der Erkrankung auch noch ändernden Pathophysiologie ist, dass eine „one fits all“ Behandlung nicht möglich ist. Es ist Konsens, dass eine frühzeitige interdisziplinäre Therapie anzustreben ist, damit sinnvolle individuelle Therapiemaßnahmen angewendet werden können und die Chronifizierung verhindert wird.
Aufgrund der oben genannten Konstellationen in der Pathophysiologie des CRPS ergeben sich grundsätzlich folgende Therapieansätze:
1.
Schmerztherapie (alle Phasen)
 
2.
Antientzündliche Therapie (akute Phase)
 
3.
Physio-/Ergo/-Trainingstherapie (alle Phasen)
 
4.
Begleitende Psychotherapie (vor allem bei posttraumatischen Symptomen, schmerzbezogenen Ängsten und sich entwickelnder psychischer Komorbidität)
 
5.
Sympathikusblockaden in Einzelfällen nach Testung
 
6.
Therapie komplexer motorischer Symptome (nur in Spezialzentren)
 
Eigene Erfahrungen zeigen, dass CRPS-Erkrankungen, bei denen Entschädigungsanspräche geltend gemacht werden können, zumindest bezüglich Schmerz schwieriger zu behandeln scheinen. Dies ist nicht unbedingt einem Entschädigungswunsch geschuldet; Ursache kann auch eine tiefe Verunsicherung über Zukunftsperspektiven sein, die für eine aktive, Schmerzen akzeptierende Behandlung sicher nicht förderlich ist. Bei den folgenden Therapieempfehlungen beziehen wir uns auch auf die Leitlinien CRPS der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (www.dgn.org/leitlinien.html).

Schmerztherapie

Für die Medikamente, die bei chronisch neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden, gibt es keine sicheren Wirksamkeitsnachweise beim CRPS. Ein minimaler Effekt auf die Allodynie liegt für Gabapentin vor, trizyklische Antidepressiva sollten bei Schlafstörungen eingesetzt werden. Analgetika nach der WHO-Stufenleiter können vor allem in akuten Phasen, wenn notwendig, versucht werden. Vor allem bei den Opioiden muss aber eine deutliche Wirksamkeit (Schmerzreduktion > 50 %) mit mittleren Dosen (z. B. max. 2 × 60 mg MST) nachgewiesen sein, sonst behandelt man einen Opioid-insensitiven Schmerz, was auf Dauer zu Gewöhnung, Dosissteigerung und Schmerzverstärkung führt. Diese Schmerzart ist aufgrund der verminderten zentralen Opioidrezeptorenverfügbarkeit gerade bei CRPS nicht selten (Klega et al. 2010).
Für CRPS belegt ist eine Schmerzreduktion teilweise für bis zu 3 Monate nach intravenöser Gabe von Ketamin (kontinuierlich über vier Tage; Maximum 30 mg/h bei einem 70 kg Patienten). Für das exakte Protokoll sollte die Originalpublikation zu Rate gezogen werden (Sigtermans et al. 2009). Kritisch ist anzumerken, dass hierbei vor allem bei wiederholter Therapie, auch gravierende Nebenwirkungen auftreten können, und die Studien eigentlich nicht sicher verblindet gewesen sein können (Ketamin vs. NaCl).
Nach Versagen nicht-invasiver Therapien stellt die Spinal Cord Stimulation (SCS) für das CRPS der unteren Extremität eine Therapiealternative dar. Wir möchten zur Indikationsstellung und den Gefahren explizit auf die S3-Leitlinie „Epidurale Rückenmarkstimulation“ (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/041-002.html) verweisen. Bei SCS für die obere Extremität ergeben sich oft Komplikationen wie Elektrodendislokation. Genauso erfolgversprechend ist wahrscheinlich die Stimulation von Spinalganglien (DRG-Stimulation). Es gibt eine offene, aber gut kontrollierte Studie, in der Patienten mit Schmerzen im Rahmen von CRPS I oder II der unteren Extremität entweder mit DRG-Stimulation oder mit SCS behandelt werden (Deer et al. 2016). Implantiert wurde erst, wenn eine Teststimulation positiv verlief. Die DRG-Stimulation war der SCS sogar überlegen. Wie bei allen invasiven Therapieverfahren ist aber auch hier die Expertise des Operateurs entscheidend und relevante psychische Komorbiditäten müssen ausgeschlossen sein.

Antientzündliche Therapie (akute Phase)

Glukokortikoide reduzieren die posttraumatische Entzündung. Wir haben die besten Erfahrungen mit einer zunächst relativ hoch dosierten oralen Glukokortikoidgabe (100 mg Prednisolon pro Tag) gesammelt, mit einer Reduktion der Dosis alle vier Tage um jeweils 25 mg. Steroide machen nur in den ersten 6–9 (max. 12) Monaten wirklich Sinn. Bisphosphonate sind die am besten untersuchte Stoffgruppe bei CRPS. Es gibt positive Studien für fast alle auf dem Markt befindlichen Bisphosphonate. Sie hemmen nicht nur die Aktivität von Osteoklasten, sondern inhibieren auch die posttraumatische Entzündung im Tiermodell (Wang et al. 2016). Alendronat wird entweder oral in der hohen Dosis von 40 mg/Tag über 8 Wochen verabreicht oder i.v. 7,5 mg an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Clodronat wird in der Dosis 300 mg an 10 aufeinanderfolgenden Tagen i.v. gegeben, Pamidronat einmalig in der Dosis 60 mg und Neridronat viermalig je 100 mg jeden dritten Tag. Ob Bisphosphonate vorwiegend bei akutem oder auch bei chronischem CRPS sinnvoll sind, ist unklar. Pathophysiologisch machen sie bei akutem CRPS mehr Sinn. Vor allem in den Niederlanden ist die Applikation von Dimethyl-Sulfoxid (DMSO) 50 % in einer fettigen Basiscreme 3-mal täglich auf die betroffene Extremität Standard. DMSO reduziert freie Radikale, die bei Entzündung oder Ischämie gebildet werden. Die Studienlage ist allerdings unklar. DMSO könnte sich dennoch bei Patienten mit einem „warmen CRPS“ positiv auswirken.

Physio-/Ergo-/Trainingstherapie (alle Phasen)

Durch physikalische und ergotherapeutische Therapiemaßnahmen wird erreicht, dass pathologische Bewegungsmuster und Bewegungseinschränkungen reduziert werden und ein physiologischer Gebrauch ermöglicht wird. Die Patienten sollten außerdem ausdrücklich dazu ermutigt werden, die betroffene Extremität einzusetzen, auch wenn dies mit einer vorübergehenden Schmerzzunahme und Verstärkung der Symptome einhergeht (van de Meent et al. 2011). Die immer noch weit verbreitete Auffassung, dass CRPS-Patienten eine Auslösung von Schmerzen durch Bewegung generell vermeiden sollen, um eine Verschlechterung zu verhindern, gilt nicht. Wird in der entzündlichen Phase des CRPS, in der eine Proliferation fast aller Zellen nachweisbar ist, die Extremität nicht bewegt, kommt es rasch zu Kontrakturen. Im Gegensatz dazu müssen aber schmerzhafte Interventionen von außen, z. B. passive Bewegungen durch Therapeuten oder wenig einfühlsame Ärzte gegen den Willen der Patienten, wegen der damit verbundenen Traumatisierungen vermieden werden. Die Spiegeltherapie beruht darauf, dass das Spiegelbild der gesunden Extremität anstelle der kranken Extremität als körpereigen angenommen und dadurch die Bewegung verbessert wird. Die Spiegeltherapie wirkt am besten bei akutem CRPS und bei CRPS nach Schlaganfall (Cacchio et al. 2009), sie ist bei CRPS-erfahrenen Physiotherapeuten in der Zwischenzeit Standard. Die Weiterentwicklung der Spiegeltherapie ist das „graded motor imagery“. Dieses beinhaltet zunächst das Erkennen rechter und linker Extremitäten an einem Monitor; in einem zweiten Schritt erfolgt das Imaginieren von Bewegungen der erkrankten Extremität und schließlich die Durchführung der Spiegeltherapie. Die Wirksamkeit ist in kontrollierten monozentrischen Studien sehr gut, das Ergebnis konnte aber in einer offenen multizentrischen Studie nicht reproduziert werden (Johnson et al. 2012). Bei der „Pain Exposure Physical Therapie“ wird die Physiotherapie (auch passive Verfahren) mit Zustimmung der Patienten unter Ignorieren von Schmerzen durchgeführt. Schmerzen werden im Weiteren auch nicht mehr thematisiert. Diese Herangehensweise führte in einer offenen Studie bei 90 % der Patienten zur Verbesserung der Funktion und bei 75 % zur Verbesserung der Schmerzen nach 3 Monaten. Leider konnte diese Wirkung in einer RCT nicht vollständig bestätigt werden, die Drop Outs sind natürlich hoch (Barnhoorn et al. 2015).

Begleitende Psychotherapie/Verhaltenstherapeutische Ansätze mit Physiotherapie

Insbesondere bei Vorhandensein psychischer Begleitfaktoren bzw. auch bei fehlender Besserung unter einer somatisch orientierten Therapie stellen psychotherapeutische Verfahren einen wichtigen Teil einer multimodalen Therapie dar. In Abhängigkeit von der individuellen Situation können Krisenintervention, Entspannungs- und Imaginationsverfahren, Techniken zur Selbstwahrnehmung (u. a. Biofeedback-Verfahren, Verhaltensanalysen) eingesetzt werden. Beim Verfahren des „Graded Exposure“ (GEXP) werden zunächst angstauslösende Situationen (z. B. Schmerzauslösung bei bestimmter Bewegung, Situation, schmerzbezogene Angst) ihrer Hierarchie entsprechend durch einen Psychologen identifiziert und therapiert, und der Patient wird gleichzeitig Schritt für Schritt exponiert (Physiotherapeut). In einer großen Fallserie bei chronischem CRPS (n = 106) und einer kürzlich publizierten RCT konnte die Wirksamkeit des Verfahrens verglichen zu konventioneller rehabilitativer Therapie eindrucksvoll bestätigt werden (den Hollander et al. 2016). Das GEXP reduziert nicht nur Schmerz, es verbessert auch Funktion und Behinderung.

Sympathikusblockaden in Einzelfällen nach Testung

In einer aktuellen Cochrane-Analyse konnte die Wirksamkeit der Sympathikusblockaden nicht belegt werden (O’Connell et al. 2016). Allerdings ist die Datenlage aufgrund fehlender, wissenschaftlichen Standards entsprechender Studien so dünn, dass eine negative Interpretation (hat sicher keinen Effekt) auch nicht möglich ist. Nach Expertenmeinung kann nach einer erfolgreichen Testblockade eine Serie (unter Kontrolle des therapeutischen Erfolgs, sonst Abbruch) über fünf Wochen (zweimal wöchentlich) versucht werden. Sympathikusblockaden sind aber definitiv keine First-line-Therapie mehr; die Durchführung gehört in die Hand eines erfahrenen, kritisch die Indikation stellenden Schmerztherapeuten.

Therapie komplexer motorischer Symptome in Spezialzentren

Bei der Therapie einer dystonen Bewegungsstörung im Rahmen eines CRPS (fixierte Dystonie) besitzt Botulinumtoxin eine deutlich schlechtere Wirkung als bei Aktionsdystonien. Aufgrund des wenig invasiven Charakters ist aber in begründeten Einzelfällen ein Therapieversuch sinnvoll. Eigene Erfahrungen besagen, dass die Dosis und die Zahl der behandelten Muskeln nicht zu klein sein dürfen. Bessert Botulinumtoxin die fixierte Dystonie, werden auch die Schmerzen besser. In Fallserien kam es durch die intrathekale Applikation (Pumpe) von Baclofen längerfristig zu einem guten Therapieerfolg (van Hilten et al. 2000). Die Indikationsstellung muss einem erfahrenen Zentrum vorbehalten bleiben; Komplikationen mit den Pumpen sind häufig.

Ausblick

Das CRPS ist eine komplexe und „sichtbare“ Schmerzerkrankung. Zum Verständnis des CRPS wurden in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gemacht, die mittelfristig zu einer besseren individuellen Therapie führen werden. Wenn man Patienten den Sinn der einzelnen Therapien erklärt und sie motiviert, aktiv, d. h. auch unter Inkaufnahme vorübergehender Schmerzen oder Nebenwirkungen, daran teilzunehmen, sind die Therapieerfolge in Bezug auf Schmerzreduktion und Funktionsgewinn nicht schlecht. Inwieweit das dann aber ausreicht, die Patienten wieder in ihr vorheriges Leben einzugliedern, hängt auch von vielen äußeren, nicht zuletzt sozialen Faktoren ab.
Literatur
Barnhoorn KJ, van de Meent H, van Dongen RT, Klomp FP, Groenewoud H, Samwel H et al (2015) Pain exposure physical therapy (PEPT) compared to conventional treatment in complex regional pain syndrome type 1: a randomised controlled trial. BMJ Open 5:e008283CrossRef
Bean DJ, Johnson MH, Heiss-Dunlop W, Lee AC, Kydd RR (2015) Do psychological factors influence recovery from complex regional pain syndrome type 1? A prospective study. Pain 156:2310–2318CrossRef
Bean DJ, Johnson MH, Heiss-Dunlop W, Kydd RR (2016) Extent of recovery in the first 12 months of complex regional pain syndrome type-1: a prospective study. Eur J Pain 20:884–894CrossRef
Beerthuizenl A, Stronksl DL, Huygenl FJPM, Passchierl J, Kleinl J, van’t Spijkerl A (2012) The association between psychological factors and the development of complex regional pain syndrome type 1 (CRPS1) – a prospective multicenter study. Eur J Pain 15:971–975CrossRef
Birklein F, Schlereth T (2013) Current aspects of the therapy of complex regional pain syndrome. Nervenarzt 84:1436–1444CrossRef
Birklein F, Drummond PD, Li W, Schlereth T, Albrecht N, Finch PM et al (2014) Activation of cutaneous immune responses in complex regional pain syndrome. J Pain 15:485–495CrossRef
Bruehl S, Maihofner C, Stanton-Hicks M, Perez RS, Vatine JJ, Brunner F et al (2016) Complex regional pain syndrome: evidence for warm and cold subtypes in a large prospective clinical sample. Pain 157:1674–1681CrossRef
Cacchio A, De Blasis E, Necozione S, di Orio F, Santilli V (2009) Mirror therapy for chronic complex regional pain syndrome type 1 and stroke. N Engl J Med 361(6):634CrossRef
Cohen H, McCabe C, Harris N, Hall J, Lewis J, Blake DR (2013) Clinical evidence of parietal cortex dysfunction and correlation with extent of allodynia in CRPS type 1. Eur J Pain 17:527–538CrossRef
Deer TR, Levy RM, Kramer J, Poree L, Amirdelfan K, Grigsby E et al (2017) Dorsal root ganglion stimulation yielded higher treatment success rate for CRPS and causalgia at 3 and 12 months: randomized comparative trial. Pain 158(4):669–681CrossRef
Dubuis E, Thompson V, Leite MI, Blaes F, Maihofner C, Greensmith D et al (2014) Longstanding complex regional pain syndrome is associated with activating autoantibodies against alpha-1a adrenoceptors. Pain 155:2408–2417CrossRef
Geha PY, Baliki MN, Harden RN, Bauer WR, Parrish TB, Apkarian AV (2008) The brain in chronic CRPS pain: abnormal gray-white matter interactions in emotional and autonomic regions. Neuron 60:570–581CrossRef
Groeneweg JG, Huygen FJ, Heijmans-Antonissen C, Niehof S, Zijlstra FJ (2006) Increased endothelin-1 and diminished nitric oxide levels in blister fluids of patients with intermediate cold type complex regional pain syndrome type 1. BMC Musculoskelet Disord 7:91CrossRef
Harden RN, Bruehl S, Perez RS, Birklein F, Marinus J, Maihofner C et al (2010a) Validation of proposed diagnostic criteria (the „Budapest Criteria“) for complex regional pain syndrome. Pain 150:268–274CrossRef
Harden RN, Bruehl S, Perez RS, Birklein F, Marinus J, Maihofner C et al (2010b) Development of a severity score for CRPS. Pain 151:870–876CrossRef
Hilten BJ van, van de Beek WJ, Hoff JI, Voormolen JH, Delhaas EM 2000 Intrathecal baclofen for the treatment of dystonia in patients with reflex sympathetic dystrophy. N Engl J Med 343: 625 –630.
Hollander M den, Goossens M, de Jong J, Ruijgrok J, Oosterhof J, Onghena P, et al. 2016 Expose or protect? A randomized controlled trial of exposure in vivo vs pain-contingent treatment as usual in patients with complex regional pain syndrome type 1. Pain 157:2318 –2329
Hühne K, Leis S, Schmelz M, Rautenstrauss B, Birklein F (2004) A polymorphic locus in the intron 16 of the human angiotensin-converting enzyme (ACE) gene is not correlated with complex regional pain syndrome I (CRPS I). Eur J Pain 8:221–225CrossRef
Janicki PK, Alexander GM, Eckert J, Postula M, Schwartzman RJ (2016) Analysis of common single nucleotide polymorphisms in complex regional pain syndrome: genome wide association study approach and pooled DNA strategy. Pain Med 17:2344–2352CrossRef
Johnson S, Hall J, Barnett S, Draper M, Derbyshire G, Haynes L et al (2012) Using graded motor imagery for complex regional pain syndrome in clinical practice: failure to improve pain. Eur J Pain 16:550–561CrossRef
Klega A, Eberle T, Buchholz HG, Maus S, Maihofner C, Schreckenberger M et al (2010) Central opioidergic neurotransmission in complex regional pain syndrome. Neurology 75:129–136CrossRef
Kohr D, Singh P, Tschernatsch M, Kaps M, Pouokam E, Diener M et al (2011) Autoimmunity against the beta(2) adrenergic receptor and muscarinic-2 receptor in complex regional pain syndrome. Pain 152:2690–2700CrossRef
Krumova EK, Frettloh J, Klauenberg S, Richter H, Wasner G, Maier C (2008) Long-term skin temperature measurements – a practical diagnostic tool in complex regional pain syndrome. Pain 140:8–22CrossRef
Lenz M, Uceyler N, Frettloh J, Hoffken O, Krumova EK, Lissek S et al (2013) Local cytokine changes in complex regional pain syndrome type I (CRPS I) resolve after 6 months. Pain 154:2142–2149CrossRef
Maihöfner C, Handwerker HO, Neundorfer B, Birklein F (2004) Cortical reorganization during recovery from complex regional pain syndrome. Neurology 63:693–701CrossRef
Mainka T, Bischoff FS, Baron R, Krumova EK, Nicolas V, Pennekamp W et al (2014) Comparison of muscle and joint pressure-pain thresholds in patients with complex regional pain syndrome and upper limb pain of other origin. Pain 155:591–597CrossRef
Marinus J, Moseley GL, Birklein F, Baron R, Maihofner C, Kingery WS et al (2011) Clinical features and pathophysiology of complex regional pain syndrome. Lancet Neurol 10:637–648CrossRef
Meent H van de, Oerlemans M, Bruggeman A, Klomp F, van Dongen R, Oostendorp R, et al. 2011 Safety of „pain exposure“ physical therapy in patients with complex regional pain syndrome type 1. Pain; 152: 1431 –1438.
Michal M, Adler J, Reiner I, Wermke A, Ackermann T, Schlereth T et al (2017) Association of neglect-like symptoms with anxiety, somatization, and depersonalization in complex regional pain syndrome. Pain Med 18(4):764–772
Mos M de, De Bruijn AG, Huygen FJ, Dieleman JP, Stricker BH, Sturkenboom MC (2007) The incidence of complex regional pain syndrome: a population-based study. Pain 129:12 –20CrossRef
Moseley GL, Gallace A, Spence C (2009) Space-based, but not arm-based, shift in tactile processing in complex regional pain syndrome and its relationship to cooling of the affected limb. Brain 132:3142–3151CrossRef
Moseley GL, Gallace A, Iannetti GD (2012) Spatially defined modulation of skin temperature and hand ownership of both hands in patients with unilateral complex regional pain syndrome. Brain 135:3676–3686CrossRef
Moseley GL, Herbert RD, Parsons T, Lucas S, Van Hilten JJ, Marinus J (2014) Intense pain soon after wrist fracture strongly predicts who will develop complex regional pain syndrome: prospective cohort study. J Pain 15:16–23CrossRef
O’Connell NE, Wand BM, Gibson W, Carr DB, Birklein F, Stanton TR (2016) Local anaesthetic sympathetic blockade for complex regional pain syndrome. Cochrane Database Syst Rev (7):CD004598
Peterlin BL, Rosso AL, Nair S, Young WB, Schwartzman RJ (2010) Migraine may be a risk factor for the development of complex regional pain syndrome. Cephalalgia 30:214–223CrossRef
Punt TD, Cooper L, Hey M, Johnson MI (2013) Neglect-like symptoms in complex regional pain syndrome: learned nonuse by another name? Pain 154:200–203CrossRef
Sandroni P, Benrud-Larson LM, McClelland RL, Low PA (2003) Complex regional pain syndrome type I: incidence and prevalence in Olmsted county, a population-based study. Pain 103:199–207CrossRef
Sato J, Perl ER (1991) Adrenergic excitation of cutaneous pain receptors induced by peripheral nerve injury. Science 251:1608–1610CrossRef
Schlereth T, Dittmar JO, Seewald B, Birklein F (2006) Peripheral amplification of sweating – a role for calcitonin gene-related peptide. J Physiol 576:823–832CrossRef
Schrag A, Trimble M, Quinn N, Bhatia K (2004) The syndrome of fixed dystonia: an evaluation of 103 patients. Brain 127:2360–2372CrossRef
Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MC, Arbous MS, Marinus J, Sarton EY et al (2009) Ketamine produces effective and long-term pain relief in patients with Complex Regional Pain Syndrome Type 1. Pain 145:304–311CrossRef
Speck V, Schlereth T, Birklein F, Maihofner C (2017) Increased prevalence of posttraumatic stress disorder in CRPS. Eur J Pain 21:466–473CrossRef
Stanton-Hicks M, Jänig W, Hassenbusch S, Haddox JD, Boas RA, Wilson PR (1995) Reflex sympathetic dystrophy: changing concepts and taxonomy. Pain 63:127–133CrossRef
Wang L, Guo TZ, Wei T, Li WW, Shi X, Clark JD et al (2016) Bisphosphonates inhibit pain, bone loss, and inflammation in a rat tibia fracture model of complex regional pain syndrome. Anesth Analg 123:1033–1045CrossRef
Weber M, Birklein F, Neundorfer B, Schmelz M (2001) Facilitated neurogenic inflammation in complex regional pain syndrome. Pain 91:251–257CrossRef
Wuppenhorst N, Maier C, Frettloh J, Pennekamp W, Nicolas V (2010) Sensitivity and specificity of 3-phase bone scintigraphy in the diagnosis of complex regional pain syndrome of the upper extremity. Clin J Pain 26:182–189CrossRef