Neuroendokrine Neoplasien der Appendix

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) der Appendix vermiformis sind mit 90 % die häufigste Neubildung dieses Organs und stellen gleichzeitig mit 20–38 % die häufigste Entität unter den gastroenteropankreatischen NEN dar (Niederle et al. 2010; Pawa et al. 2018). Das Tumorgrading erfolgt analog zu NEN anderer Lokalisationen und ist seit der ENETS-Empfehlung von 2006/2007 durch den Proliferationsindex Ki-67 % definiert. In der Regel handelt es sich um gut differenzierte, neuroendokrine Tumore mit einem Proliferationsindex Ki-67 <2 %, was einem G1-Tumor entspricht. Seltener sind G2-Tumoren mit einem Ki-67-Index zwischen 3 und 20 % oder neuroendokrine Karzinome (NEC) mit einem hohen Proliferationsindex Ki-67 über 20 % (s. Tab. 1). Die Inzidenz ist im Zeitraum von 1976–2006 für Deutschland mit 0,2–0,3/100.000 Einwohnern pro Jahr gleichgeblieben (Rinke et al. 2018). International wird aber eine Zunahme der Inzidenz um 70–133 % beobachtet und diese liegt jetzt zwischen 0,15–0,6/100.000 Einwohnern pro Jahr. Das mittlere Alter bei Erwachsenen wird mit 40–50 Jahren angegeben und mit 60 % wird eine leichte Dominanz des weiblichen Geschlechts beschrieben (Pape et al. 2016).

Die Pathogenese der NEN der Appendix vermiformis ist ungeklärt. Theoretisch ist die Entstehung aus neuroendokrinen Zellen der Kryptenmukosa oder aus den subepithelialen neuroendokrinen Zellen, den sogenannten enterochromaffinen Zellen (EC-Zellen), möglich. Molekulare Daten zur Tumorentstehung gibt es nur wenige. Mutationen in den üblichen karzinomassoziierten Genen kommen praktisch nicht vor. Genauso wenig finden sich keine Chromosomen-18-Deletionen wie bei den ilealen NEN, auch wenn Copy-number-Veränderungen in vielen anderen Genen vorkommen (WHO 2019; Wen et al. 2018).

Das TNM-Staging der NEN der Appendix vermiformis wurde in der 8. Edition der UICC-Stadien von 2017 entsprechend den Vorschlägen der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) modifiziert. Es richtet sich nach der Tumorgröße, der Infiltration der Serosa und der Mesoappendix. Nach dieser Klassifikation werden die meisten Tumoren als T3-Tumoren klassifiziert, da die Invasion der Mesoappendix oder Subserosa häufig ist. Die WHO-Klassifikation für Tumoren des Verdauungstraktes hat diese Änderungen mit der 5. Edition 2019 aufgenommen (s. Tab. 1 und 2).

Über 80 % der Appendix-NEN werden als Zufallsbefund bei der akuten Appendizitis festgestellt, welche in seltenen Fällen perforiert ist (s. Abb. 1). Etwa bei jeder 100.–300. Appendektomie (0,3–0,9 %) wird als Zufallsbefund histologisch eine NEN festgestellt. Neuere Daten aus dem Zeitraum von 2001–2015 zeigen, dass in 1,86 % aller Appendektomien eine NEN als Zufallsbefund gefunden wird (Pawa et al. 2018).

In der Regel treten Beschwerden auf wie bei einer akuten Appendizitis mit Schmerzen im rechten Unterbauch und Erhöhung der Infektparameter bei einer kurzen Anamnese von Stunden bis zu wenigen Tagen. Dieses führt dazu, dass etwa 90 % der Patienten mit einer NEN der Appendix vermiformis als Indexeingriff eine Appendektomie erhalten. Ursächlich ist nicht klar, ob die Beschwerden durch eine Entzündung des Wurmfortsatzes unabhängig von dem neuroendokrinen Tumor oder als Folge einer Verlegung des Lumens durch den Tumor auftreten.

Da der Eingriff in der Regel im Notfall durchgeführt wird, beschränkt sich die Diagnostik auf ein eventuell postoperatives Staging mittels Schnittbildgebung und einer Somatostatinrezeptorszintigrafie bei den Tumoren mit Risikofaktoren oder bei größeren Tumoren (s. Tab. 3). Der Nutzen des Tumormarkers Chromogranin A im Serum ist nicht belegt, kann aber als Verlaufsmarker genutzt werden. Das Abbauprodukt des Serotonins, die 5-Hydroxyindolessigsäure im 24-h-Sammelurin als Verlaufsmarker, ist zu vernachlässigen und ist nur bei den sehr seltenen, hepatisch metastasierten Tumoren sinnvoll.

Der Anteil der gut-differenzierten Tumoren ist bei dieser Entität sehr hoch und umfasst die folgenden beiden Subtypen:

Großzellige neuroendokrine Tumoren (Large-Cell, L-Zell) sind ein seltener Subtyp in der Appendix vermiformis und können Glukagon-like-Peptid 1 produzieren, ähnlich wie die rektalen großzelligen neuroendokriner Tumor (NET). Der Großteil beider Subtypen, der EC-Zell und L-Zell-NET sind G1-Tumoren (86–91 %) oder G2-Tumoren (9–14 %). Eine histologische Differenzierung beider Subtypen ist nicht notwendig, da kein prognostischer Unterschied und keine therapeutische Konsequenz daraus resultiert.

Eine Infiltration der Mesoappendix lässt sich bei bis zu 20 % der Erwachsenen und in bis zu 40 % der pädiatrischen Patienten nachweisen. Davon zeigt der Großteil (50–82 %) aber eine Invasionstiefe von weniger als 3 mm (WHO 2019; Rault-Petit et al. 2019). Das Karzinoidsyndrom ist extrem selten und spricht für ein fortgeschrittenes Tumorstadium.

Neuroendokrine Karzinome (NEC) der Appendix vermiformis sind sehr selten und ähneln morphologisch den NEC des Kolons. Diese werden in der Regel im weit fortgeschrittenen Tumorstadium festgestellt und gehen möglicherweise von Vorläuferläsionen in der Mukosa aus.

Bei etwa 80–90 % der Appendix-NEN ist die Prognose sehr günstig und weitere Staging-Untersuchungen, eine chirurgische Nachresektion oder Tumornachsorge erübrigen sich. Dieses gilt für Tumoren, die im Gesunden entfernt wurden, die kleiner sind als 1 cm, nicht in der Basis oder basisnah sitzen, keine Mesoinfiltration >3 mm aufweisen und eine Proliferationsrate Ki-67 <2 % haben und somit G1-NET sind. NEN des Wurmfortsatzes, die kleiner als 1 cm groß sind, weisen praktisch kein Metastasierungsrisiko auf. Tumoren zwischen 2 und 3 cm weisen ein Metastasierungsrisiko von 20 %, Tumoren >3 cm bis zu 40 % auf. Das Metastasierungsrisiko von Tumoren zwischen 1 und 2 cm beträgt 1 % (s. Tab. 3). In einzelnen Studien wird aber ein Risiko für Lymphknotenmetastasierung bis zu 25 % beschrieben, vor allem ab einer Tumorgröße von 1,5 cm (Pawa et al. 2018). Ziel der Therapie ist es, die Risikogruppe zu identifizieren und diese einer onkologischen Hemikolektomie rechts zuzuführen. Allerdings existieren keine Daten, die einen Überlebensnachteil zeigen, falls eine onkologische Nachresektion bei Vorliegen von Risikofaktoren nicht erfolgt. Denkbar wäre eine Nachresektion nur im Falle eines bildmorphologischen Verdachts einer lokalen Lymphknotenmetastasierung durchzuführen. Dieses entspricht aber nicht der bisherigen Praxis und wäre Gegenstand von prospektiv-randomisierten Studien. Eine Tumornachsorge wird aktuell nur für Patienten empfohlen, die eine nachgewiesene Lymphknoten(LK)- oder Fernmetastasierung haben (s. Tab. 4).