Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums (SI-NEN)

Bei allen SI-NEN soll Chromogranin A im Serum (CgA) präoperativ und postoperativ als Verlaufsparameter zur Aufdeckung eines Rezidvs oder eines Tumorprogresses bestimmt werden. Es ist zu beachten, dass die absoluten CgA-Werte zwischen unterschiedlichen Assays variieren können (Peracchi et al. 2005). Daher sollten die CgA-Werte idealerweise im gleichen Labor gemessen werden, um Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die Bestimmung der neuronenspezifischen Enolase (NSE) im Serum spielt bei den nahezu immer gut differenzierten (G1-/G2-)SI-NEN keine Rolle für die Diagnose. Neuere Serummarker wie der NET-Test (Modlin et al. 2018) oder z. B. mi-RNA7-5p (Heverhagen et al. 2018) erfordern vor ihrem routinemäßigen klinischen Einsatz eine weitere Validierung. Zudem müssen die Differenzialdiagnosen erhöhter CgA-Werte im Serum wie Protonenpumpeninhibitor (PPI)-Einnahme, chronisch atrophische Gastritis, chronische Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom und medulläres Schilddrüsenkarzinom bei der Interpretation der Werte berücksichtigt werden (Spadaro et al. 2005; Massironi et al. 2009).

Da SI-NEN Serotonin produzieren, soll unabhängig vom Vorliegen eines Karzinoidsyndroms dessen Metabolit 5-Hydroxy-Indol-Essigsäure (5-HIES) im 24-h-Urin bestimmt werden (Feldman und O’Dorisio 1986; Phan et al. 2017). Für die Zeit der Urinsammlung sind interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente zu vermeiden. Die 5-HIES hat eine Sensitivität von bis zu 100 % und eine Spezifität von 85–90 % für die Aufdeckung eines Karzinoidsyndroms und eine Sensitivität von etwa 75 % und eine Spezifität von nahezu 100 % für die Diagnose eines SI-NEN (O’Toole et al. 2009; Öberg et al. 2017; Rinke et al. 2018). Im Gegensatz dazu ist die Bestimmung des Serotonins im Serum wegen starker individueller Schwankungen und häufigen methodischen Problemen nicht zu empfehlen.

Liegen NEN-Lebermetastasen eines unklaren Primarius vor, ist die pathologische Analyse der Transskriptionsfaktoren CDX2 und Islet1 in den Leberbiopsien sinnvoll, um Rückschlüsse auf einen SI-NEN zu schließen, da dieser fast immer CDX2-positiv und Islet1-negativ ist (Rinke et al. 2018).

Für die Primärdiagnostik von SI-NEN und/oder deren Metastasen sind hochauflösende Multidetektor-CT (Schichtdicke <3 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine kontrastmittelverstärkte MRT in Verbindung mit einer funktionellen Somatostatin-Rezeptor(SSR)-PET die Eckpfeiler der Bildgebung, sowohl zur Diagnosestellung als auch zum Staging (Sundin et al. 2017). Durch die CT oder MRT gelingt manchmal die Darstellung des(r) kleinen Primärtumors(en), regelmäßig aber die Aufdeckung oder der Ausschluss von Lymphknotenmetastasen bzw. Fernmetastasen. Zudem ist eine sichtbare mesenteriale Raffung in der CT/MRT pathognomonisch für einen SI-NEN, auch wenn kein Primärtumor visualisierbar ist (Abb. 2). CT und MRT haben vergleichbare Sensitivitäten beim präoperativen Staging der Erkrankung, die CT ist jedoch bei der Darstellung anatomischer Details wie Gefäßinfiltration, Lymphknotenbeteiligung und retroperitoneale Infiltration, die aus chirurgischer Sicht für die Operationsplanung bedeutsam sind, überlegen (Dahdaleh et al. 2013; Clift et al. 2016). Die MRT mit T2-Sequenzen oder mit Diffusionswichtung hingegen detektiert besser die Lebermetastasen von SI-NEN (Moryoussef et al. 2017).

Endoskopisch sind SI-NEN meist – wenn überhaupt – nur mit einer Doppelballon-Enteroskopie zu erreichen (Bellutti et al. 2009). Bei Tumorlage im terminalen Ileum oder direkt in der Nähe der Ileozökalklappe werden SI-NEN gelegentlich (<10 % der Fälle) mit einer konventionellen Koloskopie mit Biopsie im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie entdeckt. Mittels Videokapselendoskopie (VCE) kann eine SI-NEN auch manchmal detektiert werden, allerdings ist auch dies kein verlässliches Verfahren (Frilling et al. 2014a). Es besteht zudem keine Möglichkeit einer Histologiegewinnung oder der exakten Tumorlokalisierung. Zudem besteht bei einer intraluminalen Tumorokklusion die Gefahr eines Ileus durch die Kapsel. In der Klinik der Autoren spielen diese Verfahren bei der Routinediagnostik der SI-NEN keine Rolle. Das Gleiche gilt für das CT- oder MRT-Enteroklysma, welches nur selten eine zusätzlichen Gewinn bei der Primätumordetektion hat (Kamaoui et al. 2010).

Eine initiale funktionelle SSR-Bildgebung sollte bei jedem SI-NEN erfolgen. Diese wird zum optimalen präoperativen Staging benötigt, insbesondere gelingt häufig die Visualisierung des Primärtumors und v. a. von okkulten bzw. extraabdominellen Metastasen (z. B. Knochen, Mediastinum) (Niederle et al. 2016; Sundin et al. 2017; Rinke et al. 2018). Der derzeitige Standard ist eine Gallium68 Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomograpie (Ga⁶⁸-PETCT), eine alleinige Somatostatinrezeptor (SRS)-Szintigrafie ist nicht mehr zeitgemäß. Es wurde gezeigt, dass das Ga⁶⁸-Dotatoc-PET/CT gegenüber der Diagnostik mit SRS-Szintigrafie, MRT oder CT das operative Therapieregime bei bis zu 50 % der Patienten durch die sensitivere Aufdeckung von Fernmetastasen ändert (Abb. 3; Frilling et al. 2010).

Ein 18 Fluor-Desoxyglukose (FDG)-PET/CT macht wegen der geringen Sensitivität bei den meist gut differenzierten (G1-/G2-)Si-NEN keinen Sinn, es kann aber im selten Fall eines G3-SI-NEN zusätzliche Informationen beim Staging bringen und sollte in dieser Situation durchgeführt werden (Partelli et al. 2014). Neue Tracer wie 11Carbon-5-hydroxytryptophan oder 18Fluordihydroxyphenylalanin (DOPA) haben in einigen kleinen Studien vielversprechende Resultate gezeigt, sind aber derzeit noch schwer verfügbar und bedürfen der weiteren Prüfung (Sundin et al. 2017).

Multifokale SI-NEN sind bei ca. 30–40 % der Patienten vorhanden, wobei diese möglicherweise mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind (Burke et al. 1997; Yantiss et al. 2003; Habbe et al. 2013; Pasquer et al. 2015; Evers et al. 2021). Sowohl die Schnittbildgebung mit CT/MRT wie auch die funktionellen Bildgebung mit SRS-PET/CT haben eine niedrige Detektionsrate multifokaler SI-NEN (Habbe et al. 2013). Andere perioperative Modalitäten wie MRT-Enteroklysma, Video-Kapselendoskopie oder intraoperative Enteroskopie sind relativ aufwendig und haben ebenfalls eine niedrige Sensitivität zur Aufdeckung multifokaler SI-NEN, sodass ihr routinemäßiger Einsatz nicht gerechtfertigt ist (Ross et al. 2008; Bellutti et al. 2009; Rinke et al. 2018).

Es wurde in diversen retrospektiven Studien klar gezeigt, das eine systemische intraoperative bidigitale Palpation des gesamten Dünndarms vom Treitz-Band bis zur Ileozökalklappe die effektivste Methode ist, um multifokale SI-NEN aufzudecken (siehe Video, Niederle et al. 2016; Rinke et al. 2018; Evers et al. 2021). Die Exploration des Dünndarms erfolgt in der Klinik der Autoren durch 2-malige bidigitale Palpation zweier unterschiedlicher Operateure mit digitaler Darmdekompression, da die neben einem größeren Hauptumor weiteren Tumoren häufig sehr klein und nicht sichtbar sind (Habbe et al. 2013; Evers et al. 2021). Es bleibt daher festzuhalten, dass die systematische gefühlvolle intraoperative bidigitale Palpation des Dünndarmes auch heute noch allen bildgebenden Methoden zur Aufdeckung des Primärtumors bzw. von multiplen SI-NEN überlegen ist.

Da es Hinweise auf eine Assoziation zwischen dem kolorektalen Karzinom und den SI-NEN gibt, erscheint eine präoperative Koloskopie sinnvoll (Prommegger et al. 2004).

Bei Patienten mit Lebermetastasen eines carcinoma of unknown primary (CUP-NEN) sollte eine immunhistochemische Untersuchung der Leberbiopsien für CDX2, ISL-1, Serotonin and TTF1 durchgeführt werden. Eine positive Immunreaktion für CDX2 und ggf. Serotonin bei negativer Immunreaktion für TTF-1 und ISL-1 sprechen klar für einen SI-NEN (Schmitt et al. 2008).

Bei jedem Patienten mit einem Karzinoidsyndrom muss präoperativ durch transthorakale Echokardiografie (TTE) erfolgen, um das Vorliegen eines Hedinger-Syndroms zu prüfen.

Die Vorbereitung zur Operation eines SI-NEN entspricht derjenigen einer Dünndarmresektion bzw. Hemikolektomie rechts mit „Single-shot-Antibiotikaprophylaxe“ und einer Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin. Vor Operation eines SI-NEN bei einem Patienten mit Karzinoidsyndrom sollen perioperativ Somatostatinanaloga zur Vermeidung einer intraoperativen Karzinoidkrise durch Tumormanipulation gegeben werden. In der Klinik der Autoren wird vom Vorabend der Operation bis 24 h nach der Operation Somatostatin 3 mg/24 h i.v. verabreicht.

SI-NEN können nur durch die vollständige Resektion des Primärtumors und seiner Metastasen dauerhaft geheilt werden. Daher sind alle Patienten mit SI-NEN als Kandidaten für eine potenziell kurative Operation durch ein interdisziplinares Team zu evaluieren (Niederle et al. 2016; Rinke et al. 2018). Da SI-NEN häufig klein und meist tief in der Submukosa lokalisiert sind, werden sie selten zufällig bzw. früh entdeckt. So weisen über 80 % der Patienten zum Diagnosezeitpunkt bereits Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen auf (Habbe et al. 2013; Watzka et al. 2016), wobei sogar 50 % der Patienten mit SI-NEN <10 mm bereits Lymphknotenmetasen haben (Walsh et al. 2016). Daher werden SI-NEN als eine aggressive, früh metastasierende Erkrankung betrachtet und sollten durch adäquate chirurgische Resektion mit systematischer Lymphadenektomie behandelt werden.

Bei jedem Patienten mit resektablen lokoregionalen SI-NEN ist, wenn keine signifikanten Komorbiditäten gegen eine Operation sprechen, eine Primärtumorentfernung mit systematischer Lymphadenektomie indiziert. Eine endoskopische Resektion ist auch bei sehr kleinen Tumoren, selbst wenn endoskopisch zugänglich, aus grundsätzlichen Erwägungen nicht zu empfehlen. Das Risiko eines transmuralen Defektes ist hoch und das Lymphabstromgebiet kann bei einer endoskopischen Resektion nicht entfernt werden. Auch experimentelle Ansätze zu einer endoskopischen Resektion dieser Tumoren sind bisher nicht sichtbar (Rinke et al. 2018).

Laut Leitlinien soll bei SI-NEN immer versucht werden, eine onkologische Dünndarmsegmentresektion durchzuführen, um die Ileozökalklappe zu erhalten und damit das Risiko einer postoperativen Diarrhö zu reduzieren (Niederle et al. 2016; Partelli et al. 2017; Rinke et al. 2018). Bei etwa 50 % der Patienten muss aufgrund der Tumorlokalisation im terminalen Ileum aus onkologischen und operationstechnischen Gründen aber doch eine Hemikolektomie rechts durchgeführt werden (Evers et al. 2021). In der Klinik der Autoren ist die Hemikolektomie rechts ist bei allen SI-NEN <40 cm der Bauhin-Klappe der Standardeingriff, da nach eigenen Daten die Hemikolektomie rechts im Gegensatz zur Dünndarmsegmentresektion ein unabhängiger positiver Prognosefaktor ist (Evers et al. 2021).

Die technische Möglichkeit und der Schwierigkeitsgrad der Lymphadenektomie sind vom Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung abhängig. Die prä- und intraoperative Beurteilung des Ausmaßes der Lymphknotenmetastasierung (Level I–IV) basiert auf der Klassifikation von Ohrvall et al. (2000) (Tab. 2; Abb. 4). Die Lymphadenektomie sollte unabhängig von der Sichtbarkeit von Lymphknotenmetastasen entlang der A. mesenterica superior (AMS) bis zur Höhe des Duodenalknies (Level III) unter Erhalt der Gefäße durchgeführt werden (Abb. 5b).

Die sog. „Tortenbodentechnik“ (Abb. 5a), die die Resektion eines großen Darmsegments erfordert, sollte nicht mehr angewendet werden, da mehr Darm als Lymphknoten entfernt werden (Lardiere-Deguelte et al. 2016). Bei ausgeprägter Lymphknotenmetastasierung bis auf Level III empfiehlt sich aus Sicht der Autoren eine reverse gefäßerhaltende Lymphadenektomie (Abb. 5b, 6 und 7, siehe Video). Diese beginnt an der Mesenterialwurzel in Höhe des Duodenalknies und ist mit den entsprechenden Devices wie bipolare Schere/Pinzette und/oder Ultracision/Ligasure meist unter Schonung der Hauptgefäße möglich, sodass die Länge des zu resezierenden Darnabschnitts bei adäquater Lymphadenektomie deutlich reduziert werden kann.

In einer retrospektiven Studie (Landry et al. 2013) an 1364 Patienten wurde kürzlich gezeigt, dass die Resektion von mindestens 8 Lymphknoten das krebsspezifische Überleben signifikant verlängert (medianes Überleben nicht erreicht vs. 140 Monaten, p = 0,002). In 2 weiteren retrospektiven Studien wurde zudem gezeigt, dass eine Lymphknotenratio von >0,5 signifikant mit einem höheren Rezidivrisiko und einem schlechteren Überleben einhergeht als eine Lymphknotenratio <0,5 (Kim et al. 2015; Evers et al. 2021), sodass eine systematische Lymphadenektomie auch ein besseres Staging und eine bessere Prognoseabschätzung ermöglicht.

Bei jeder Operation sollte durch bidigitale Palpation des gesamten Dünndarmes das Vorliegen multipler Tumoren, was in bis zu 35 % der Fälle vorkommt, geprüft werden (Habbe et al. 2013). Im Falle multipler Tumoren, wobei es sich fast immer um einen größeren dominanten Tumor mit regionalen Lymphknotenmetastasen und weitere kleinere in der Darmwand gelegene Tumoren ohne Lymphkotenmetastasen handelt, sollten neben der Resektion des Haupttumors mit Lymphadenektomie zusätzlich sparsame Dünndarmsegmentresektionen gegenüber einer extensiven Darmresektion vorgenommen werden, um ein Kurzdarmsyndrom zu vermeiden (Kim et al. 2015; Rinke et al. 2018). Diese Regel sollte auch im Hinblick auf die Hypothese beherzigt werden, dass die Läsionen in der Darmwand neben dem Haupttumor keine eigenständigen Primärtumoren, sondern nach Auffassung einiger Autoren Transitmetastasen darstellen (Abb. 1; Guo et al. 2000). Es sollte immer versucht werden mindestens 2 Meter Dünndarm zu belassen. Zur Bestimmung bzw. Begrenzung des Ausmaßes der Darmresektion kann eine lymphatisches Mapping mit Methylenblau hilfreich sein, wobei die Methodik bisher nicht standardisiert und abschließend evaluiert ist, sodass eine routinemäßige Anwendung zurzeit nicht empfohlen wird (Abb. 8; Wang et al. 2014). Die Autoren sehen derzeit keinen Benefit beim Lymphknotenmapping von SI-NEN, sodass sie dieses nicht routinemäßig durchführen.

Da lokoregionäre SI-NEN (Stadium I–III) nach vollständiger Resektion eine exzellente Prognose haben, sollte immer eine R0-Resektion angestrebt werden (Niederle et al. 2016; Rinke et al. 2018). Es stellt sich prä- und intraoperativ immer die Frage, ob der SI-NEN gut, grenzwertig oder gar nicht resektabel ist. Der primäre SI-NEN ist meist klein und leicht resektabel, die Möglichkeit einer adäquaten onkologischen Resektion wird aber wesentlich von der mesenterialen Tumorinfiltration und dem Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung beeinflusst, die von einer massiven fibrotischen Reaktion begleitet sein können. SI-NEN sind einfach resektabel, wenn sich die Lymphknotenmetastierung nur auf die Level I und II beschränkt (Tab. 2; Abb. 4). SI-NEN werden im Allgemeinen als lokal nicht komplett resektabel angesehen, wenn Lymphknotenmetastasen den Stamm der AMS hinter dem Pankreas komplett umschließen und/oder die Abgänge der ersten 3 Jejunalarterien aus der AMS (Level IV) infiltrieren (Partelli et al. 2017; Abb. 4 und 9). Dennoch berichtet eine Kasuistik beim SI-NEN, dass in dieser Situation – im seltenen Fall einer nicht vorhanden Fernmetastasierung – durch eine partielle abdominelle Eviszeration mit partieller Duodenopankreatektomie und Resektion der Mesenterialwurzel mit Autotransplantation des Dünndarmes eine komplette Tumorresektion erreicht wurde, was zu einer bildmorphologischen Tumorfreiheit des Patienten über 2 Jahre führte (Kitchens et al. 2011; Abb. 10). Dieses Vorgehen beschränkt sich sicherlich auf absolute Ausnahmesituationen und ist bisher als experimentell zu bezeichnen.

SI-NEN gelten als lokal grenzwertig resektabel, wenn Tumorabsiedelungen der Mesenterialwurzel ohne wesentliche Ummauerung der AMS vorliegen, deren Stamm und die ersten 3 Jejunalarterienabgänge frei sind (Level III, Abb. 4, 7 und 8). In der Klinik der Autoren wird in diesen Fällen immer zunächst das gesamte rechte Hemikolon mit rechter Flexur und die Dünndarmmesesenterialwurzel von rechts und kaudal bis zum Duodenalknie mobilisiert, um dann die Resektionsstrategie festzulegen (Abb. 11). Dies kann bei ausgeprägter mesenteriallen Raffung und Infiltration des Retroperitoneums durchaus anspruchsvoll sein. In erfahrenen Zentren gelingt bei Level-III-Lymphknotenmetastasierung die komplette Resektion des Primärtumors und dessen Lymphknotenmetastasen in 80–90 % der Fälle (Chambers et al. 2008; Pasquer et al. 2015; Watzka et al. 2016). Diese vollständige mesenteriale Lymphknotenausräumung ist in manchen Studien mit einem besseren Überleben assoziiert (Chambers et al. 2008). Wie oben bereits erwähnt, handelt es sich bei der Lymphknotenmetastasierung bis auf Level III nicht selten um technisch durchaus anspruchsvolle Operationen, insbesondere wenn eine starke mesenteriale Fibrosierung mit Raffung vorliegt. Daher sollten diese Operationen in einem erfahren Zentrum durchgeführt werden, um Komplikationen zu minimieren und v. a. Nachresektionen wegen inklompetter Resektionen zu vermeiden. In der Notfallsituation, z. B. wegen eines Ileus, ist die Resektion großer mesenterialer Lymphknotenpakete manchmal nicht möglich oder gar kontraproduktiv, insbesondere wenn ein Chirurg mit wenig Erfahrung in der operativen SI-NEN-Behandlung operiert. Dann ist es zielführender, den kleinstmöglichen Eingriff zur Lösung des Problems vorzunehmen und den Patienten zeitnah in ein erfahrenes Zentrum zu verlegen.

Die Rolle des laparoskopischen/robotischen Vorgehens ist bei SI-NEN schlecht untersucht. Ein minimalinvasives Vorgehen kann in Betracht gezogen werden, sofern die onkologischen Standards mit einer R0-Resektion erreicht werden können und der gesamte Dünndarm vom Treitz-Band bis zur Ileozökalklappe zur Überprüfung multipler Tumoren durchpalpiert werden kann (Niederle et al. 2016; Rinke et al. 2018). Bisher gibt es nur wenige retrospektive Studien mit sehr kleiner Fallzahl, die eine onkologische Gleichwertigkeit des laparoskopischen Vorgehens bei weniger postoperativem Schmerz und kürzerem Krankenhausaufenthalt postulieren (Figueiredo et al. 2014). Die potenziellen Vorteile des minimalinvasiven Vorgehens gegenüber einer inkompletten Tumorresektion bzw. Lymphadenektomie müssen abgewogen werden. Die Leitlinien halten ein laparoskopisches/robotisches Vorgehen nur bei Frühstadien der SI-NEN für indiziert, während es bei Patienten mit fortgeschrittener mesenterialer Fibrose bzw. Lymphknotenmetastasierung nicht vorgenommen werden sollte (Partelli et al. 2017; Rinke et al. 2018). Auch die Autoren ziehen bisher nur bei den sehr seltenen SI-NEN ohne präoperativ sichtbare Lymphknotenmetastasierung ein laparoskopisches Vorgehen in Erwägung.

Da eine Cholezystolithiasis bei Patienten mit SI-NEN häufiger vorzukommen scheint, insbesondere bei denen unter Somatostatinanaloga(SSA)-Therapie, wird von einigen Experten auch bei asymptomatischen Patienten regelhaft die Durchführung einer Cholezystektomie im Rahmen der Primärtumorresektion empfohlen. Da es bisher aber keine prospektiv randomisierte Studie gibt, die eine erhöhte Inzidenz von klinischen Beschwerden von Patienten mit SI-NEN im Sinne einer symptomatischen Cholecystolthiasis unter SSA-Therapie belegt, besteht diesbezüglich eine anhaltende Debatte (Niederle et al. 2016; Rinke et al. 2018). Daher sollte die Entscheidung zur begleitenden Cholezystektomie in Abhängigkeit von klinischen und operationstechnischen Aspekten getroffen werden. Die Autoren führen immer eine begleitende Cholezystektomie durch, wenn eine SSA-Therapie oder eine Embolisation (TAE/TACE) bzw. Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) von Lebermetastasen geplant ist.

Lebermetastasen treten bei 40–70 % der Patienten mit SI-NEN auf (Frilling et al. 2014b; Pavel et al. 2016). Die Chirurgie kann in dieser Situation eine bedeutende Rolle spielen, insbesondere da bei vielen SI-NEN die Leber nicht selten der einzige Ort der Fernmetastasierung ist. Die akkurate Patientenselektion für eine Lebermetastasenchirurgie ist beim SI-NEN von herausragender Bedeutung, da es sich um meist sehr langsam wachsende Tumoren handelt und diverse andere Behandlungsalternativen wie SSA-Therapie, Peptid-Rezeptor-Radioliganden-Therapie (PRRT), transarterielle Embolisation (TAE/TACE) oder SIRT zur Verfügung stehen. Letzlich ist die Indikation zur Resektion der Lebermetastasen eine interdisziplinär im Tumorboard zu fällende Entscheidung, die das Tumorvolumen, das Verteilungsmuster, den Proliferationsgrad sowie individuelle Patientenfaktoren berücksichtigen muss. Auf die interventionellen und chirurgischen Aspekte, insbesondere deren Indikation und prozeduralen Details, wird im Kap. „Dünndarmtransplantation“ ausführlich eingegangen, sodass an dieser Stelle nur auf die wesentlichen Aspekte bei SI-NEN fokussiert wird.

Die seltenen Patienten mit Lebermetastasen eines G3-SI-NEN (<2 %) sollten nicht primär operiert werden, da das Risiko eines Rezidivs auch nach radikaler Chirurgie im Vergleich zu G1-/G2-Tumoren immens ist und die Patienten von der radikalen Chirurgie im Gegensatz zu G1-/G2-Tumoren bezüglich ihrer Prognose nicht profitieren (Cho et al. 2008; Rinke et al. 2018). Zudem sollten vor einer geplanten Lebermetastasenresektion extraabdominelle Metastasen mittels ⁶⁸Ga-PET/CT ausgeschlossen werden (Saxena et al. 2011). Schließlich spielt die Verteilung und Metastasenlast eine entscheidende Rolle bei der Indikation zur Operation. Die Resektion solitärer Metastasen (Typ I nach ENETS) ist mit einem signifikanten besseren Überleben assoziiert als eine medikamentöse oder interventionelle Therapie (Saxena et al. 2011; Frilling et al. 2014b). Daher sollten Lebermetastasen eines G1-/G2-SI-NEN, die operativ vollständig resektabel erscheinen, reseziert werden, sofern der Primärtumor und eventuelle Lymphknotenmetastasen entfernbar sind bzw. entfernt wurden und keine diffusen extrahepatischen Fermetastasen (z. B. Knochen) vorliegen. Dies gilt auch für resektable Lebermetastasen, wenn bildgebend kein Primärtumor darstellbar ist, da dieser häufig bei der Metastasenoperation erkannt wird und mitbehandelt werden kann (Bartlett et al. 2013).

Andererseits wird das chrirurgische Vorgehen bei Typ II-Lebermetastasierung (isolierter Metastasenbulk in einem Leberlappen mit kleineren Absiedlungen im anderen Leberlappen) durchaus kontrovers diskutiert (Partelli et al. 2017).

Entsprechend der deutschen Leitlinien (Rinke et al. 2018) sollte bei der meist multifokalen Metastasierung mit dem Ziel der Kuration, aber auch der Symptomkontrolle, parenchymsparenden Resektionen, ggf. auch in Kombination mit intraoperativer Ablation (z. B. Radiofrequenzablation (RFA) oder Irreversible Elektroporation (IRE)), der Vorzug gegeben werden (Abb. 12).

Bei Patienten mit G1-/G2-SI-NEN wird die Entscheidung zur ein- oder 2-seitigen Entfernung des Primärtumors samt Lymphknotenabflussgebiet und vorhandener Lebermetastasen vom Allgemeinzustand des Patienten und dem erforderlichen Ausmaß des Eingriffs abhängig gemacht. Manchmal ist es durchaus sinnvoll die hepatische Resektion in einer zweiten Sitzung vorzunehmen (Kianmanesh et al. 2008; Frilling et al. 2009; Rinke et al. 2018).

In seltenen Fällen zeigt sich bei einer diffusen Lebermetastasierung eines G1-/G2-SI-NEN unter SSA-Therapie oder nach PRRT nur eine wachsende Metastase bei ansonsten stabiler Lebermetastasierung. In diesen Fällen kann aus Sicht der Autoren über eine selektive chirurgische Resektion dieser Metastase diskutiert werden, insbesondere wenn die Läsion Komplikationen (z. B. Gallengangsaufstau) verursacht.

Bei hochselektionierten Patienten (keine extrahepatische Fernmetastasierung, stabile Erkrankung über 6 Monate, Primärtumor und Lymphknotenmetastasen reseziert bzw. resektabel. Alter <55 Jahre, keine Hedinger-Syndrom) mit funktionellem SI-NEN G1/G2 und einem hormonell nicht beeinflussbaren Karzoinoidsyndrom, die auf alle verfügbaren Behandlungsoptionen nicht ansprechen, kann eine Lebertransplantation erwogen werden (Pavel et al. 2016; Rinke et al. 2018). Aus Sicht der Autoren ist diese Situation sehr selten gegeben. Zudem besteht in Deutschland ein Organmangel, sodass die Lebertransplantation beim hepatisch metastasierten SI-NEN im Kliniksalltag eine Rarität ist.

Bei nichtresektabler Fernmetastasierung und symptomatischem SI-NEN (Ileus, Blutung) ist die Resektion des Primärtumors und seiner Lymphknotenmetastasen indiziert, um die Lebensqualität zu verbessern bzw. den unmittelbaren Tod abzuwenden (Rinke et al. 2018). Im Falle einer symptomatischen Ischämie (Abb. 13) durch mesenteriale Fibrose und/oder Lymphknotenmetastasierung mit Kompression/Ummauerung der zentralen Mesenterialgefäße kann sowohl eine chirurgische Dekompression als auch ein Gefäß-Stenting erfolgen. Eine ausgeprägte mesenteriale Fibrose, die zur Obstruktion der Mesenterialgefäße führt, ist zum Glück selten. In einer retrospektiven Studie aus Uppsala war dies bei 20 von 824 (2,4 %) Patienten zwischen 1985 und 2015 der Fall (Daskalakis et al. 2017). Von diesen 20 Patienten wurde 12 gestentet und 8 operiert. Es gab keinen Unterschied bezüglich Mortalität und Gesamtüberleben zwischen beiden Gruppen, allerdings war die Morbidität in der Stentgruppe signifikant geringer (p = 0,036). Eine Normalisierung des Blutflusses in der V. mesenterica superior (VMS) konnte bei 8 Patienten in der Stentgruppe, die radiologisch nachuntersucht werden, verifiziert werden. Eine deutliche Symptombesserung wurde bei 4 von 12 Patienten in der Stentgruppe und 5 von 8 Patienten in der Laparotomiegruppe berichtet. Die Autoren bevorzugen die chirurgische Dekompression bzw. Resektion, wenn keine ausgedehnte Infiltration des Level IV bzw. des Retroperitoneums vorliegt (Abb. 14), da neben der Ischämie meist auch ein Passagehindernis durch die Raffung vorliegt. Dieses kann durch das Stenting nicht beseitigt werden.

Bei irresektabler Fernmetastasierung und asymptomatischem SI-NEN kann die Primärtumorresektion erwogen werden, um Komplikationen vorzubeugen (Hellman et al. 2002; Capurso et al. 2012; Habbe et al. 2013; Rinke et al. 2018). Zudem kann die Primärtumorresektion in dieser Situation entsprechend einiger retrospektiver Studien möglicherweise auch zu einer Lebensverlängerung führen (Givi et al. 2006; Ahmed et al. 2009; Capurso et al. 2012), was allerdings in anderen retrospektiven Studien nicht bestätigt wurde (Daskalakis et al. 2018). Natürlich enthalten die retrospektiven Studien auch einen potenziellen chirurgischen Bias zugunsten gut resektabler und weniger morbider Patienten. Eine prospektive randomisierte Studie fehlt und ist derzeit auch schwierig umsetzbar, obwohl es diesbezüglich schon diverse Initiativen gegeben hat. Daher sollte in dieser Situation der potenzielle Nutzen und das Risiko einer Primärtumorresektion im Hinblick auf das individuelle Patientenprofil im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz abgewogen werden. Die Autoren tendieren auch bei asymptomatischen Patienten zur Resektion, wenn die Lebertumorlast unter 50 % liegt, da die Patienten dann davon wahrscheinlich bezüglich des Überlebens profitieren (eigene, bisher unpublizierte Daten).