Gibt es neue Hoffnungsträger abseits der chirurgischen Endometriosetherapie?

Als First-Line-Präparat, meist in Kombination mit einer Gestagen- oder kombinierten Kontrazeption, stehen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zur Verfügung [1]. Entscheidend ist hier die Aufklärung über die rechtzeitige und ausreichende Einnahme des Analgetikums. Erfahrungsgemäß sind junge Frauen zunehmend zurückhaltend bei der Einnahme von Medikamenten, sodass auch auf Analgetika oft zu spät zurückgegriffen wird.

Da es sich bei Endometriose um eine hormonsensitive Erkrankung handelt, sind – trotz intensiver Forschungsaktivitäten – Gestagenpräparate mit oder ohne Östrogenanteil immer noch Mittel der ersten Wahl in der Therapie endometrioseassoziierter Symptome [3]. Offensichtlich scheint die Applikationsform (subkutan, intrauterin, muskulär, transdermal, oral) keinen Einfluss auf die Wirksamkeit zu haben. Ein entscheidender Faktor in der Wahl des Präparats ist bekanntlich das erhöhte Thromboserisiko, das bei kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) durch die Östrogenkomponente gegeben ist. In jedem Fall, sei es bei der Verschreibung von Gestagenpräparaten oder KOK, ist die durchgehende Einnahme ohne Pause für den Therapieerfolg entscheidend. Auch hier wird eine genaue Aufklärung der Patientin hinsichtlich der Sinnhaftigkeit dieser kontinuierlichen Einnahme und möglicher Zwischenblutungen empfohlen, da somit die Compliance deutlich erhöht werden kann.

Durch ihr direktes Konkurrieren mit endogenem GnRH an den Rezeptoren in der Hypophyse führen diese Agonisten durch ein negatives Feedback zu einer GnRH-Rezeptor-Downregulation, konsekutiv zu einem Erliegen der hypophysär-ovariellen Achse und somit zu postmenopausalen Östrogenspiegeln. Innerhalb der ersten Therapiewoche kommt es zu einer kurzzeitigen, nicht unbedingt erwünschten, Stimulation der Östrogenproduktion (Flare-up-Effekt). Obwohl diese Medikamente sich zwar in der Wirksamkeit nicht von Gestagenpillen oder KOK unterscheiden [4], finden sich signifikante Unterschiede in ihrem Nebenwirkungsprofil [5]. Postmenopausale Beschwerden, die dieser hypoöstrogene Zustand mit sich bringt –langfristig kann es auch zu einer Abnahme der Knochendichte kommen, können mit einer Add-back-Therapie mitigiert werden.

Im Gegensatz zu den GnRH-Agonisten führen GnRH-Antagonisten zu einer sofortigen Blockade der Rezeptoren und verhindern somit den kurzzeitigen Flare-up-Effekt. Elagolix, der erste GnRH-Antagonist, der aufgrund seiner nichtpeptidischen Struktur oral verabreicht werden kann, wurde in den USA in der Behandlung von Patientinnen mit mäßiger bis schwerer endometrioseassoziierter Symptomatik zugelassen. Die weltweit durchgeführten Phase-III-Studien Elaris EM I und Elaris EM 2 untersuchten die Wirksamkeit von 150 mg Elagolix einmal täglich sowie 200 mg Elagolix zweimal täglich (bei zusätzlicher Dyspareunie) gegenüber Placebo [6]. Die Einnahmedauer von 6 Monaten wurde in einer Verlängerungsstudie um weitere 6 Monate erweitert, in der ein Anhalten der Wirkung gezeigt wurde [7]. Die Gabe erfolgte ohne Add-back und brachte als mögliche Nebenwirkungen Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und ein Verlust an Knochendichte mit sich. Umso größer erscheint daher die Notwendigkeit einer klinischen Studie, die eine weiterhin bestehende Wirksamkeit von Elagolix in Kombination mit einer Add-back-Therapie überprüft [8]. Aufgrund der nicht unbeträchtlichen Wirkung auf die Knochendichte sind auch „non-inferiority“ Studien ausstehend, insbesondere mit Gestagenpräparaten oder KOK, die im Alltag in der Therapie der endometrioseassoziierten Symptome häufiger eingesetzt werden [9]. Unseres Wissens wurde bisher nur eine Studie durchgeführt, die sowohl die Wirksamkeit im Sinne der Schmerzlinderung als auch den Effekt auf die Knochendichte zwischen Elagolix und dem subkutan verabreichten Gestagen Medroxyprogesteronacetat verglich [10]. Die Autoren konnten hier zeigen, dass beide Medikamente sowohl eine ähnliche Wirksamkeit als auch ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufwiesen.

Eine Phase-IIb-Studie mit dem oralen GnRH-Antagonisten Linzagolix beobachtete eine signifikante Verbesserung von Dysmenorrhö und chronischen Unterbauchschmerzen bei Patientinnen mit Endometriose ab einer Dosierung von 75 mg [11, 12]. Die multizentrische Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit von Linzagolix 75 mg und Linzagolix 200 mg mit Add-back-Therapie evaluierte, musste ihre Rekrutierung mit Aufkommen der COVID(„coronavirus disease“)-19-Pandemie abbrechen [13].

Viel Aufmerksamkeit hat in letzter Zeit der GnRH-Antagonist Relugolix gewonnen. Eine im Jahr 2020 publizierte Dosisfindungsstudie zeigte eine dosisabhängige Wirksamkeit von Relugolix zur Linderung der Dysmenorrhö bei Endometriosepatientinnen [14]. Hier wurde eine vergleichbare Wirksamkeit von 40 mg Relugolix zum bereits etablierten GnRH-Agonisten Leuprorelin gezeigt. Ebenso vergleichbar waren die beschriebenen Nebenwirkungen, insbesondere das Ausmaß des Verlustes an Knochendichte. In Anbetracht dessen wurde in den für Endometriose ausschlaggebenden Studien SPIRIT 1 und SPIRIT 2 die Wirksamkeit von 40 mg Relugolix in Kombination mit einer Add-Back-Therapie bestehend aus 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat evaluiert [15]. Im Rahmen dieser multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurden 3 Gruppen miteinander verglichen: (a) Relugolix 40 mg mit Add-back, (b) Relugolix 40 mg zunächst ohne Add-back und anschließend mit Add-back-Therapie für jeweils 12 Wochen und (c) Placebo. Im Vergleich zur Placebogruppe zeigten beide Relugolix-Gruppen eine signifikante Besserung sowohl der Dysmenorrhö als auch der chronischen Unterbauchschmerzen. Der Verlust der Knochendichte war größer unter der Relugolix-Monotherapie, unter Relugolix + Add-back jedoch ähnlich wie bei Placebo.

Die erste Menstruation nach Absetzen der Therapie erfolgte im Median nach 31 Tagen. Das orale Kombinationspräparat aus Relugolix 40 mg mit 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat ist derzeit für Patientinnen mit Hypermenorrhö und Anämie bei bekanntem Uterus myomatosus zugelassen [16]. In Österreich ist eine Kostenrückerstattung als Therapie bei Patientinnen mit Endometriose noch ausständig, aber eingereicht.

Der Einsatz von Aromatasehemmern (AI), allerdings in Kombination mit KOK, Gestagenpräparaten oder GnRH-Analoga, zeigte zunächst vielversprechende Resultate [17, 18]. Eine Pilotstudie aus dem Jahr 2005 analysierte die Wirksamkeit von vaginal appliziertem Anastrozol bei Patientinnen mit rektovaginaler Endometriose. Es zeigten sich hier bis auf eine leichte Verbesserung der Dysmenorrhö, keine Auswirkung auf weitere Symptome der Patientinnen, allerdings auch kein negativer Effekt auf die Knochendichte [19].

Eine Phase-IIb-Studie aus dem Jahr 2017 evaluierte die Wirksamkeit von Anastrozol in unterschiedlichen Dosierungen in Kombination mit einer levonorgestrelhaltigen Hormonspirale, im Vergleich zum GnRH-Agonisten Leuprorelin und Placebo. Die Daten zeigten die beste Response-Rate in der Leuprorelin-Gruppe und keinen Unterschied zwischen den Anastrozol-Gruppen und der Placebogruppe [20].

Auch diese Medikamentengruppe setzt am hormonellen Aspekt der Pathogenese der Endometriose an. Einer der am Weitesten verbreiteten selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) ist Raloxifen, das in der Osteoporosetherapie klinisch eingesetzt wird. Wie der Überbegriff dieser Medikamente besagt, entfaltet Raloxifen, je nach Gewebe, eine teils agonistische, teils antagonistische Wirkung an den unterschiedlichen Östrogenrezeptoren [21]. Da im Endometrium antiöstrogene Wirkungen beschrieben wurden [22], wurde die Wirksamkeit von Raloxifen zur Prävention einer wiederkehrenden Symptomatik nach operativer Endometriosesanierung im Vergleich zu Placebo und anderen etablierten Endometriosetherapien evaluiert – die Studie brachte jedoch unzufriedenstellende Ergebnisse mit einem frühzeitigeren Schmerzrezidiv [23].

Ulipristalacetat (UPA) wurde in der symptomatischen konservativen Myomtherapie eingesetzt, jedoch kurzzeitig aufgrund von Hepatotoxizität vom Markt genommen [24]. Nach Wiedereinführung beschränkt sich die derzeitige Zulassung auf Patientinnen mit Uterus myomatosus, bei denen eine operative Sanierung kontraindiziert ist oder ineffektiv war. In vivo zeigte sich durch die Behandlung von UPA eine Hemmung der Proliferation von Endometriosezellen sowie eine Verkleinerung der Herde [25]. Eine Phase-IV-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit bei Endometriosepatientinnen wurde registriert, jedoch sind derzeit noch keine Daten verfügbar [26].

Mifepriston zeigte in einer Dosisfindungsstudie ab einer Dosierung von 2,5 mg im Vergleich zu Placebo eine deutliche Reduktion der Schmerzsymptomatik über eine Therapiedauer von 6 Monaten. Die Nebenwirkungen im Sinne eines Anstiegs der Transaminasen sowie Übelkeit, Erbrechen und Fatigue erwiesen sich jedoch als limitierend [27].

In Dopaminagonisten finden wir eine Medikamentengruppe, die abseits der östrogenorientierten Pathogenese der Endometriose ansetzt. Durch ihre antiangiogenetische Wirkung sollen sie in den Herden direkt die Angiogenese und somit die Progression der Herde hemmen [28].

Eine klinische Studie aus dem Jahr 2020 mit 227 Patientinnen beschrieb die ausgeprägteste Schmerzlinderung unter einer Kombinationstherapie mit dem Dopaminagonisten Cabergolin und einem GnRH-Agonisten sowie unter Cabergolin mit Dienogest, verglichen mit einer Cabergolin-Monotherapie, einer GnRH-Monotherapie und einer Dienogest-Monotherapie. Die Resultate zeigten jedoch keine Signifikanz [29]. Derzeit läuft eine weitere randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-II-Studie, die an 80 Frauen mit chirurgisch bestätigter Endometriose die Wirksamkeit von Cabergolin 0,5 mg 2‑mal wöchentlich rein im Vergleich zu einem Placebo evaluiert [30].

Im Bereich der Immunmodulatoren Anakinra und Tanezumab wurden zwar Forschungsaktivitäten gesetzt, derzeit kann jedoch aufgrund der mangelnden Datenlage keine Aussage bezüglich ihrer Wirksamkeit bei endometrioseassoziierten Beschwerden getroffen werden.

Das Antidiabetikum Metformin wurde postoperativ adjuvant bei 69 Frauen mit chirurgisch bestätigter Endometriose im Stadium rAFS I („revised American Fertility Society score“) und II angewandt. Hauptzielparameter waren die Konzentrationen von IL‑6 (Interleukin), IL‑8 und dem angiogenetischen Faktor VEGF („vascular endothelial growth factor“) im Vergleich zu Placebo. Als Nebenzielparameter wurde ein reduziertes Auftreten von Dysmenorrhö beschrieben [31]. Obwohl die Studie bereits 2012 publiziert wurde, konnten wir keine weiteren Forschungsaktivitäten in diese Richtung finden.

Da außer GnRH-Antagonisten die weiteren medikamentösen Therapieansätze derzeit keine ausreichende Forschungsdaten aufweisen, wollen wir hier auch die Bedeutung additiver Nahrungsergänzungsmittel, aber ebenso einer Ernährungsumstellung beleuchten. Die Wirkung einer Ernährungsanpassung ist bei multiplen Krankheitsbildern bekannt – so auch bei Endometriose. Es konnte gezeigt werden, dass der Konsum raffinierter Nahrungsmittel in Zusammenspiel mit Alltagsstress, Pestiziden und Umweltverschmutzung zu einer Steigerung des oxidativen Stresses führt und somit eine Verschlechterung der Symptomatik mit sich bringen kann. Die Ernährungsempfehlung bei Patientinnen mit Endometriose (Abb. 1) sollte somit in die Richtung einer mediterranen Diät gehen, mit viel Obst und Gemüse, Vollkornprodukten sowie reduziertem Konsum von rotem Fleisch und zuckerhaltigen Speisen und Getränken, in Kombination mit Nahrungsergänzungsmitteln (NEM), wie ω‑3-Fettsäuen und Kurkuma [32].

Anhand der angeführten Empfehlung haben Patientinnen die Möglichkeit, abseits einer medikamentösen Therapie Einfluss auf ihre Beschwerden zu nehmen [33].

Da es sich bei Endometriose um eine benigne Erkrankung handelt, erscheint als Maß des Therapieerfolges in erster Linie das subjektive Wohlbefinden der Patientin entscheidend zu sein. Es sollten im Rahmen einer Erstvorstellung immer die einzelnen typischen endometrioseassoziierten Symptome hinsichtlich ihrer Intensität (anhand des VAS[visuelle Analogskala]-Scores gemessen) und ihrer Häufigkeit (Tage pro Monat) abgefragt werden. Als wichtigstes Instrument steht jedoch der validierte Fragebogen Endometriosis-Health-Profile-30 (EHP-30) zur Verfügung [34]. In diesem Fragebogen werden unterschiedliche Aspekte der Lebensqualität betroffener Patientinnen abgehandelt. Durch den direkten Vergleich vor und nach einer begonnenen Therapie kann so der Therapieerfolg gemessen werden.

Keine der derzeit bei Endometriose wirksamen Substanzgruppen scheint in Bezug auf Effektivität den anderen Präparaten überlegen zu sein. Daher richtet sich die Wahl der medikamentösen Therapiestrategie hauptsächlich nach den zu erwartenden Nebenwirkungen.

Durch die zunehmende Präsenz des Themas Endometriose in den Medien und auf Sozialen Netzwerken ist glücklicherweise auch die allgemeine Awareness bezüglich des enormen Leidensdruckes betroffener Frauen gestiegen. Das hat unter anderem dazu geführt, dass nun auch die Kosten von etablierten hormonellen Präparaten, wie Hormonspirale, Gestagenpillen oder KOK, bei Patientinnen mit Endometriose von Sozialversicherungsträgern in Österreich größtenteils übernommen werden. Die Wahl des Medikaments richtet sich nicht primär nach der Effektivität (kein Präparat ist dokumentiert den anderen in Bezug auf Wirkung überlegen), sondern nach dem Nebenwirkungsprofil und eventueller Kontraindikationen. Die sicherlich größten Hoffnungsträger in der Zukunft der konservativen Endometriosetherapie sind GnRH-Antagonisten mit Add-back. Additive Ansätze, wie eine Umstellung der Ernährung und die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, sollten in jedem Fall begleitend zu einer medikamentösen Therapie angeboten werden, da bereits die Tatsache die Therapie in ihre eigenen Hände nehmen zu können, einen wichtigen Aspekt für den Therapieerfolg bei Patientinnen mit Endometriose darstellt (Abb. 2). Dennoch muss betont werden, dass derzeit kein weiterer medikamentöser Blockbuster auf der Bühne der Endometriosetherapie zu erwarten ist.