Etwa 10–15 % aller Paare sind ungewollt kinderlos, entweder durch das fehlende Eintreten einer Schwangerschaft oder durch rezidivierende Aborte. Nachweisbare Ursachen einer Fertilitätsstörung finden sich gleichermaßen bei Männern und bei Frauen, bei einem Drittel sind beide Partner beteiligt. Bei 5–10 % der weiblichen und 10–20 % der männlichen Patienten sind mit den derzeit etablierten diagnostischen Analysen genetische Ursachen erkennbar. Eine ätiologische Abklärung erlaubt eine fundierte Prognose und manchmal eine spezifische Therapie, sie kann auf ein erhöhtes Risiko des Auftretens kindlicher Erkrankungen hinweisen. Eine spezifische genetische Abklärung ist daher unabhängig von einer gegebenenfalls geplanten reproduktionsmedizinischen Behandlung bei allen Paaren indiziert, die länger als ein Jahr vergeblich versuchen, ein Kind zu bekommen, und bei denen keine andere Erklärung für eine Unfruchtbarkeit nachgewiesen wurde. Die genetische Diagnostik der Unfruchtbarkeit umfasst bei beiden Partnern in der Regel eine klassische Karyotypisierung zum Nachweis einer gegebenenfalls vorliegenden gonosomalen oder balancierten strukturellen Chromosomenveränderung. Dies ist insbesondere beim wiederholten Auftreten von Fehlgeburten bei beiden Partnern indiziert. Abhängig von hormonellen Befunden sollte bei Frauen ein attenuiertes adrenogenitales Syndrom bzw. bei Verdacht auf eine primäre Ovarialinsuffizienz eine FMR1-Prämutation ausgeschlossen werden. Die genetische Diagnostik des Mannes bei Azoospermie oder gegebenenfalls bei schwerer Oligozoospermie umfasst zusätzlich zur Karyotypisierung die Testung auf AZF-Mikrodeletionen (AZF Azoospermiefaktor) sowie in Abhängigkeit von den klinischen Parametern auf pathogene Varianten im CFTR-Gen als mögliche Ursache einer obstruktiven Azoospermie. Sequenzanalysen spezifischer Gene können bei Frauen und Männern mit hypogonadotropem Hypogonadismus oder bei Verdacht auf eine monogene Spermatogenesestörung in Betracht gezogen werden. Gemäß den Leitlinien und nationalen gesetzlichen Grundlagen sollten vor der genetischen Diagnostik sowie beim Nachweis genetischer Ursachen einer Infertilität mögliche Konsequenzen und die Bedeutung für zukünftige Kinder im Rahmen einer genetischen Beratung besprochen werden.
Hinweise
Redaktion
Georg Griesinger, Lübeck
Thomas Strowitzki, Heidelberg
×
QR-Code scannen & Beitrag online lesen
Ungewollte Kinderlosigkeit betrifft 10–15 % aller Paare. Nach Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) liegt eine solche vor, wenn nach einem Jahr ungeschütztem Geschlechtsverkehr keine Schwangerschaft eintritt [33]. In der Vergangenheit stand die Frau im Mittelpunkt von Diagnostik und Beratung, aber es ist bekannt, dass die Ursachen der Unfruchtbarkeit gleichermaßen auf männliche und weibliche Partner verteilt sind. In einem Drittel aller Fälle von Unfruchtbarkeit sind beide Partner an der Entstehung beteiligt [1]. Bei 5–10 % der weiblichen und 10–20 % der männlichen Patienten sind mit den derzeit etablierten diagnostischen Analysen genetische Ursachen erkennbar, die einerseits für die Prognose und für mögliche therapeutische Ansätze bedeutsam sind sowie andererseits auch auf ein erhöhtes Risiko genetischer Erkrankungen bei künftigen Kindern hinweisen können [8]. Aufgrund neuer Technologien beispielsweise im Bereich des quantitativen Nachweises von Kopienzahlveränderungen im Genom (größere Deletionen oder Duplikationen) und der Sequenzierung („next generation sequencing“ [NGS]) werden die genetische Beratung und die Entscheidungsfindung für die betroffenen Paare zunehmend komplexer.
Im Gegensatz zu Paaren, die spontan nicht schwanger werden, haben Paare mit wiederholten Fehlgeburten regelmäßig keine Schwierigkeiten, eine Schwangerschaft zu erreichen, können diese aber nicht aufrechterhalten. Die durchschnittliche Zahl von Frühaborten liegt bei 15 % und steigt im mütterlichen Alter von 40 bis 45 Jahren auf über 50 % der Schwangerschaften an. Wiederholte Fehlgeburten (mindestens 2) treten bei 5 % aller Paare im fortpflanzungsfähigen Alter auf. Der Prozentsatz der Paare, die der WHO-Definition für wiederholte Fehlgeburten entsprechen (3 oder mehr Fehlgeburten vor der 20. Schwangerschaftswoche), wird auf 1 % geschätzt [9]. Die meisten Fehlgeburten ereignen sich in der Frühschwangerschaft innerhalb des ersten Trimesters und sind das Ergebnis numerischer Chromosomenaberrationen.
Anzeige
Obwohl sowohl ungewollte Kinderlosigkeit als auch Fehlgeburten weit verbreitet sind, sind diese Themen gesellschaftlich oft noch tabuisiert. Betroffene Paare vermeiden es, über das Thema zu sprechen, was diese Paare zusätzlich unter Druck setzt. Darüber hinaus stellt das Alter der Partnerin einen kritischen Faktor für die natürliche Zeugung eines Kindes dar. Es kann daher zusätzlich zu einer erheblichen psychischen Belastung kommen, wenn sich der Prozess der Familienplanung über einige Jahre hinzieht. So liegt das Durchschnittsalter der Frauen, die sich in europäischen Kinderwunschzentren behandeln lassen, bei 35 Jahren [14]. Dies führt zu niedrigeren Schwangerschafts- und höheren Fehlgeburtenraten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die medizinische Begleitung von unfruchtbaren Paaren oder Paaren mit Fehlgeburten ist im Hinblick auf die psychologische Belastung und Erwartungshaltung oftmals eine besondere Herausforderung.
Ungewollte Kinderlosigkeit sowie Fehlgeburten sind gesellschaftlich oft noch tabuisiert
In diesem Beitrag werden die empfohlenen diagnostischen Algorithmen für Paare mit ungewollter Kinderlosigkeit oder wiederholten Fehlgeburten zusammengefasst. Entsprechende Empfehlungen wurden im deutschsprachigen Raum als S2k-Leitlinien von der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) veröffentlicht [8, 9]. Hinsichtlich der Hintergründe und Empfehlungen speziell zur genetischen Diagnostik bei wiederholten Aborten und vor assistierter Reproduktion („assisted reproductive techniques“ [ART]) verweisen wir auf weitere Übersichten [16, 26, 27]. Ergänzend behandelt werden aktuelle Aspekte, wie monogene Ursachen von ovarieller Dysfunktion oder Spermatogenesestörungen sowie die Abklärung bei rezidivierendem Implantationsversagen.
Ungewollte Kinderlosigkeit
Gynäkologische Diagnostik
Die Diagnosealgorithmen (Abb. 1 und 2) beginnen in der Regel mit der Ermittlung der persönlichen Krankheitsgeschichte (Anamnese) der Frau einschließlich Informationen zum Stammbaum (Familienbefund), gefolgt von klinischen Untersuchungen. Anamnese und körperlicher Befund sollten die pubertäre Entwicklung sowie Anzeichen von Hypogonadismus oder Kortisolüberschuss berücksichtigen. Anomalien des inneren Genitaltrakts können durch eine Vaginalsonographie ausreichend ausgeschlossen werden.
Abb. 1
Genetische Ursachen von Fertilitätsstörungen bei der Frau (links) und beim Mann (rechts). AZF Azoospermiefaktor, CBAVD kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens, CHH kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus, OAT Oligoasthenoteratozoospermie
Bei den Laboruntersuchungen steht die Achse der weiblichen Geschlechtshormone im Vordergrund, das heißt die Messung von
luteinisierendem Hormon (LH),
follikelstimulierendem Hormon (FSH),
thyreoideastimulierendem Hormon (TSH),
Prolaktin,
Testosteron,
Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS),
sexualhormonbindendem Globulin (SHBG),
freiem Androgenindex,
Östradiol und
Anti-Müller-Hormon (AMH).
Bei anovulatorischen Zyklen sollte etwa am 21. Tag eines angenommenen Zyklus eine einmalige Progesteronmessung durchgeführt werden. Bei auffälligen Befunden werden weitere diagnostische Schritte eingeleitet, beispielsweise die Messung von 17-Hydroxy-Progesteron (17-OHP) bei Vorliegen einer Hyperandrogenämie.
Hyper- und hypogonadotroper Hypogonadismus bei Frauen
Im Hinblick auf mögliche genetische Ursachen ist es wichtig, zwischen hyper- und hypogonadotropem Hypogonadismus zu unterscheiden. Der hypergonadotrope Hypogonadismus ist durch erhöhte Gonadotropine (FSH/LH) bei normalen oder reduzierten Östrogenspiegeln gekennzeichnet und deutet auf eine primäre ovarielle Dysfunktion hin.
Primäre oder prämature Ovarialinsuffizienz
Bei etwa 40 % der Frauen mit Fertilitätsproblemen treten Zyklusanomalien auf, die auf eine primäre Ovarialinsuffizienz (POI) hindeuten. Nicht immer bestehen eindeutige Hinweise auf einen hypergonadotropen Hypogonadismus, der sich erst mit der Zeit entwickeln kann. In der Karyotypisierung wird bei 10–13 % der Frauen mit ovarieller Dysfunktion eine gonosomale Aberration festgestellt, beispielsweise im Rahmen eines Turner-Syndroms (45,X, gegebenenfalls strukturell veränderte X‑Chromosomen oder 46,XX/45,X-Mosaik) oder einer Trisomie X (47,XXX). Die Kenntnis eines abnormen Karyotyps ist wichtig für das weitere Management, da Frauen mit primärer Amenorrhö aufgrund eines Turner-Syndroms nur geringe Chancen auf eine erfolgreiche ART haben. Es ist anzunehmen, dass bei Frauen mit Turner-Syndrom, die schwanger werden, eine Mosaiksituation mit einer normalen XX-Zelllinie in den Gonaden vorhanden ist. Nach den Daten einer jüngeren Studie zur Fruchtbarkeit beim Turner-Syndrom, in die 156 Patientinnen eingeschlossen wurden, sind nur bei 3,2 % der Frauen mit einem durchgehenden 45,X-Karyotyp im Blut, aber bei 47,8 % der Frauen mit einem nachgewiesenen 45,X/46,XX-Mosaik im Blut spontane Schwangerschaften eingetreten [5]. Demgegenüber zeigen Frauen mit Trisomie X eine weitgehend normale Fruchtbarkeit, können aber eine prämature Menopause entwickeln.
Bei Frauen mit primärer oder sekundärer Ovarialinsuffizienz und normalem Karyotyp ist eine Analyse im Hinblick auf eine FMR1-Prämutation angezeigt. Prämutationen des Gens FMR1 sind mit einem erhöhten Risiko für das Fragiles-X-Syndrom bei den Nachkommen verbunden. Der Anteil der durch FMR1-Prämutationen bedingten POI beträgt 2 % bei Einzelfällen ohne Familienanamnese und 10–15 % bei familiären Fällen [22]. Abhängig von der Anzahl der CGG-Wiederholungen des FMR1-Gens steigt das Risiko einer Expansion zu einer Vollmutation, die zu einem Fragiles-X-Syndrom bei Kindern von Frauen mit einer Prämutation führt, stark an. Im Rahmen der genetischen Beratung bei Kinderwunsch sollten Alternativen besprochen werden, so etwa eine Pränataldiagnostik, Polkörper- oder Präimplantationsdiagnostik oder eine Eizellspende, wobei Letztere in Österreich rechtlich möglich, in Deutschland jedoch nicht erlaubt ist.
Bei Ovarialinsuffizienz und normalem Karyotyp ist eine Analyse auf FMR1-Prämutationen angezeigt
Andere monogene Ursachen von POI sind bislang wenig systematisch erfasst und werden nach den derzeitigen Leitlinien nicht in die Routinediagnostik aufgenommen, es sei denn, es handelt sich um genetische Krankheitsbilder, bei denen die POI nur ein Teilsymptom ist (syndromale POI; [10]). In den letzten zehn Jahren sind zahlreiche Gene für nichtsyndromale POI identifiziert worden, die die Entwicklung des Ovars und der Follikel, metabolische und mitochondriale Funktionen betreffen [11]. In der Summe spielen sie bisher keine große Rolle in der Diagnostik, zumal klare Genotyp-Phänotyp-Beziehungen noch nicht etabliert sind und sich für die Therapie betroffener Frauen aktuell keine Konsequenzen ergeben.
Hypogonadotroper Hypogonadismus
Der hypogonadotrope oder hypothalamische Hypogonadismus mit vermindertem FSH/LH und vermindertem Östrogenspiegel ist bei Frauen sehr selten (1 zu 30.000–40.000) und wird meist durch eine verminderte Sekretion oder Funktion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) verursacht. Die genetischen Ursachen sind heterogen und betreffen zahlreiche Gene, die zum kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus (CHH) und auch zu metabolischen Störungen der Hypophyse führen. Derzeit sind mehr als 60 Gene bekannt, die mit CHH in Verbindung gebracht werden [6]. Genetische Analysen sind derzeit für die medizinische Behandlung wenig bedeutsam, können aber die zugrunde liegende Ursache aufdecken und helfen, die genetischen Risiken für künftige Kinder und weitere Angehörige in der Familie abzuschätzen.
Hyperandrogenämie
Wichtige Differenzialdiagnosen der Hyperandrogenämie sind das Syndrom polyzystischer Ovarien („polycystic ovary syndrome“ [PCOS]) und das attenuierte adrenogenitale Syndrom (AGS). Frauen mit PCOS weisen Zyklusanomalien und klinische Anzeichen einer Hyperandrogenämie auf. Nach den Rotterdam-Kriterien wird die Diagnose PCOS gestellt, wenn die Testosteronwerte erhöht und die SHBG-Werte erniedrigt sind und spezifische Ultraschallveränderungen der Ovarien vorliegen (mehr als 12 Antralfollikel mit einem Durchmesser von weniger als 10 mm in jedem Ovar). Mehr als 50 % der Patientinnen weisen eine Insulinresistenz auf, die sich am besten mit dem Homeostasis-Model-Assessment(HOMA)-Index nachweisen lässt.
PCOS und AGS sind wichtige Differenzialdiagnosen der Hyperandrogenämie
Wenn bei Frauen in der Kinderwunschsprechstunde eine Hyperandrogenämie mit hohen 17-OHP- und DHEAS-Werten festgestellt wird, deutet dies auf eine vermehrte Androgenproduktion in der Nebenniere hin, wie sie beim attenuierten (nichtklassischen) AGS auftritt. Dieses zeigt sich wie das PCOS mit Zyklusanomalien, Subfertilität und Hyperandrogenämie. Die häufigste Ursache ist ein 21-Hydroxylase-Mangel, der insbesondere bei erhöhtem 17-OHP und relativem Abfall von Kortisol vermutet werden sollte. Molekulargenetisch werden meist biallelische (autosomal-rezessive) Cytochrom‑P450-21A2(CYP21A2)-Mutationen nachgewiesen, von denen zumindest eine mit einer Restfunktion der 21-Hydroxylase einhergeht (hypomorphe Mutation). Auch heterozygote Anlageträgerinnen können in seltenen Fällen ein Hormonprofil zeigen, das einem nichtklassischen AGS entspricht.
Die endgültige Diagnose wird im Allgemeinen auf Grundlage einer molekulargenetischen Analyse gestellt. Ein klassisches AGS, das meist durch schwere biallelische Mutationen des CYP21A2-Gens verursacht wird, wird heutzutage gewöhnlich im Neugeborenenscreening erkannt. Während der Salzverlust beim AGS postnatal gut behandelt werden kann, entwickeln weibliche Feten etwa ab dem zweiten Trimenon eine unterschiedlich ausgeprägte Virilisierung des äußeren Genitals. Sind beide Eltern Träger einer schweren CYP21A2-Mutation, ist ein Risiko von 25 % für ein klassisches AGS bei Kindern gegeben. Betroffene Eltern können sich im Falle einer Schwangerschaft nach einer ausführlichen Beratung zu einer pränatalen Therapie mit Kortikoiden entscheiden, um bei weiblichen Feten eine Virilisierung zu vermeiden, auch wenn diese Therapie als experimentell gilt und mit Risiken und Nebenwirkungen für Mutter und Fetus einhergeht [30].
Anti-Müller-Hormon
Das Hormon AMH wird von den Primordialfollikeln gebildet und als Biomarker zur Bestimmung der ovariellen Aktivität herangezogen, wenngleich es bisher keine klaren internationalen Standards gibt. Die AMH-Konzentration korreliert invers mit dem Alter und weist erhebliche interindividuelle Unterschiede auf. Reduzierte AMH-Werte haben zwar einen geringen Vorhersagewert für die Fruchtbarkeit, werden aber zur Abschätzung der ovariellen Reserve im Rahmen einer ART verwendet. Bei einem AMH-Wert unter 0,5–1,1 ng/ml oder 3,57–7,85 pmol/l wird die Prognose für die ovarielle Reserve als ungünstig eingestuft [2].
Gestörte Maturation oder Fertilisation von Eizellen
Im Rahmen der ART stellen Frauen, die trotz hormoneller Stimulation keine befruchtungsfähigen Eizellen bilden, seltene Problemfälle dar. Die Ursachen des Oozytenmaturationsarrests („oocyte maturation failure“) sind noch weitgehend unverstanden, aber in den letzten Jahren wurden einzelne monogene Störungen beschrieben, die einen beträchtlichen Anteil von Metaphase-I-Arrest erklären können, beispielsweise Mutationen im Gen TUBB8 [15]. Noch ist nicht klar, inwieweit sich diese Erkenntnisse auf die Therapie und Begleitung betroffener Paare auswirken werden. Ähnlich verhält es sich mit den kompletten Fertilisationsstörungen („total fertilisation failure“) gewonnener Eizellen, die bei 5–15 % der In-vitro-Fertilisations-Behandlungen beschrieben sind [19].
Andrologische Diagnostik
Die andrologische Diagnostik umfasst eine Eigen- und Familienanamnese, eine körperliche Untersuchung, ein Hormonprofil, den Ausschluss von Fehlbildungen des Urogenitalsystems, eine Ultraschalluntersuchung des Hodensacks sowie eine Ejakulatanalyse (Spermiogramm). Gemäß den WHO-Richtlinien [32] sollten im Rahmen der Ejakulatanalyse nicht nur die Spermienzahl und die Spermienkonzentration, sondern auch die Morphologie und Motilität der Spermien beurteilt werden. Im pathologischen Spermiogramm werden
eine Azoospermie (nach Zentrifugation des Ejakulats keine Spermien nachweisbar),
eine Oligozoospermie (verminderte Spermienzahl),
eine Asthenozoospermie (verminderte Spermienbeweglichkeit) und
eine Teratozoospermie (abnorm geformte Spermien)
unterschieden. Häufig werden auch Kombinationen der drei letztgenannten Veränderungen beobachtet, die dann als Oligoasthenoteratozoospermie (OAT) bezeichnet werden.
Obstruktive vs. nichtobstruktive Azoospermie
Die Azoospermie entsteht mehrheitlich (80–85 %) als nichtobstruktive Azoospermie (NOA), das heißt, es werden zu wenige oder keine reifen Spermien in den Hoden produziert. Ähnlich ist die Kryptozoospermie zu bewerten, bei der Spermien erst nach Zentrifugation der Probe nachgewiesen werden können.
Für eine genetische Abklärung ist eine Zuordnung von nichtobstruktiver und obstruktiver Azoospermie wichtig
Azoospermie und Kryptozoospermie bilden ein Kontinuum und sollten daher eine vergleichbare diagnostische Abklärung erhalten. Der Verdacht auf NOA ist bei Männern mit erhöhten FSH-Werten und reduziertem Hodenvolumen (jeweils < 12 ml) gegeben.
Chromosomenstörungen als Ursache einer nichtobstruktiven Azoospermie
Die häufigste Chromosomenanomalie, die zu Azoospermie oder (selten) zu schwerer Oligozoospermie führt, ist das Klinefelter-Syndrom (Karyotyp 47,XXY bzw. Mosaikformen in 6,3 % der Fälle mit 47,XXY/46,XY), das bei etwa 1–2 von 1000 männlichen Neugeborenen auftritt, während es bei 15 % der Männer mit Azoospermie zu finden ist. Männer mit Klinefelter-Syndrom weisen
erhöhte Gonadotropinwerte,
verminderte Testosteronkonzentrationen,
zuweilen keine absolute, aber eine relativ erhöhte Östrogenkonzentration,
ein stark reduziertes Hodenvolumen von maximal 5 ml pro Seite und
eine Azoospermie
auf. Bei weniger als 10 % der Männer mit Klinefelter-Syndrom finden sich zuweilen intermittierend einige Spermien im Ejakulat. Im Verlauf kommt es meist zu einem behandlungsbedürftigen Testosteronmangel [20]. Die korrekte zytogenetische Diagnose hat unmittelbare therapeutische Konsequenzen für den Patienten, da eine Testosteronersatztherapie nicht vor einer Hodenbiopsie mit dem Ziel einer testikulären Spermienextraktion (TESE) begonnen werden sollte. Obwohl Männer mit Klinefelter-Syndrom lange Zeit als unfruchtbar galten, beträgt die Erfolgsquote der operativen Spermiengewinnung bei diesen Männern etwa 50 %. Die TESE-Chancen scheinen unabhängig vom Alter zu sein [23], während frühere Studien darauf hinwiesen, dass ein jüngeres Alter der Patienten von Vorteil wäre. Bei Männern mit verminderter Spermienzahl kann die 47,XXY-Zelllinie auch als Mosaik vorhanden sein, wodurch die Hodenfunktion wesentlich weniger beeinträchtigt wird. Leider steht kein klinischer Parameter zur Verfügung, der eine zuverlässige Aussage zur Spermatogenese bei Männern mit Klinefelter-Syndrom ermöglicht. Lediglich eine Hormonbestimmung könnte insofern hinweisend sein, als eine erfolgreiche Spermiengewinnung bei Testosteronkonzentrationen unter 7,0 nmol/l oder LH-Werten über 18 U/l unwahrscheinlich ist [24].
Bei 46,XX-Gonadendysgenesie lässt sich meist eine Translokation des SRY-Locus nachweisen
Andere genetische Ursachen kommen bei phänotypisch normalen Männern mit Vorliegen eines 46,XX-Karyotyps in Betracht. Bei den meisten Männern mit 46,XX-Gonadendysgenesie lässt sich eine Translokation des SRY-Locus vom Y‑Chromosom auf ein X‑Chromosom nachweisen (nach aktueller Nomenklatur bezeichnet als SRY-positive „46,XX testicular disorder/difference of sex development“ mit einer Inzidenz von etwa 1:20.000).
Ein verkürztes Y‑Chromosom tritt meist als Ringchromosom oder Isochromosom auf und rechtfertigt eine Analyse hinsichtlich des Vorhandenseins oder Fehlens der Azoospermiefaktor(AZF)-Loci. Balancierte strukturelle Chromosomenanomalien der Autosomen können ebenfalls mit einer verminderten Spermatogenese in Verbindung gebracht werden.
Y-chromosomale AZF-Mikrodeletionen
Im Falle eines normalen männlichen Karyotyps oder auffälligen Y‑Chromosoms sollte bei Männern mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie eine Analyse auf Mikrodeletionen in der Y‑chromosomalen AZF-Region durchgeführt werden. Derzeit wird eine Spermienkonzentration < 5 ∙ 106/ml als Schwellenwert für AZF-Deletionsanalysen verwendet [8]. Kürzlich wurde ein niedrigerer Schwellenwert von < 1 ∙ 106/ml vorgeschlagen, da Männer mit höheren Spermienkonzentrationen nur selten vollständige Y‑chromosomale Mikrodeletionen aufweisen [17]. Die AZF-Region umfasst drei verschiedene Loci: AZFa, AZFb und AZFc, eine Mikrodeletion betrifft etwa 2 % der infertilen Männer im deutschen Sprachraum [18]. Die Chancen auf eine Spermiengewinnung durch TESE bei Trägern einer AZFc-Deletion liegen bei etwa 50 %, während Männer mit vollständigen AZFa‑, AZFb‑, AZFab- und AZFbc-Deletionen praktisch keine Chance haben, durch eine ART eigene Kinder zu zeugen.
Monogene Ursachen einer nichtobstruktiven Azoospermie
In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass neben Chromosomenstörungen und AZF-Deletionen auch Veränderungen in einzelnen Genen ursächlich für eine NOA sein können. Stetig werden weitere hiermit assoziierte Gene beschrieben; die Ätiologie ist somit sehr heterogen [13]. Bisher lässt sich nur bei einem kleinen Teil der Männer mit NOA (etwa 4–9 %) eine monogene Ursache identifizieren [13]. Für die meisten der Gene bedarf es einer weiteren Validierung der klinischen Relevanz, aber der Nachweis einer Mutation kann durchaus für die Frage einer erfolgreichen Spermiengewinnung durch Hodenbiopsie wichtig sein – ähnlich wie bei den AZF-Deletionen [31].
Monogene Ursachen einer obstruktiven Azoospermie
Selten (15–20 %) liegt eine obstruktive Azoospermie (OA) vor, die bei normalen FSH-Werten und normalem Hodenvolumen angenommen werden kann. Generelles Kennzeichen der OA ist, dass im Ejakulat keine Spermien nachzuweisen sind, aber dennoch eine regelrechte testikuläre Spermatogenese vorliegt. Zusätzliche Samenparameter, die eine OA anzeigen, sind reduzierte Werte für
Ejakulatvolumen,
pH-Wert,
Fruktose,
Zink,
saure Phosphatase und
neutrale α‑Glukosidase.
Diese Parameter werden jedoch nicht routinemäßig bestimmt.
Eine OA ist aus genetischer Sicht mehrheitlich Folge einer Entwicklungsstörung der Samenwege, ausgelöst durch biallelische Mutationen des Gens CFTR. Klinisch zeigt sich meist eine normogonadotrope Azoospermie, während nur bei einem Teil der Betroffenen eine kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) nachweisbar ist [25]. Im Gegensatz zu Patienten mit klinisch manifester Mukoviszidose (zystischer Fibrose) haben Männer mit OA meist auf einem CFTR-Allel eine schwere Mutation, die zum vollständigen Funktionsverlust führt, und auf dem zweiten Allel eine hypomorphe („milde“) Mutation mit relevanter Restfunktion. Der Nachweis biallelischer CFTR-Mutationen weist auf eine günstige Prognose für eine Spermiengewinnung durch TESE hin, die bei nahezu 100 % liegt. Bevor eine TESE durchgeführt wird, sollte der Patient zusammen mit seiner Partnerin eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Wird bei beiden Partnern eine schwerwiegende CFTR-Mutation nachgewiesen, besteht ein Risiko für eine klassische Mukoviszidose bei Kindern. Das Paar sollte über reproduktive Optionen, beispielsweise die Pränataldiagnostik oder Präimplantationsdiagnostik, informiert werden.
Bei obstruktiver Azoospermie soll eine Analyse des CFTR-Gens erfolgen
Wenn bei Männern mit gesicherter CBAVD CFTR-Mutationen ausgeschlossen sind, sollte die genetische Analyse auf das X‑chromosomale Gen ADGRG2 ausgeweitet werden. Pathogene Varianten in ADGRG2 sind für etwa 2 % der CBAVD-Fälle verantwortlich [3].
Hyper- und hypogonadotroper Hypogonadismus bei Männern
Patienten mit syndromaler männlicher Unfruchtbarkeit erhalten aufgrund ihrer hormonellen Parameter, ihrer körperlichen Merkmale und ihrer verzögerten oder ausbleibenden Pubertät häufig bereits vor der eigenen Familienplanung eine klinische Diagnose. Die Unterscheidung zwischen hypergonadotropem und hypogonadotropem Hypogonadismus kann anhand der Konzentrationen der hypophysären Gonadotropine LH und FSH vorgenommen werden. Wenn erhöhte LH- und insbesondere FSH-Werte mit einem verminderten Testosteronspiegel einhergehen, ist eine Hodenfunktionsstörung wahrscheinlich, die zu einem hypergonadotropen Hypogonadismus führt, einem typischen Befund beim Klinefelter-Syndrom. Bei Männern mit Azoospermie, schwerer Oligozoospermie oder hypergonadotropem Hypogonadismus soll in einem ersten Schritt eine Chromosomenanalyse erfolgen.
Männer mit hypogonadotropem Hypogonadismus weisen aufgrund einer Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse niedrige Testosteron‑, LH- und FSH-Werte im Sinne eines CHH auf. Häufig haben die betroffenen Männer eine verzögerte Pubertät oder gar keine Pubertät erlebt. Wenn dieser Zustand mit einer Unfähigkeit zu riechen (Anosmie) einhergeht, wird von einem Kallmann-Syndrom gesprochen, bei normalem Riechvermögen von einem normosmischen CHH. Mutationen in über 60 Genen, die verschiedenen Erbgängen folgen, können einen CHH verursachen [6], allerdings gibt es derzeit keine gut validierten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, die die klinische Versorgung verändern würden. Dennoch kann eine genetische Diagnose (Exom- oder Multigen-Panel-Analyse) hilfreich dabei sein, die Ursache der Hormonstörung und das genetische Risiko in der Familie zu klären.
Gendiagnostik bei Männern mit spezifischen Spermiendefekten
Männliche Unfruchtbarkeit kann nicht nur die Folge einer verminderten Spermienzahl sein, sondern auch durch abnorm geformte oder unbewegliche Spermien (Terato- und Asthenozoospermie) verursacht werden. Bei isolierter Teratozoospermie kann ein Gentest zur weiteren Klärung beitragen, vor allem wenn die Spermien spezifische und konsistente Defekte wie Globo- oder Makrozoospermie (Spermien mit rundem oder vergrößertem Kopf) aufweisen. Auch Patienten mit Asthenozoospermie können Varianten in Genen tragen, die für den Aufbau und/oder die Funktion der Spermiengeißel verantwortlich sind. Solche Varianten können auch eine abweichende Spermienmorphologie hervorrufen, die als Asthenoteratozoospermie bezeichnet wird, eine Kombination aus abweichender Form und Beweglichkeit. Eine Unterform der Asthenoteratozoospermie weist multiple morphologische Anomalien der Spermiengeißel auf.
Ist bei Männern mit Azoospermie nur die Beweglichkeit der Spermien betroffen und ist in der Anamnese eine rezidivierende Sinusitis, Bronchitis, Pneumonie oder Otitis media bekannt, besteht der Verdacht auf eine primäre ziliäre Dyskinesie (PCD). Eine Unterform der PCD ist das Kartagener-Syndrom, bei dem zusätzlich zu den genannten Symptomen ein Situs inversus gefunden wird. Das phänotypische und genetische Spektrum der PCD ist vielgestaltig und durch biallelische (autosomal-rezessive) Mutationen in einer großen Anzahl von Genen bedingt [29]. Daher sollte bei entsprechendem klinischem Verdacht eine Sequenzierung der assoziierten Gene (Exom- oder Multigen-Panel-Analyse) angeboten werden.
Genetische Diagnostik bei Paaren mit unauffälligen klinischen Befunden
Karyotypisierung
Bei Paaren mit ungeklärter Unfruchtbarkeit, das heißt, bei denen die klinische Abklärung keine diagnostischen Auffälligkeiten erbracht hat, sollte beiden Partnern eine Karyotypisierung angeboten werden, da ein Subfertilitätsfaktor durch balancierte Chromosomenveränderungen (Translokationen, Inversionen) gegeben ist. Translokationsträger haben ein erhöhtes Risiko für Kinder mit unbalancierten Chromosomenstörungen, die zu schweren Entwicklungsstörungen, Fehlbildungen und geistiger Behinderung führen können. Wird ein balancierter Chromosomenumbau (Translokation oder Inversion) bei einem Partner nachgewiesen, soll das betroffene Paar im Rahmen einer genetischen Beratung über die Möglichkeiten der reproduktiven Maßnahmen informiert werden, insbesondere über die Pränatal- oder Präimplantationsdiagnostik [8].
Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch sollte eine Chromosomenanalyse angeboten werden
In Abb. 1 und 2 sind die genetischen Ursachen und diagnostischen Algorithmen entsprechend zusammengefasst.
Diagnostische Maßnahmen bei wiederholten Fehlgeburten
Bei Paaren mit wiederholten Fehlgeburten liegt der Schwerpunkt auf der gynäkologischen Abklärung. Angeborene Fehlbildungen der Gebärmutter und erworbene Erkrankungen wie Verwachsungen, Polypen und Myome können mit einem leicht erhöhten Fehlgeburtsrisiko verbunden sein und rechtfertigen Ultraschalluntersuchungen oder eine Hysteroskopie. Endokrine Störungen, die zu Fehlgeburten führen können, sind eine manifeste Hyper- oder Hypothyreose, während eine latente Hypothyreose (erhöhtes TSH, normale Trijodthyronin- und Thyroxinwerte) kein nachgewiesener Risikofaktor für Fehlgeburten ist. Da es keine Evidenz dafür gibt, dass Thrombophiliefaktoren Fehlgeburten im ersten Trimester verursachen oder dass eine antithrombotische Behandlung die Fehlgeburtenrate senkt, wird im Gegensatz zur früheren klinischen Praxis ein Thrombophiliescreening (Bestimmung der Aktivität von Antithrombin, Protein C und Protein S, Nachweis der genetischen Varianten Faktor II/Prothrombin G20210A oder Faktor V Leiden) nicht mehr empfohlen [9]. Ein erhöhtes Thromboserisiko bei einer Frau kann für das zukünftige Schwangerschaftsmanagement von Bedeutung sein, sodass in Abhängigkeit von der Vor- und Familiengeschichte – unabhängig von der Frage des Abortrisikos – ein Thrombophiliescreening indiziert sein kann. Immunologische Risikofaktoren für Fehlgeburten beschränken sich weitgehend auf das Antiphospholipidsyndrom, das durch eine körperliche Untersuchung und Laborwerte (erhöhte Antikörper gegen Kardiolipin oder Anti-β2-Glykoprotein, Lupusantikoagulans) diagnostiziert wird.
Eine Chromosomenanalyse bei Paaren mit zwei oder mehr Aborten ist sinnvoll
Das Risiko wiederholter Fehlgeburten korreliert erheblich mit dem mütterlichen Alter, während das väterliche Alter keine große Rolle spielt. Numerische Chromosomenanomalien sind für 60–70 % der Fehlgeburten im ersten Trimester verantwortlich. Bei 4–5 % der Paare mit mindestens 2 Fehlgeburten trägt ein Partner eine balancierte strukturelle Chromosomenveränderung, verglichen mit 0,7 % in der Normalbevölkerung und 1 % bei Paaren nach einer Fehlgeburt [4]. Die Wahrscheinlichkeit steigt mit der Anzahl der Familienmitglieder mit wiederholten Fehlgeburten, aber sie sinkt mit steigendem Alter der Frau (Tab. 1). Da die Anzahl der Aborte (2 oder 3) als Indikation für eine genetische Diagnostik in den Leitlinien der internationalen Fachgesellschaften nicht einheitlich geregelt ist [26], halten die Autoren es für sinnvoll, grundsätzlich eine Chromosomenanalyse bei betroffenen Paaren mit mindestens 3 Aborten durchzuführen – unabhängig vom Alter der Frau. Da aus großen Studien bekannt ist, dass das Alter der Frau und eine mögliche familiäre Belastung für Aborte die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Chromosomenstörung erheblich beeinflussen (Tab. 1), ist eine Chromosomenanalyse im Falle von 2 wiederholten Aborten bei Frauen bis zum Alter von 36 Jahren oder bei Paaren mit einer familiären Belastung hinsichtlich Aborten zu empfehlen. Eine Karyotypisierung ist dann bei beiden Partnern indiziert, unabhängig von einer reproduktionsmedizinischen Behandlung. Bei Nachweis einer balancierten Chromosomenstörung besteht eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit einer unbalancierten Chromosomenstörung und einer gegebenenfalls schweren syndromalen Entwicklungsstörung bei einem Kind. Hierüber und über die damit verbundenen Optionen für die Begleitung künftiger Schwangerschaften sollte im Rahmen einer genetischen Beratung aufgeklärt werden.
Tab. 1
Wahrscheinlichkeit einer balancierten Chromosomenveränderung bei einem der beiden Partner in Abhängigkeit vom Alter der Mutter, der Familienanamnese bezüglich wiederholter Fehlgeburten und der Anzahl früherer Fehlgeburten. (Nach Franssen et al. [12])
Mindestens 2 Fehlgeburten bei Familienmitgliedern
Risiko einer balancierten Chromosomenaberration (%) je nach Anzahl früherer Fehlgeburten
Mütterliches Alter (Jahre)
Geschwister
Elternteil
≥ 3
2
<23
+
+
10,2
7,3
+
–
7,3
5,2
–
+
5,7
4,0
–
–
4,1
2,8
23–33
+
+
10,0
7,2
+
–
7,2
5,1
–
+
5,7
4,0
–
–
4,0
2,8
34–36
+
+
5,8
4,1
+
–
4,1
2,9
–
+
3,2
2,2
–
–
2,2
1,6
37–38
+
+
4,0
2,8
+
–
2,8
2,0
–
+
2,2
1,5
–
–
1,5
1,1
≥39
+
+
1,8
1,2
+
–
1,3
0,9
–
+
1,0
0,7
–
–
0,7
0,5
Die molekular-zytogenetische Diagnostik chromosomaler Kopienzahlvariationen („copy number variations“; größere Deletionen oder Duplikationen) an DNA aus Gewebe der Fehlgeburt (bezeichnet als „product of pregnancy“) ist mit den heutigen Methoden technisch machbar, aber noch keine weitverbreitete Praxis. Die derzeitigen Empfehlungen könnten sich daher mit dem technischen Fortschritt ändern. Künftig wird es wahrscheinlich möglich sein, über das mütterliche Blut in jeder Frühschwangerschaft den fetalen Karyotyp zu ermitteln und im Falle eines Aborts das Paar entsprechend zu beraten.
Rezidivierendes Implantationsversagen im Rahmen von Verfahren der assistierten Reproduktion
Das Auftreten eines rezidivierenden Implantationsversagens („recurrent implantation failure“ [RIF]) betrifft etwa 10 % der Paare, die sich einer In-vitro-Fertilisation/intrazytoplasmatischen Spermieninjektion unterziehen. Hier stellt sich oft die Frage einer möglichen genetischen Ursache. Die Belastung der betroffenen Paare ist groß. Ein RIF wird mehrheitlich definiert als ein Implantationsversagen von mehr als 3 Embryonen hoher Qualität bzw. von mindestens 10 Embryonen schlechter Qualität in mehreren Transfers [7]. Die Ursachen sind weitgehend ungeklärt. Als genetischer Mechanismus wurde eine mögliche Assoziation zu Chromosomenaberrationen vermutet, aber die Datenlage ist unzureichend. Erst in den letzten Jahren haben Fachgesellschaften Empfehlungen zur Diagnostik bei RIF ausgesprochen [21, 28].
Anzeige
Fazit für die Praxis
Genetische Störungen sind der Grund für 5–10 % der weiblichen und 10–20 % der männlichen Unfruchtbarkeit.
Bei 10–13 % der Frauen mit Ovarialinsuffizienz liegt eine Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen vor.
Bei Frauen mit primärer oder sekundärer Ovarialinsuffizienz und normalem Karyotyp ist eine Analyse des Gens FMR1 im Hinblick auf eine Prämutation angezeigt.
Zahlreiche Gene führen zum kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus und können mittels Sequenzierung analysiert werden.
Durch eine Chromosomenanalyse wird die wichtigste genetische Ursache für Azoospermie und einen männlichen hypergonadotropen Hypogonadismus geklärt: ein zusätzliches X‑Chromosom.
Bei nichtobstruktiver Azoospermie und normalem Chromosomenbefund soll eine Analyse auf Azoospermiefaktor (AZF) Mikrodeletionen erfolgen, optional auch bei schwerer Ologozoospermie.
Eine CFTR-Analyse soll bei Anzeichen einer obstruktiven Azoospermie durchgeführt werden. Diese Analyse sollte auf Patienten mit ungeklärter Azoospermie ohne Hypogonadismus ausgeweitet werden.
Genetische Analysen können bei bestimmten Morphologie- oder Motilitätsdefekten der Spermien oder bei Verdacht auf primäre ziliäre Dyskinesie durchgeführt werden.
Bei unfruchtbaren Paaren sollten beide Partner einer Chromosomenanalyse unterzogen werden.
Bei Paaren mit 3 wiederholten Fehlgeburten ist eine Chromosomenanalyse unabhängig vom Alter der Frau angezeigt, bei Paaren mit 2 Fehlgeburten soll eine Chromosomenanalyse von weiteren Faktoren abhängig gemacht werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S. Rudnik-Schöneborn, M.J. Wyrwoll, F. Tüttelmann, B. Toth, G.-M. Pinggera und J. Zschocke geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Mit e.Med Gynäkologie erhalten Sie Zugang zu CME-Fortbildungen der beiden Fachgebiete, den Premium-Inhalten der Fachzeitschriften, inklusive einer gedruckten gynäkologischen oder urologischen Zeitschrift Ihrer Wahl.
Nun gibt es auch Resultate zum Gesamtüberleben: Eine adjuvante Pembrolizumab-Therapie konnte in einer Phase-3-Studie das Leben von Menschen mit Nierenzellkarzinom deutlich verlängern. Die Sterberate war im Vergleich zu Placebo um 38% geringer.
Patienten, die zur Behandlung ihres Prostatakarzinoms eine Androgendeprivationstherapie erhalten, entwickeln nicht selten eine Anämie. Wer ältere Patienten internistisch mitbetreut, sollte auf diese Nebenwirkung achten.
Erst PSA-Test, dann Kallikrein-Score, schließlich MRT und Biopsie – ein vierstufiges Screening-Schema kann die Zahl der unnötigen Prostatabiopsien erheblich reduzieren: Die Hälfte der Männer, die in einer finnischen Studie eine Biopsie benötigten, hatte einen hochgradigen Tumor.
Beim chronischen Harnwegsinfekt bei Frauen wird bisher meist eine Antibiotikaprophylaxe eingesetzt. Angesichts der zunehmenden Antibiotikaresistenz erweist sich das Antiseptikum Methenamin-Hippurat als vielversprechende Alternative, so die Auswertung einer randomisierten kontrollierten Studie.
Update Urologie
Bestellen Sie unseren Fach-Newsletterund bleiben Sie gut informiert.
