nach oben

Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences

Erschienen in:

01.09.2011 | Original article

Cytoprotective properties of rifampicin are related to the regulation of detoxification system and bile acid transporter expression during hepatocellular injury induced by hydrophobic bile acids

verfasst von: Raúl González, Adolfo Cruz, Gustavo Ferrín, Pedro López-Cillero, Javier Briceño, Miguel A. Gómez, Sebastián Rufián, Javier Padillo, Manuel De la Mata, Jose J. G. Marin, Jordi Muntané

Erschienen in: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences | Ausgabe 5/2011

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Abstract

Background/Purpose

Rifampicin has been used for the treatment of patients with jaundice and pruritus. This study evaluated the effect of rifampicin on the expression of different detoxification systems and bile acid transporters during in-vivo and in-vitro experimental models of cholestasis.

Methods

Rifampicin was administered to glycochenodeoxycholic acid (GCDCA)-treated human hepatocytes and bile duct-obstructed rats. Different parameters related to cell death, and the expression of phase I and II drug metabolizing enzymes (DME) and bile acid transporters were determined.

Results

The induction of hepatocellular injury induced by cholestasis was associated with a reduction in cytochrome P4503A4 (CYP3A4), CYP7A1, and UDP-glucuronosyltransferase 2B4 (UGT2B4) expression, as well as an increase in import (Na⁺-taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP) system expression. The beneficial properties of rifampicin were associated with an increase in DME and export bile acid systems (multidrug resistance-associated protein 4, MRP4, and bile acid export pump to bile duct, BSEP) expression, as well as a reduction in NTCP expression.

Conclusions

The beneficial effect of rifampicin in cholestasis is associated with an increase in DME expression involved in toxic, bile acid and cholesterol metabolism, as well as a reduction in the bile acid importing system in hepatocytes.

Starzl TE, Demetris AJ, Van TD. Liver transplantation (1). N Engl J Med. 1989;321:1014–22.PubMedCrossRef

Hofmann AF. Chemistry and enterohepatic circulation of bile acids. Hepatology. 1984;4:4S–14S.PubMedCrossRef

Galle PR, Theilmann L, Raedsch R, et al. Ursodeoxycholate reduces hepatotoxicity of bile salts in primary human hepatocytes. Hepatology. 1990;12:486–91.PubMedCrossRef

Patel T, Bronk SF, Gores GJ. Increases of intracellular magnesium promote glycodeoxycholate-induced apoptosis in rat hepatocytes. J Clin Invest. 1994;94:2183–92.PubMedCrossRef

Mitchison DA. The diagnosis and therapy of tuberculosis during the past 100 years. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:699–706.PubMedCrossRef

Gillespie DA, Vickers CR. Pruritus and cholestasis: therapeutic options. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:168–73.PubMedCrossRef

Berg CL, Gollan JL. Primary biliary cirrhosis: new therapeutic directions. Scand J Gastroenterol Suppl. 1992;192:43–9.PubMedCrossRef

Cancado EL, Leitao RM, Carrilho FJ. Unexpected clinical remission of cholestasis after rifampicin therapy in patients with normal or slightly increased levels of gamma-glutamyl transpeptidase. Am J Gastroenterol. 1998;93:1510–7.PubMed

Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A meta-analysis. Chest. 1991;99:465–71.PubMedCrossRef

10.

Prince MI, Burt AD, Jones DE. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Gut. 2002;50:436–9.PubMedCrossRef

11.

Meyer UA. Overview of enzymes of drug metabolism. J Pharmacokinet Biopharm. 1996;24:449–59.PubMedCrossRef

12.

Schoene B, Fleischmann RA, Remmer H, et al. Determination of drug metabolizing enzymes in needle biopsies of human liver. Eur J Clin Pharmacol. 1972;4:65–73.PubMedCrossRef

13.

Hoensch HP, Balzer K, Dylewizc P, Kirch W, Goebell H, Ohnhaus EE. Effect of rifampicin treatment on hepatic drug metabolism and serum bile acids in patients with primary biliary cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 1985;28:475–7.PubMedCrossRef

14.

Chen J, Raymond K. Roles of rifampicin in drug–drug interactions: underlying molecular mechanisms involving the nuclear pregnane X receptor. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2006;5:3.PubMedCrossRef

15.

Muntane J. Regulation of drug metabolism and transporters. Curr Drug Metab. 2009;10:932–45.PubMedCrossRef

16.

Lim YP, Huang JD. Interplay of pregnane X receptor with other nuclear receptors on gene regulation. Drug Metab Pharmacokinet. 2008;23:14–21.PubMedCrossRef

17.

Pascussi JM, Gerbal-Chaloin S, Drocourt L, et al. The expression of CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 genes: a tangle of networks of nuclear and steroid receptors. Biochim Biophys Acta. 2003;1619:243–53.PubMed

18.

Rae JM, Johnson MD, Lippman ME, et al. Rifampin is a selective, pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes: studies with cDNA and oligonucleotide expression arrays. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299:849–57.PubMed

19.

Soars MG, Petullo DM, Eckstein JA, et al. An assessment of udp-glucuronosyltransferase induction using primary human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2004;32:140–8.PubMedCrossRef

20.

Dilger K, Greiner B, Fromm MF, et al. Consequences of rifampicin treatment on propafenone disposition in extensive and poor metabolizers of CYP2D6. Pharmacogenetics. 1999;9:551–9.PubMedCrossRef

21.

Geick A, Eichelbaum M, Burk O. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin. J Biol Chem. 2001;276:14581–7.PubMedCrossRef

22.

Frank C, Makkonen H, Dunlop TW, et al. Identification of pregnane X receptor binding sites in the regulatory regions of genes involved in bile acid homeostasis. J Mol Biol. 2005;346:505–19.PubMedCrossRef

23.

Hirano M, Maeda K, Shitara Y, et al. Drug–drug interaction between pitavastatin and various drugs via OATP1B1. Drug Metab Dispos. 2006;34:1229–36.PubMedCrossRef

24.

Ehret MJ, Levin GM, Narasimhan M, et al. Venlafaxine induces P-glycoprotein in human Caco-2 cells. Hum Psychopharmacol. 2007;22:49–53.PubMedCrossRef

25.

Monte MJ, Marin JJ, Antelo A, et al. Bile acids: chemistry, physiology, and pathophysiology. World J Gastroenterol. 2009;15:804–16.PubMedCrossRef

26.

Pichard L, Raulet E, Fabre G, et al. Human hepatocyte culture. Methods Mol Biol. 2006;320:283–93.PubMed

27.

Gonzalez R, Collado JA, Nell S, et al. Cytoprotective properties of alpha-tocopherol are related to gene regulation in cultured d-galactosamine-treated human hepatocytes. Free Radic Biol Med. 2007;43:1439–52.PubMedCrossRef

28.

Perez MJ, Briz O. Bile-acid-induced cell injury and protection. World J Gastroenterol. 2009;15:1677–89.PubMedCrossRef

29.

Yerushalmi B, Dahl R, Devereaux MW, et al. Bile acid-induced rat hepatocyte apoptosis is inhibited by antioxidants and blockers of the mitochondrial permeability transition. Hepatology. 2001;33:616–26.PubMedCrossRef

30.

Sokol RJ, McKim JM Jr, Goff MC, et al. Vitamin E reduces oxidant injury to mitochondria and the hepatotoxicity of taurochenodeoxycholic acid in the rat. Gastroenterology. 1998;114:164–74.PubMedCrossRef

31.

Soden JS, Devereaux MW, Haas JE, et al. Subcutaneous vitamin E ameliorates liver injury in an in vivo model of steatocholestasis. Hepatology. 2007;46:485–95.PubMedCrossRef

32.

Menke JG, Macnaul KL, Hayes NS, et al. A novel liver X receptor agonist establishes species differences in the regulation of cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7a). Endocrinology. 2002;143:2548–58.PubMedCrossRef

33.

Martinez-Jimenez CP, Jover R, Donato MT, et al. Transcriptional regulation and expression of CYP3A4 in hepatocytes. Curr Drug Metab. 2007;8:185–94.PubMedCrossRef

34.

Marschall HU, Wagner M, Zollner G, et al. Complementary stimulation of hepatobiliary transport and detoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans. Gastroenterology. 2005;129:476–85.PubMed

35.

Hinson JA, Forkert PG. Phase II enzymes and bioactivation. Can J Physiol Pharmacol. 1995;73:1407–13.PubMedCrossRef

36.

Jung D, Mangelsdorf DJ, Meyer UA. Pregnane X receptor is a target of farnesoid X receptor. J Biol Chem. 2006;281:19081–91.PubMedCrossRef

37.

Zhang J, Huang W, Qatanani M, et al. The constitutive androstane receptor and pregnane X receptor function coordinately to prevent bile acid-induced hepatotoxicity. J Biol Chem. 2004;279:49517–22.PubMedCrossRef

38.

Zollner G, Fickert P, Zenz R, et al. Hepatobiliary transporter expression in percutaneous liver biopsies of patients with cholestatic liver diseases. Hepatology. 2001;33:633–46.PubMedCrossRef

39.

Shoda J, Kano M, Oda K, et al. The expression levels of plasma membrane transporters in the cholestatic liver of patients undergoing biliary drainage and their association with the impairment of biliaty secretory function. Am J Gastroenterol. 2001;96:3368–78.PubMedCrossRef

40.

Oswald M, Kullak-Ublick GA, Paumgartner G, et al. Expression of hepatic transporters OATP-C and MRP2 in primary sclerosing cholangitis. Liver. 2001;21:247–53.PubMedCrossRef

41.

Zollner G, Fickert P, Silbert D, et al. Adaptive changes in hepatobiliary transporter expression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol. 2003;38:717–27.PubMedCrossRef

42.

Elferink MG, Olinga P, Draaisma AL, et al. LPS-induced downregulation of MRP2 and BSEP in human liver is due to a posttrancriptional process. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;287:G1008–16.PubMedCrossRef

43.

Geier A, Zollner G, Dietrich CG, et al. Cytokine-independent repression of rodent Ntcp in obstructive cholestasis. Hepatology. 2005;41:470–7.PubMedCrossRef

44.

Watanabe N, Takashimizu S, Kojima S, et al. Clinical and pathological features of a prolonged type of acute intrahepatic cholestasis. Hepatol Res. 2007;37:598–607.PubMedCrossRef

45.

Ananthanarayanan M, Balasubramanian N, Makishima M, et al. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem. 2001;276:28857–65.PubMedCrossRef

46.

Kast HR, Goodwin B, Tarr PT, et al. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem. 2002;277:2908–15.PubMedCrossRef

Titel: Cytoprotective properties of rifampicin are related to the regulation of detoxification system and bile acid transporter expression during hepatocellular injury induced by hydrophobic bile acids
verfasst von: Raúl González
Adolfo Cruz
Gustavo Ferrín
Pedro López-Cillero
Javier Briceño
Miguel A. Gómez
Sebastián Rufián
Javier Padillo
Manuel De la Mata
Jose J. G. Marin
Jordi Muntané
Publikationsdatum: 01.09.2011
Verlag: Springer Japan
Erschienen in: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences / Ausgabe 5/2011
Print ISSN: 1868-6974
Elektronische ISSN: 1868-6982
DOI: https://doi.org/10.1007/s00534-011-0396-3

Neu im Fachgebiet Chirurgie

Häusliche Gewalt in der orthopädischen Notaufnahme oft nicht erkannt

28.05.2024 Häusliche Gewalt Nachrichten

In der Notaufnahme wird die Chance, Opfer von häuslicher Gewalt zu identifizieren, von Orthopäden und Orthopädinnen offenbar zu wenig genutzt. Darauf deuten die Ergebnisse einer Fragebogenstudie an der Sahlgrenska-Universität in Schweden hin.

Fehlerkultur in der Medizin – Offenheit zählt!

28.05.2024 Fehlerkultur Podcast

Darüber reden und aus Fehlern lernen, sollte das Motto in der Medizin lauten. Und zwar nicht nur im Sinne der Patientensicherheit. Eine negative Fehlerkultur kann auch die Behandelnden ernsthaft krank machen, warnt Prof. Dr. Reinhard Strametz. Ein Plädoyer und ein Leitfaden für den offenen Umgang mit kritischen Ereignissen in Medizin und Pflege.

Mehr Frauen im OP – weniger postoperative Komplikationen

21.05.2024 Allgemeine Chirurgie Nachrichten

Ein Frauenanteil von mindestens einem Drittel im ärztlichen Op.-Team war in einer großen retrospektiven Studie aus Kanada mit einer signifikanten Reduktion der postoperativen Morbidität assoziiert.

TAVI versus Klappenchirurgie: Neue Vergleichsstudie sorgt für Erstaunen

21.05.2024 TAVI Nachrichten

Bei schwerer Aortenstenose und obstruktiver KHK empfehlen die Leitlinien derzeit eine chirurgische Kombi-Behandlung aus Klappenersatz plus Bypass-OP. Diese Empfehlung wird allerdings jetzt durch eine aktuelle Studie infrage gestellt – mit überraschender Deutlichkeit.

Update Chirurgie

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.

Newsletter bestellen

Aktuelle BDC Leitlinien-Webinare

S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Karpaltunnelsyndroms“

Karpaltunnelsyndrom BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Karpaltunnelsyndrom ist die häufigste Kompressionsneuropathie peripherer Nerven. Obwohl die Anamnese mit dem nächtlichen Einschlafen der Hand (Brachialgia parästhetica nocturna) sehr typisch ist, ist eine klinisch-neurologische Untersuchung und Elektroneurografie in manchen Fällen auch eine Neurosonografie erforderlich. Im Anfangsstadium sind konservative Maßnahmen (Handgelenksschiene, Ergotherapie) empfehlenswert. Bei nicht Ansprechen der konservativen Therapie oder Auftreten von neurologischen Ausfällen ist eine Dekompression des N. medianus am Karpaltunnel indiziert.

Prof. Dr. med. Gregor Antoniadis

S2e-Leitlinie „Distale Radiusfraktur“

Radiusfraktur BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Webinar beschäftigt sich mit Fragen und Antworten zu Diagnostik und Klassifikation sowie Möglichkeiten des Ausschlusses von Zusatzverletzungen. Die Referenten erläutern, welche Frakturen konservativ behandelt werden können und wie. Das Webinar beantwortet die Frage nach aktuellen operativen Therapiekonzepten: Welcher Zugang, welches Osteosynthesematerial? Auf was muss bei der Nachbehandlung der distalen Radiusfraktur geachtet werden?

PD Dr. med. Oliver Pieske

Dr. med. Benjamin Meyknecht

S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“

Appendizitis BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Inhalte des Webinars zur S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“ sind die Darstellung des Projektes und des Erstellungswegs zur S1-Leitlinie, die Erläuterung der klinischen Relevanz der Klassifikation EAES 2015, die wissenschaftliche Begründung der wichtigsten Empfehlungen und die Darstellung stadiengerechter Therapieoptionen.

Dr. med. Mihailo Andric

Live-Webinar "Urologie und Sexualmedizin in der Praxis"

Springer Medizin

Cytoprotective properties of rifampicin are related to the regulation of detoxification system and bile acid transporter expression during hepatocellular injury induced by hydrophobic bile acids