Translationale Forschung und Diagnostik bei GIST

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Sie tragen in bis zu 90% der Fälle aktivierende KIT- oder PDGFRA-Mutationen und stehen paradigmatisch für eine erfolgreiche Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Seit der Zulassung des TKI Imatinib im Jahr 2002 hat sich das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem GIST verdreifacht. Durch den adjuvanten Einsatz von Imatinib konnte das Gesamtüberleben von Patienten mit lokalisiertem GIST ebenfalls signifikant verlängert werden.

In beiden Konstellationen hat der Mutationsstatus hohe prädiktive Bedeutung. GIST mit KIT-Exon-11-Mutation haben das beste Ansprechen mit partiellen Remissionsraten von bis zu 80%. Bei KIT-Exon-9-mutierten GIST ist die Verdopplung der Tagesdosis auf 800 mg Imatinib der Standard, um die Ansprechraten zu erhöhen. Die PDGFRA-Exon-18-Mutation D842V hat eine primäre Resistenz zur Folge. Die Therapiestrategie bei GIST wird durch ihre molekulare Charakterisierung bestimmt. Die Zahl der Patienten, die unter laufender TKI-Therapie eine durch zusätzliche KIT-Mutationen bedingte sekundäre Resistenz entwickeln, nimmt kontinuierlich zu. Um diesem Problem zu begegnen, wird versucht, alternative Signalwege medikamentös zu adressieren, wie z. B. den mTOR/Akt- oder den RAS/RAF-Signalweg oder die Histondeacetylierung.

Bei GIST ohne KIT- oder PDGFRA-Mutationen, sog. Wildtyp-GIST, wurden weitere genomische Subtypen identifiziert. Eine derartige Subgruppe sind GIST mit inaktivierenden Keimbahnmutationen in den Genen, die Succinatdehydrogenase A, B, C oder D kodieren. Diese Tumoren sind mit Paragangliomen assoziiert. Dieses Krankheitsbild wird als Carney-Stratakis-Syndrom bezeichnet, bei dem die GIST im Magen lokalisiert sind, multinodulär wachsen und einen epitheloiden Phänotyp zeigen. Insbesondere Frauen sind betroffen. Häufig werden Lymphknotenmetastasen beobachtet, die sonst bei GIST äußerst ungewöhnlich sind. Bei der sporadischen Carney-Triade treten zusätzlich pulmonale Chondrome auf; Mutationen in den SDH-Genen kommen hier nicht vor. Eine andere kleine GIST-Subgruppe weist BRAF-Mutationen auf. Schließlich gibt es seltene Familien mit Keimbahnmutationen in KIT oder PDGFRA, die multiple GIST sowie abhängig vom Mutationstyp zusätzlich Mastozytosen, Hyperpigmentierung und/oder Dysphagien entwickeln.

Die Erkenntnis der hohen prädiktiven Relevanz des Mutationsstatus hat zusammenfassend die Therapie von GIST revolutioniert.