Neurologische Komplikationen der Hepatitis-C-Infektion

Distal-symmetrische, sensomotorische axonale PNP stellen eine der häufigsten Komplikationen der HCV-Infektion dar und sind mit dem Auftreten von Kryoglobulinen (CG) und einer Vaskulitis assoziiert. Bis zu 86 % der kryoglobulinpositiven Patienten, aber auch bis zu 44 % der kryoglobulinnegativen Patienten sind von einer PNP betroffen [21]. Somit ist das Vorliegen einer HCV-assoziierten Polyneuropathie auch ohne Nachweis von Kryoglobulinen möglich. Klinisch zeigt sich bei den betroffenen Patienten eine häufig schmerzhafte, vorwiegend sensible und distal-symmetrische Polyneuropathie, die in der Regel einen schleichenden bzw. chronischen Verlauf aufweist. Es bestehen Hinweise, dass bei kryoglobulinnegativen Patienten häufiger auch asymmetrische Neuropathien vom Multiplex-Typ auftreten [10]. Eine Hirnnervenbeteiligung ist bei allen Formen von HCV-assoziierter PNP beschrieben [10].

Neben klassischen Polyneuropathien leiden HCV-positive Patienten auch unter teils isoliert auftretenden Small-fiber-Neuropathien. Im Gegensatz zur klassischen (sog. Large-fiber‑)PNP bestehen bei reinen SFN keine Atrophien, Paresen und keine Areflexie. Patienten mit SFN können sich mit isolierten, schmerzhaften Parästhesien, Temperaturempfindungsstörungen oder autonomen Funktionsstörungen präsentieren. Diese initial oft schwer zuzuordnenden Symptome werden erfahrungsgemäß häufig als Schmerzsyndrome, Fibromyalgie oder Somatisierungsstörung fehldiagnostiziert. Die klinisch-neurologische Untersuchung erbringt ebenso wie die Neurographie bei diesen Patienten in der Regel unauffällige Befunde. Die Diagnose SFN lässt sich mit verschiedenen Methoden diagnostizieren. Je nach Verfügbarkeit kann z. B. eine histomorphologische Beurteilung der intraepidermale Nervenfaserdichte in einer Hautstanzbiopsie erfolgen oder eine funktionelle Charakterisierung z. B. mittels quantitativer sensorischer Testung. Bei Diagnose einer SFN sollten daher unbedingt auch Infektionserkrankungen wie die HCV- oder die häufig auch komorbide vorliegende HIV-Infektion in die differenzialdiagnostischen Überlegungen mit einbezogen werden.

Bei der Therapie der HCV-assoziierten Polyneuropathien ist zwischen der symptomorientierten Basistherapie, im Falle einer kryoglobulinassoziierten vaskulitischen Neuropathie einer immunsuppressiven und einer Hepatitis-C-spezifischen antiviralen, kausalen Therapie der Polyneuropathie zu unterscheiden.

Neuropathische Schmerzen können u. a. mit Antikonvulsiva, Antidepressiva, Opiaten oder topischen Therapien (z. B. Capsaicin-Pflaster) nach herkömmlichen symptomatischen Prinzipien behandelt werden. Aus unserer Erfahrung hat sich bei diesen Patienten aber z. B. Duloxetin gut wirksam gezeigt. Kontrollierte Studien fehlen. In einer offenen Studie mit Patienten mit schmerzhafter Hepatitis-C-assoziierter kryoglobulinämischer Neuropathie zeigte sich ein positiver Effekt von Oxcarbazepin in der Schmerzkontrolle [22].

Bei Patienten mit kryoglobulinassoziierter vaskulitischer Neuropathie muss in Abhängigkeit von der Akuität der Erkrankung der additive Einsatz immunsuppressiver Substanzen wie Steroide, Cyclosporin bis hin zur Plasmapherese diskutiert werden [23, 24].

Grundsätzlich sollte aber bei allen Patienten eine kausale Therapie der HCV-Infektion angestrebt werden. Die Auswahl des entsprechenden Therapieregimes sollte dabei in infektiologischer Hand liegen. Daten zur Wirksamkeit der neuen DAA-basierten Therapien auf Polyneuropathien liegen aktuell noch nicht vor. Da interferonbasierte Therapien aber in der Vergangenheit zum Teil deutliche Verbesserungen der Neuropathien erzielten, ist von einer mindestens vergleichbaren Wirksamkeit der DAAs auszugehen [14, 16].

Das GBS und die CIDP stellen akute bzw. subakut-chronisch auftretende, immunvermittelte Neuropathien dar. Sie wurden sowohl bei der akuten, als auch der chronischen HCV-Infektion beschrieben [25, 26].

Die immunmodulierende Akuttherapie des HCV-assoziierten GBS bzw. der CIDP unterscheidet sich nicht von der der nicht-HCV-assoziierten Varianten. Sie kann die Gabe von Immunglobulinen, Immunsuppressiva oder Plasmapherese beinhalten. Allerdings konnte in der Vergangenheit gezeigt werden, dass eine zusätzliche antivirale Therapie mit Interferon die Prognose möglicherweise zusätzlich verbessert [27, 28]. Die Wirksamkeit der DAAs in diesem Kontext ist bislang nicht untersucht worden.

Neben dem PNS kann auch die Muskulatur in seltenen Fällen Manifestationsort extrahepatischer Symptome der HCV-Infektion sein. Insbesondere das Auftreten der Polymyositis und der Einschlusskörpermyositis („inclusion body myositis“, IBM) ist mit der chronischen Hepatitis C assoziiert [29]. So waren bei 28 % der Patienten mit IBM in einer Studie HCV-Antikörper nachweisbar [30]. Die Assoziation der IBM zu einer viralen Infektion ist insofern plausibel, als auch die HIV-Infektion einen etablierten Risikofaktor für das Auftreten einer IBM, insbesondere bei jüngeren Patienten, darstellt. In neueren Untersuchungen profitierten HCV-positive Patienten mit IBM allerdings hinsichtlich ihrer neurologischen Symptomatik nicht von einer Viruseradikation, sodass eine therapeutische Konsequenz der HCV-Infektion im Kontext der IBM nicht gesichert ist [31].

Die Erstbeschreibung kognitiver Defizite bei HCV-infizierten Patienten ohne strukturelle Leberveränderungen im Jahre 2002 führte zu einer anhaltenden wissenschaftlichen Debatte [33]. Während viele Arbeiten die Existenz kognitiver Defizite bei HCV-infizierten Patienten reproduzieren konnten, stellten einige Autoren mit ihren Ergebnissen die klinische Relevanz der detektierten Defizite infrage [34]. Bei ausführlichen neuropsychologischen Untersuchungen HCV-positiver Patienten zeigten die Patienten allerdings in den meisten Studien reproduzierbare Defizite in bestimmten kognitiven Domänen. Es handelt sich dabei um die Bereiche Lernen und (Arbeits‑)Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Konzentration, Exekutivfunktionen und Feinmotorik [35]. Die HCV-Infektion scheint zu einem charakteristischen Muster kognitiver Defizite zu führen, das möglicherweise auf virusbedingte strukturelle Veränderungen und neuroinflammatorische Prozesse im ZNS zurückzuführen ist. Hier besteht klinisch und möglicherweise auch pathophysiologisch eine Parallele zum HIV-assoziierten kognitiven Defizit (HAND), das ein ähnliches neuropsychologisches Muster aufweist. Das HCV-Syndrom kann zu einer erheblichen Einschränkung der Alltagsfunktion und Lebensqualität der Patienten führen. Neben den beschriebenen kognitiven Defiziten leiden viele Patienten zusätzlich auch unter einer Fatigue-Symptomatik und Depressionen [36]. So überrascht es nicht, dass die erfolgreiche Therapie der HCV-Infektion zu einer Senkung der Mortalität, einer Verbesserung der Fatigue-Symptomatik und der Lebensqualität führen kann [36, 37]. Auch eine Verbesserung der Kognition nach erfolgreicher HCV-Therapie ist dokumentiert [35]. Im Zweifel sollten Patienten mit subjektiver kognitiver Verschlechterung bei HCV-Infektion deshalb niedrigschwellig auf kognitive Defizite gescreent und gegebenenfalls neuropsychologisch getestet werden. Eine HCV-Eradikation bietet bei dieser Patientengruppe die seltene Chance einer kausalen Therapie des kognitiven Defizits und sollte deshalb nicht verpasst werden.

Als Myelitis werden inflammatorische Veränderungen des Rückenmarks bezeichnet, die sowohl die weiße als auch die graue Substanz betreffen können. Man unterscheidet langstreckige inflammatorische Veränderungen von kurzstreckigen Formen der Myelitis (transverse Myelitis). Rezidivierende, transverse Myelitiden können im Kontext einer HCV-Infektion auftreten. In einer Fallserie kam es bei HCV-positiven Patienten mit transverser Myelitis zu 2 bis 5 Rezidiven [38]. Andere chronisch-entzündliche ZNS-Erkrankungen – insbesondere die Neuromyelitis optica – sowie eine Kleingefäßvaskulitis wurden ausgeschlossen und stellen in dieser Konstellation wichtige Differenzialdiagnosen dar. Die Therapie erfolgt primär immunsuppressiv. Ob eine zusätzliche antivirale Therapie das Behandlungsergebnis dieser Patienten verbessert, ist aktuell unklar [39]. Bei der Pathogenese der Myelitis scheint aber eine HCV-induzierte Autoimmunität, wie auch bei anderen extrahepatischen Manifestationen, eine besondere Rolle zu spielen [40].

Verschiedene inflammatorische und demyelinisierende Erkrankungen des Hirnparenchyms sind – allesamt insgesamt selten – im Kontext der HCV-Infektion beschrieben. Dabei handelt es sich um Fälle von Patienten mit akuter disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM), mit Multiple-Sklerose-ähnlichen Läsionen sowie Enzephalitiden [41]. Die ADEM ist sowohl bei akuter als auch chronischer HCV-Infektion beschrieben [42]. In sehr seltenen Fällen ist das Auftreten fulminanter Enzephalitiden dokumentiert worden [43]. Ein mögliches therapeutisches Ansprechen auf antivirale Therapien ist bislang nicht beschrieben.