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Der Schmerz

Erschienen in:

11.07.2016 | Schmerzsyndrome | Übersichten

Schmerz und Schmerzlosigkeit

Mutationen spannungsabhängiger Natriumkanäle

verfasst von: Dr. M. J. Eberhardt, Prof. Dr. A. Leffler

Erschienen in: Der Schmerz | Ausgabe 1/2017

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Zusammenfassung

Spannungsabhängige Natriumkanäle (Nav) sind für die Generierung und Weiterleitung von Aktionspotentialen in erregbaren Zellen, und somit auch für die Funktion sensibler Nerven, verantwortlich. In den letzten 20 Jahren konnten drei Nav-Untereinheiten in sensorischen Afferenzen identifiziert werden, Nav1.7, Nav1.8 und Nav1.9, denen eine spezifische Rolle für die Funktion nozizeptiver Neurone zugesprochen wird. Bislang konnten keine selektiven Natriumkanalblocker in der Klinik etabliert werden. Durch die Translation präklinischer Daten in klinisch manifeste Krankheitsbilder erhöht sich jedoch die Relevanz der obigen Nav-Untereinheiten für die Schmerzentstehung beim Menschen. Im Mittelpunkt steht seit zehn Jahren Nav1.7, für den eine sehr große Anzahl von hereditären Mutationen nachgewiesen wurde. Sogenannte Gain-of-function-Mutationen (Verstärkung der Genaktivität) von Nav1.7 sind kausal für die Schmerzsymptome der primären Erythromelalgie (anfallsartige Hauterkrankung mit Rötung und Überwärmung der distalen Extremitäten) und die paroxysmale extreme Schmerzstörung. Zudem wurde ein Zusammenhang einiger Nav1.7-Mutationen mit schmerzhaften idiopathischen Small-fiber-Neuropathien (schmerzhafte sensorische Neuropathien) nachgewiesen. Umgekehrt führen „Loss-of-function“-Nav1.7-Mutationen (Drosselung der Genaktivität) zu einer kongenitalen Schmerzlosigkeit. Erst kürzlich konnten mehrere „Gain-of-function“-Mutationen in Nav1.8 und Nav1.9 bei Patienten mit schmerzhaften Neuropathien nachgewiesen werden, wobei auch eine der „Gain-of-function“-Nav1.9-Mutationen zur kompletten Schmerzlosigkeit führte. Dieser Artikel bietet eine Übersicht über die bislang publizierten Studien zu schmerzhaften Nav-Mutationen mit klinischer Relevanz, und stellt die damit möglichen Konsequenzen für die Therapie verschiedener Schmerzsymptome in Aussicht.

Arisawa T, Tahara T, Shiroeda H et al (2013) Genetic polymorphisms of SCN10A are associated with functional dyspepsia in Japanese subjects. J Gastroenterol 48:73–80CrossRefPubMed

Choi JS, Zhang L, Dib-Hajj SD et al (2009) Mexiletine-responsive erythromelalgia due to a new Na(v)1.7 mutation showing use-dependent current fall-off. Exp Neurol 216:383–389CrossRefPubMed

Choi JS, Cheng X, Foster E et al (2010) Alternative splicing may contribute to time-dependent manifestation of inherited erythromelalgia. Brain 133:1823–1835CrossRefPubMed

Choi JS, Boralevi F, Brissaud O et al (2011) Paroxysmal extreme pain disorder: a molecular lesion of peripheral neurons. Nat Rev Neurol 7:51–55CrossRefPubMed

Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK et al (2006) An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444:894–898CrossRefPubMed

Dabby R, Sadeh M, Broitman Y et al (2015) Painful small fiber neuropathy with gastroparesis: A new phenotype with a novel mutation in the SCN10A gene. J Clin Neurosci 26:84–88CrossRefPubMed

Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA et al (2013) The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat Rev Neurosci 14:49–62CrossRefPubMed

Eberhardt M, Nakajima J, Klinger AB et al (2014) Inherited pain: sodium channel Nav1.7 A1632T mutation causes erythromelalgia due to a shift of fast inactivation. J Biol Chem 289:1971–1980CrossRefPubMed

Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ et al (2008) NaV1.7 gain-of-function mutations as a continuum: A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders. J Neurosci 28:11079–11088CrossRefPubMed

10.

Estacion M, Harty TP, Choi JS et al (2009) A sodium channel gene SCN9A polymorphism that increases nociceptor excitability. Ann Neurol 66:862–866CrossRefPubMed

11.

Estacion M, Han C, Choi JS et al (2011) Intra- and interfamily phenotypic diversity in pain syndromes associated with a gain-of-function variant of NaV1.7. Mol Pain 7:92CrossRefPubMedPubMedCentral

12.

Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS et al (2012) Gain of function Nanu1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol 71:26–39CrossRefPubMed

13.

Faber CG, Lauria G, Merkies IS et al (2012) Gain-of-function Nav1.8 mutations in painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 109:19444–19449CrossRefPubMedPubMedCentral

14.

Fertleman CR, Baker MD, Parker KA et al (2006) SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes. Neuron 52:767–774CrossRefPubMed

15.

Fischer TZ, Gilmore ES, Estacion M et al (2009) A novel Nav1.7 mutation producing carbamazepine-responsive erythromelalgia. Ann Neurol 65:733–741CrossRefPubMedPubMedCentral

16.

Gautron L, Sakata I, Udit S et al (2011) Genetic tracing of Nav1.8-expressing vagal afferents in the mouse. J Comp Neurol 519:3085–3101CrossRefPubMedPubMedCentral

17.

Goldberg YP, Price N, Namdari R et al (2012) Treatment of Na(v)1.7-mediated pain in inherited erythromelalgia using a novel sodium channel blocker. Pain 153:80–85CrossRefPubMed

18.

Han C, Vasylyev D, Macala LJ et al (2014) The G1662S NaV1.8 mutation in small fibre neuropathy: impaired inactivation underlying DRG neuron hyperexcitability. J Neurol Neurosurg Psychiatr 85:499–505CrossRefPubMed

19.

Han C, Estacion M, Huang J et al (2015) Human Nav1.8: enhanced persistent and ramp currents contribute to distinct firing properties of human DRG neurons. J Neurophysiol 113:3172–3185CrossRefPubMedPubMedCentral

20.

Harrer JU, Uceyler N, Doppler K et al (2014) Neuropathic pain in two-generation twins carrying the sodium channel Nav1.7 functional variant R1150W. Pain 155:2199–2203CrossRefPubMed

21.

Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G et al (2012) Small-fibre neuropathies – advances in diagnosis, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 8:369–379CrossRefPubMed

22.

Holliday KL, Thomson W, Neogi T et al (2012) The non-synonymous SNP, R1150W, in SCN9A is not associated with chronic widespread pain susceptibility. Mol Pain 8:72CrossRefPubMedPubMedCentral

23.

Huang J, Yang Y, Zhao P et al (2013) Small-fiber neuropathy Nav1.8 mutation shifts activation to hyperpolarized potentials and increases excitability of dorsal root ganglion neurons. J Neurosci 33:14087–14097CrossRefPubMed

24.

Huang J, Han C, Estacion M et al (2014) Gain-of-function mutations in sodium channel Na(v)1.9 in painful neuropathy. Brain 137:1627–1642CrossRefPubMed

25.

Imai N, Miyake N, Saito Y et al (2015) Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with ispilateral facial flushing is a new variant of paroxysmal extreme pain disorder. J Headache Pain 16:519CrossRefPubMed

26.

Lampert A, Eberhardt M, Waxman SG (2014) Altered sodium channel gating as molecular basis for pain: contribution of activation, inactivation, and resurgent currents. Handb Exp Pharmacol 221:91–110CrossRefPubMed

27.

Leipold E, Liebmann L, Korenke GC et al (2013) A de novo gain-of-function mutation in SCN11A causes loss of pain perception. Nat Genet 45:1399–1404CrossRefPubMed

28.

Lolignier S, Bonnet C, Gaudioso C et al (2015) The nav1.9 channel is a key determinant of cold pain sensation and cold allodynia. Cell Rep 11:1067–1078CrossRefPubMed

29.

Luiz AP, Kopach O, Santana-Varela S et al (2015) The role of Nav1.9 channel in the development of neuropathic orofacial pain associated with trigeminal neuralgia. Mol Pain 11:72PubMedPubMedCentral

30.

Minett MS, Nassar MA, Clark AK et al (2012) Distinct Nav1.7-dependent pain sensations require different sets of sensory and sympathetic neurons. Nat Commun 3:791CrossRefPubMedPubMedCentral

31.

Minett MS, Pereira V, Sikandar S et al (2015) Endogenous opioids contribute to insensitivity to pain in humans and mice lacking sodium channel Nav1.7. Nat Commun 6:8967CrossRefPubMedPubMedCentral

32.

Nassar MA, Stirling LC, Forlani G et al (2004) Nociceptor-specific gene deletion reveals a major role for Nav1.7 (PN1) in acute and inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci USA 101:12706–12711CrossRefPubMedPubMedCentral

33.

Persson AK, Liu S, Faber CG et al (2013) Neuropathy-associated Nav1.7 variant I228M impairs integrity of dorsal root ganglion neuron axons. Ann Neurol 73:140–145CrossRefPubMed

34.

Phatarakijnirund V, Mumm S, McAlister WH et al (2016) Congenital insensitivity to pain: Fracturing without apparent skeletal pathobiology caused by an autosomal dominant, second mutation in SCN11A encoding voltage-gated sodium channel 1.9. Bone 84:289–298CrossRefPubMed

35.

Rice FL, Albrecht PJ, Wymer JP et al (2015) Sodium channel Nav1.7 in vascular myocytes, endothelium, and innervating axons in human skin. Mol Pain 11:26CrossRefPubMedPubMedCentral

36.

Rolke R, Baron R, Maier C et al (2006) Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain 123:231–243CrossRefPubMed

37.

Rush AM, Waxman SG (2004) PGE2 increases the tetrodotoxin-resistant Nav1.9 sodium current in mouse DRG neurons via G‑proteins. Brain Res 1023:264–271CrossRefPubMed

38.

Rush AM, Dib-Hajj SD, Liu S et al (2006) A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA 103:8245–8250CrossRefPubMedPubMedCentral

39.

Rush AM, Cummins TR, Waxman SG (2007) Multiple sodium channels and their roles in electrogenesis within dorsal root ganglion neurons. J Physiol (Lond) 579:1–14CrossRef

40.

Vargas-Alarcon G, Alvarez-Leon E, Fragoso JM et al (2012) A SCN9A gene-encoded dorsal root ganglia sodium channel polymorphism associated with severe fibromyalgia. BMC Musculoskelet Disord 13:23CrossRefPubMedPubMedCentral

41.

Waxman SG (2013) Painful Na-channelopathies: an expanding universe. Trends Mol Med 19:406–409CrossRefPubMed

42.

Woolf CJ, Bennett GJ, Doherty M et al (1998) Towards a mechanism-based classification of pain? Pain 77:227–229CrossRefPubMed

43.

Yang Y, Wang Y, Li S et al (2004) Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. J Med Genet 41:171–174CrossRefPubMedPubMedCentral

44.

Yuan J, Matsuura E, Higuchi Y et al (2013) Hereditary sensory and autonomic neuropathy type IID caused by an SCN9A mutation. Neurology 80:1641–1649CrossRefPubMed

45.

Yuan R, Zhang X, Deng Q et al (2011) Two novel SCN9A gene heterozygous mutations may cause partial deletion of pain perception. Pain Med 12:1510–1514CrossRefPubMed

46.

Zhang XY, Wen J, Yang W et al (2013) Gain-of-function mutations in SCN11A cause familial episodic pain. Am J Hum Genet 93:957–966CrossRefPubMedPubMedCentral

47.

Zimmermann K, Leffler A, Babes A et al (2007) Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures. Nature 447:855–858CrossRefPubMed

Titel: Schmerz und Schmerzlosigkeit
Mutationen spannungsabhängiger Natriumkanäle
verfasst von: Dr. M. J. Eberhardt
Prof. Dr. A. Leffler
Publikationsdatum: 11.07.2016
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Schmerzsyndrome
Small-Fiber-Neuropathie
Erschienen in: Der Schmerz / Ausgabe 1/2017
Print ISSN: 0932-433X
Elektronische ISSN: 1432-2129
DOI: https://doi.org/10.1007/s00482-016-0139-0

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