Arzneiverordnungs-Report 2021

Sowohl die Arzneimittelausgaben als auch die Anzahl zugelassener Arzneimittel auf dem Markt haben in den letzten Jahren stetig zugenommen, wobei weniger als ein Drittel dieser neuen Arzneimittel einen hohen therapeutischen Nutzen aufweisen. Die Nutzenbewertungen von neuen Arzneimitteln klären Patienten und Ärzte über den therapeutischen Nutzen auf und dienen in zahlreichen Ländern als maßgebende Determinante für die Preisfestsetzung. Ihre Bedeutung und praktische Implementierung haben in den letzten Jahren erfreulicherweise weiterhin zugenommen. Vor dem Hintergrund der nach wie vor steigenden Arzneimittelausgaben und der zunehmenden Anzahl von Arzneimitteln, die auf den Markt dringen, ist diese Entwicklung zu begrüßen. Es gibt jedoch noch verschiedene Herausforderungen, die es zu bewältigen gilt. So gilt etwa in Deutschland bei Orphan-Arzneimitteln der Zusatznutzen per se grundsätzlich als belegt, was ein gewisses Missbrauchspotential birgt. Wird der Zusatznutzen eines neuen Arzneimittels im Vergleich zu Placebo anstatt zur Standardtherapie berechnet, kann dies ebenfalls zur Verzerrung des Ergebnisses führen. Verbesserungsbedarf gibt es auch in Bezug auf das Kosten-Nutzen-Verhältnis von Arzneimitteln, d. h. der Priorisierung finanzieller Ressourcen für Arzneimittel mit einem hohen therapeutischen Nutzen, sodass der Zugang von Patienten zu diesen innovativen Arzneimitteln gewährleistet ist und auch Anreize für Arzneimittel mit hohem therapeutischen Nutzen geschaffen werden. Studien haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen Kosten und Nutzen bei Onkologika in den USA und in Europa fehlt – dies sowohl zum Zeitpunkt nach der Zulassung als auch nach der Preisfestsetzung bzw. Preisüberprüfung.

Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über die Bedeutung der zum Zeitpunkt der Bewertung des Zusatznutzens vorliegenden Evidenz und der Einführung neuer Anwendungsgebiete für die Zusatznutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen sowie deren Auswirkung auf die Erstattungsbetragsverhandlung nach dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG). Exemplarisch werden die komplexen Konsequenzen auf die Nutzenbewertung anhand des dynamischen Therapiegebiets der Rheumatologie sowie die Auswirkungen auf Preisbildung und Marktpotenzial in der Onkologie anhand des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) dargestellt. Insgesamt ist festzustellen, dass das AMNOG-Verfahren die vorhandene Evidenz zwar sachgerecht bewertet, allerdings eine adäquate Berücksichtigung dieser Evidenz bei der Festlegung des am Patientennutzen orientierten Erstattungsbetrags nur teilweise funktioniert, da das Ausmaß des Zusatznutzens im Vergleich zu anderen Einflussgrößen nur einen begrenzten Einfluss auf den Erstattungsbetrag hat. Daher müssen weitere gesetzliche bzw. rahmenvertragliche Anpassungen folgen, die den Nachweis von Patientenzusatznutzen stärken gegenüber den anderen Kriterien der Preisbildung. Zudem wäre es wichtig, die mit den Markteinführungsstrategien verbundenen tatsächlichen Mengen- und Kostenausweitungen im Erstattungsbetrag zu berücksichtigen.

Biosimilars gelten als ein vielversprechender Ansatz, um leistbaren und nachhaltigen Zugang zu biologischen Arzneimitteln zu ermöglichen. Um den Einsatz von preisgünstigeren Biosimilars zu fördern, wenden europäische Länder unterschiedliche Marktsteuerungsmechanismen an, die zum einen an den Preisen und zum anderen an der Nachfrage nach Biosimilars (an Ärztinnen/Ärzte, Apotheker/innen und Patient/innen gerichtete Maßnahmen) ansetzen. Ein Vergleich mit 15 europäischen Ländern zeigt meist ähnliche Zugänge bei den gewählten Maßnahmen. Bei der Preis-Link Regelung und bei der Substitution von Biosimilars auf der Apothekenebene zeigen sich allerdings zwei zentrale Ausnahmen: Nur wenige Länder (neben Deutschland so auch Dänemark, Großbritannien, die Niederlande und Schweden) wenden keine Preis-Link-Politik an, bei welcher die Preise von Biosimilars (wie auch Generika) als Abschlag des Preises des Referenz-Arzneimittels festgelegt werden, und Deutschland zählt zu den wenigen Ländern, welche die Substitution von Biologika auf Apothekenebene in näherer Zukunft anwenden werden. Auch Norwegen führte mittlerweile im Sommer 2021 die Biosimilarsubstitution ein. Im Vergleich zu den anderen europäischen Ländern sind die kaufkraftbereinigten Listenpreise Deutschlands im biosimilarfähigen Markt (sowohl bei den Referenz-Arzneimitteln als auch bei den Biosimilars) relativ hoch: Bei 49 Arzneispezialitäten von zehn Wirkstoffen sind die Preise in Deutschland in einem Drittel der Fälle die höchsten im Ländervergleich und liegen in über drei Viertel der Fälle über dem oberen Quartil. Auffällig sind vergleichsweise geringe Preisabstände zwischen dem Referenz-Arzneimittel und den Biosimilars.

Im Pharmakologie-Unterricht, in den Lehrbüchern und dementsprechend auch in der medizinischen deutschsprachigen Literatur und den im Internet abrufbaren Informationen hat sich eine Vielzahl von pharmakologischen Begriffen etabliert, die in der Kommunikation unter Ärzten und in der Kommunikation mit Patienten gewohnheitsmäßig verwendet werden, ohne dass sie in Hinsicht auf ihre wissenschaftliche Aktualität reflektiert werden. Jeder Arzt wird sich schon einmal gedacht haben, dass der eine oder andere Begriff etwas ungenau ist, aber im täglichen Sprachgebrauch hat sich dennoch nichts geändert.

Bei der Entwicklung der Arzneistoffliste für den Nationalen Kompetenzbasierten Lernzielkatalog Medizin und den neuen Gegenstandskatalog Medizin des Instituts für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen wurden nun erstmals mechanistische und chemische Begriffe für Arzneistoffgruppen implementiert. Damit ist ein erster Schritt zu einer zeitgemäßen, präzisen Arzneistoffgruppen-Nomenklatur erfolgt, die in zukünftigen Auflagen des Arzneiverordnungs-Reports ebenfalls Eingang finden soll. Mit diesem Artikel soll ein Beitrag dazu geleistet werden, dass es zu keinen Kommunikationsproblemen zwischen jungen Ärzten und bereits langjährig tätigen Ärzten kommt, die die neue Arzneistoffgruppen-Nomenklatur im Studium noch nicht kennengelernt haben. Langfristig wird die neue Arzneistoffgruppen-Nomenklatur auch die Arzt-Patient-Kommunikation präzisieren und erleichtern.

Bei den nichtopioiden Analgetika ist ein auffälliger Wandel eingetreten. Acetylsalicylsäure und Paracetamol werden nur noch selten ärztlich verordnet, während etwa 95 % aller Verordnungen nicht-opioider Analgetika auf das rezeptpflichtige Metamizol entfallen, obwohl dieses Medikament ein epidemiologisch relevantes Agranulozytoserisiko hat.

Verordnungsprofil Größte Gruppe der Antiallergika sind die allergenspezifischen Immuntherapeutika bei allergisch bedingten Atemwegskrankheiten mit einem Verordnungsanteil von 57 %. Danach folgen H₁-Antihistaminika, die vor allem zur Behandlung des Heuschnupfens, der allergischen Bindehautentzündung und der Urtikaria eingesetzt werden.

Trend Die Verordnungsvolumina der wenig sedierenden H₁-Antihistaminika haben deutlich zugenommen, während die Verordnungen sedierender H₁-Antihistaminika rückläufig sind. Das Einsparpotenzial bei den wenig sedierenden H₁-Antihistaminika durch preisgünstige Generika beträgt 33 Mio. €. Bei der allergenspezifischen Immuntherapie entfällt der größte Teil auf Präparate mit Allergenen aus Gräser- und Getreidepollen. Im Jahr 2020 sind immer noch 7 Präparate mit Nettokosten von 92 Mio. € ohne reguläre Zulassung unter den 3.000 häufigsten verordneten Arzneimitteln vertreten. Der starke Anstieg der Epinephrin-Injektoren für die Selbsttherapie des anaphylaktischen Schocks ist begrüßenswert.

Trend Antiemetika und Antivertiginosa werden zur Behandlung von Erbrechen und Schwindel eingesetzt. Der weitaus größte Teil der Verordnungen entfällt auf Betahistin für Patienten mit Morbus Menière. Schwerpunkt der H₁-Antihistaminika sind Prophylaxe und symptomatische Therapie von Übelkeit und Erbrechen. Während die Verordnungen von 5-HT₃-Antagonisten sehr deutlich und von Betahistin geringfügig zugenommen haben, waren die von H₁-Antihistaminika und Neurokinin-1-Antagonisten rückläufig. Kaum verändert haben sich die Verordnungen der Dopaminrezeptorantagonisten und von Scopolamin.

Bewertung Es gibt keine überzeugende Evidenz für die Verschreibung von Betahistin für Patienten mit Morbus Menière. Hochwirksame Antiemetika zur Behandlung des zytostatikainduzierten Erbrechens sind 5-HT₃-Antagonisten und Neurokinin-1-Antagonisten.

Bewertung Die Belege für die Überlegenheit neuer Antiepileptika bezüglich der Wirksamkeit gegenüber älteren Vertretern sind relativ spärlich, so dass ihre Anwendung in der Leitlinie des britischen National Institute of Health and Care Excellence (NICE) nur bei Versagen oder Unverträglichkeit älterer Mittel sowie für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter empfohlen wird. Unter Berücksichtigung von Verträglichkeit und Interaktionsprofil nehmen die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) teilweise eine andere Bewertung vor. Pregabalin wird ganz überwiegend für die Behandlung neuropathischer Schmerzen angewendet, ohne dass eine ausreichende Evidenz für einen Zusatznutzen gegenüber Amitriptylin oder Gabapentin verfügbar ist.

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika haben in der Verordnung erneut weiter zugenommen. Größte Gruppe sind die synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika mit dem bevorzugt eingesetzten Methotrexat. Inzwischen sind zwei Januskinaseinhibitoren vertreten, die einen Verordnungszuwachs aufweisen. Bei den biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika dominieren seit vielen Jahren die TNFα-Inhibitoren, deren Verordnungen allerdings nur noch leicht zunehmen. Nur Adalimumab zeigt noch einen deutlichen Verordnungszuwachs durch einen weiteren Anstieg der Biosimilars. Auf niedrigerem Niveau zeigten der Interleukin-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab und Kostimulationsinhibitor Abatacept wieder geringe Zunahmen. Die Bedeutung der umstrittenen Externa („Rheumasalben“) ist weiter rückläufig.

Kosten Die Verordnungskosten sind 2020 im Vergleich zum Vorjahr um 23 % eingebrochen. Antitussiva und Expektorantien werden bei Husten im Rahmen einer akuten oder chronischen Bronchitis angewendet. Dieses Symptom kann bei einer Reihe ätiologisch unterschiedlicher Krankheiten auftreten, die häufigste Ursache ist eine Virusinfektion in den oberen Atemwegen, wie sie bei Erkältungskrankheiten und Grippe vorkommt. Chronischer Husten ist häufig durch Rauchen bedingt. Atemnot unter Belastung, chronischer Husten und vermehrte Schleimbildung (Auswurf) sind Leitsymptome (AHA-Symptome) bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), ein Krankheitsbild mit weltweit steigender Morbidität und Mortalität und zunehmender sozioökonomischer Bedeutung (Celli et al. 2015).

Verordnungsprofil Betarezeptorenblocker spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten. Hauptindikationen sind arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit, tachykarde Herzrhythmusstörungen und chronische Herzinsuffizienz. Wichtigste Gruppe sind die β₁-selektiven Betarezeptorenblocker, die seit 30 Jahren kontinuierlich zugenommen haben. Nichtselektive Wirkstoffe sind dagegen seit mehreren Jahren rückläufig und liegen unter 5 % der Verordnungen. Der Generikaanteil hat inzwischen bei den meisten Wirkstoffen über 95 % erreicht. Frühere Preisunterschiede zwischen den Präparaten sind weitgehend verschwunden.

Betarezeptorenblocker hemmen die Funktion des sympathischen Nervensystems in allen Organen, die mit adrenergen Betarezeptoren (β₁-/β₂-) ausgestattet sind. Dazu gehören insbesondere das Herz, die Nieren und die glatte Muskulatur von Bronchien und Muskelgefäßen. Therapeutisch bedeutsam sind die Senkung der Herzfrequenz, des kardialen Sauerstoffverbrauchs, der Reninausschüttung aus der Niere und die Erniedrigung des Augeninnendrucks (Kap. 36). Nachteilig kann sich die Betarezeptorenblockade auf die Herzkraft, die kardiale Erregungsleitung, die Bronchialfunktion (Gefahr des Bronchospasmus) und die Gefäßmuskulatur (Durchblutungsstörungen) auswirken.

Herzglykoside gehen in ihren Verordnungszahlen unvermindert zurück, während sich Antiarrhythmika auf niedrigem Niveau stabilisiert haben. Für beide Gruppen fehlt eine klare Evidenz für prognostisch günstige Wirkungen, dazu haben Antiarrhythmika und Herzglykoside eine geringe therapeutische Breite mit potentiell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Die Verordnung von Nitraten und Molsidomin geht ebenfalls zurück, was wahrscheinlich zum Teil einer Abnahme von Patienten mit stabiler Angina pectoris geschuldet ist. Die Kombination aus Sacubitril und Valsartan ist seit Ende 2015 zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zugelassen und wird inzwischen etwa doppelt so häufig verschrieben wie Ivabradin.

Immunsuppressiva werden zur Prophylaxe der Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation und bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten eingesetzt. Größte Gruppe sind die zytotoxischen Immunsuppressiva (Azathioprin, Mycophenolsäure) gefolgt von den Calcineurininhibitoren und mTOR-Inhibitoren. Weitere selektive Immunsuppressiva sind Biologika (Belimumab, Eculizumab, Ravulizumab, Belatacept) mit speziellen Indikationen und kleinen Verordnungsmengen, aber sehr hohen Therapiekosten.

Zur Migräneprophylaxe sollten zunächst β-Adrenozeptor-Antagonisten (Propranolol, Metoprolol), Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure oder Onabotulinumtoxin A eingesetzt werden.

Als Muskelrelaxanzien (Antispastika) stehen Baclofen, Tizanidin und Botulinumtoxin bei der symptomatischen Behandlung der multiplen Sklerose im Vordergrund. Die Verordnungszahlen für das Cannabinoidpräparat Nabiximols sind deutlich angestiegen. Erstaunlicherweise wurden auch Muskelrelaxanzien mit unzureichender Beleglage (z. B. Chininsulfat, Methocarbamol, Pridinol) wie auch schon 2019 deutlich häufiger verordnet. Dies ist kritikwürdig.

Verordnungsprofil Das höchste Verordnungsvolumen unter den Onkologika haben weiterhin Hormonantagonisten zur Behandlung des Mammakarzinoms und des Prostatakarzinoms, auf die 62 % der definierten Tagesdosen (DDD) entfallen. An zweiter Stelle stehen die klassischen Zytostatika mit der führenden Gruppe der Antimetabolite, was vor allem auf den häufigen Verordnungen von 5-Fluorouracil beruht. Als nächste Gruppen folgen monoklonale Antikörper und Proteinkinaseinhibitoren, deren Verordnungsvolumen um 13 % bzw. 17 % gegenüber 2019 zugenommen hat. Führende Gruppe der monoklonalen Antikörper sind erstmals Antikörper gegen PD-1-Rezeptoren und PD-L1-Liganden, die für ein stetig wachsendes Spektrum von onkologischen Indikationen zugelassen sind, gefolgt von HER2-Antikörpern zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms. Die inzwischen verfügbaren 4 Biosimilars zu Trastuzumab übertreffen 2020 deutlich das Verordnungsvolumen des Originalpräparats (Herceptin). Führende Vertreter der Proteinkinaseinhibitoren sind fast gleichauf die CDK-Inhibitoren für die Behandlung des hormonrezeptorpositiven, fortgeschrittenen Mammakarzinoms, und die BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie, bei denen insbesondere zwei Generika von Imatinib deutliche Zuwächse im Verordnungsvolumen aufweisen. Weitere Proteinkinaseinhibitoren werden eingesetzt vor allem zur Behandlung der primären Myelofibrose (MF) und nach Polycythämia Vera bzw. Essenzieller Thrombozythämie auftretenden MF, des nicht-kleinzeilligen Lungenkarzinoms, des Nierenzellkarzinoms und von gynäkologischen Tumoren (Mamma- bzw. Ovarialkarzinom).

Trend Im Jahre 2020 hat es bei den Verordnungen von Ophthalmika einige deutliche Veränderungen ergeben, die z. T. langfristigen Trends entsprechen, vor allem bei der Glaukomtherapie, und z. T. deutliche Abnahmen der Verordnungen von Antiinfektiva und in geringerem Ausmaß von Glucocorticoiden und Antiallergika, die vermutlich durch eine Reduktion von Arztbesuchen als Konsequenz der Covid19-Pandemie zu deuten sind. Seit vielen Jahren dominieren unter den Ophthalmika die Glaukommittel, bei denen sich in den letzten Jahren einige Therapieprinzipien durchgesetzt haben, nämlich vor allem Prostaglandinderivate sowie selektive Alpha₂-Rezeptoragonisten und lokal wirkende Carboanhydrasehemmer. Neuerdings sind mit dem Rho-Kinase-Inhibitor Netarsudil (Rhokiinsa) und Latanoprostene Bunod (Vyzulta – Zulassung in USA und Brasilien) erstmals wieder zwei neue Wirkprinzipien hinzugekommen. Daneben spielen die ophthalmologischen Antiinfektiva mit einer Vielzahl von Substanzen eine größere Rolle. Bei den meisten übrigen Gruppen von Ophthalmika sind die Verordnungen auf Kassenrezept durch das GKV-Modernisierungsgesetz 2004 drastisch gesunken. Als Neuentwicklungen für die antineovaskuläre Therapie haben sich neben den viel diskutierten antineovaskulären Antikörpern Bevacizumab (Avastin – off label) und Ranibizumab (Lucentis) mit Aflibercept (Eylea) und Brolicizumab (Beovu) zwei weiterere VEGF-Antagonisten sowie ein Dexamethason-Implantat (Ozurdex) unter den verordnungshäufigsten Arzneimitteln etabliert. Die Behandlung des trockenen Auges (Keratokonjunktivitis sicca) durch Tränenersatzmittel spielen in der Augenheilkunde wegen der hohen Prävalenz dieser Störung im Alter eine große Rolle, obwohl die meisten hierfür in Frage kommenden Mittel nicht verschreibungspflichtig sind und auch nicht mehr auf Kassenrezept verordnet werden.

Calciumpräparate werden mit leichter Abnahme weiterhin als Basistherapeutika vor allem in Kombination mit Vitamin D eingesetzt, auch wenn sie nur einen bescheidenen Effekt auf die Frakturrate haben und vor allem bei Vitamin-D-Mangel wirksam sind. Weitere Calciumpräparate sind als Phosphatbinder zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei Hämodialysepatienten von Bedeutung.

Trend Die langjährige Zunahme des Verordnungsvolumens von Alpha₁-Rezeptorenblockern zur Behandlung von Miktionsstörungen hat sich 2020 besonders deutlich fortgesetzt, während die 5α-Reduktasehemmer zur Behandlung des benignen Prostatasyndroms eher stagnierten. Die Verordnungen anticholinerg wirkender Spasmolytika zur Behandlung der Harninkontinenz verzeichnen nach jahrelanger Plateauphase wieder einen leichten Anstieg; an der kontroversen Diskussion zum Ausmaß des therapeutischen Nutzens dieser Substanzen hat sich jedoch nichts geändert.

Trend Die Vitamin-D-Verordnungen haben im Jahr 2020 deutlich zugenommen, was in erster Linie mit dem vermuteten Nutzen gegen eine SARS-CoV-2-Infektion zusammenhängt. Der Einsatz von Vitamin B₁₂-Präparaten ist leicht rückläufig. Die Verordnung von Kalium- und Magnesiumpräparaten ist auf einem stabilen Niveau.

Bewertung Colecalciferol wird zur Rachitisprophylaxe und zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt, während die Metaboliten Alfacalcidol und Calcitriol insbesondere bei Dialysepatienten indiziert sind. Der Nutzen von Vitamin-D-Präparaten bei der SARS-CoV-2-Infektion ist nicht belegt. Vitamin B₁₂ wird vorwiegend in der parenteralen Therapie schwerwiegender Vitaminmangelzustände wie der perniziösen Anämie eingesetzt. Kaliumpräparate dienen der Korrektur eines höhergradigen Kaliummangels. Magnesiumpräparate sind bei Magnesiummangel indiziert, der aber bei der weiten Verbreitung von Magnesium in der Nahrung bei üblicher Kost selten ist.

Zahnärztliche Verordnungen nehmen nur einen Anteil von 1,1 % an der Gesamtverordnungszahl in Deutschland ein. Dies entspricht etwa 1,1 % der gesamten DDD in D und trägt zu 0,2 % der gesamten Nettokosten in Deutschland bei. Zahnärztlich verordnet werden hauptsächlich Arzneistoffe aus den Gruppen der Antibiotika (antibakterielle Arzneistoffe) und Antiinfektiva, gefolgt von den Antiphlogistika und mit Abstand die Gruppen der Fluoridpräparate und Analgetika. Betrachtet man die DDD, dann handelt es sich dabei hauptsächlich um topische Fluoridpräparate, welche einen Anteil von ca. 84 % an der DDD ausmachen. Dabei sind fast ausschließlich natriumfluoridhaltige Zahngele von Bedeutung. Danach folgt die Arzneimittelgruppe der Antibiotika und Antiinfektiva mit einem DDD-Anteil von ca. 6,4 % an der Gesamtzahl zahnärztlicher Verordnungen, wobei insbesondere Amoxicillin und Clindamycin eine prominente Rolle haben. Bei den ähnlich starken Antiphlogistika (DDD-Anteil von 6,2 %) ist Ibuprofen der mit Abstand wichtigste Arzneistoff. Der Anteil der Analgetika und oralen Lokalanästhetika an der DDD ist mit 0,4 % sehr klein. Etwa 60 % entfallen dabei auf den Arzneistoff Metamizol, der in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat.