Allergologie

Hautteste können Hinweise auf Sensibilisierungen gegen bestimmte Antigene geben, die klinische Relevanz der Befunde ergibt sich allerdings erst in Zusammenschau mit der Anamnese (Rueff et al. 2011). Es werden typischerweise Testlösungen mit natürlichen Allergenen benutzt (rekombinante Allergene werden in der In-vivo-Testung bislang kaum eingesetzt), für bestimmte Testungen kann jedoch auch das unverarbeitete Allergen zum Einsatz kommen (wie z. B. ein Stück Apfel). Der am häufigsten verwandte Hauttest zur Allergieabklärung ist der Pricktest, bei dem mittels einer speziellen Lanzette geringe Mengen an Allergen in die Dermis inokuliert werden. Alternativ kann der Intrakutantest (Injektion einer Allergenlösung intrakutan) verwandt werden, der sensitiver, jedoch auch schmerzhafter und aufwändiger sein kann. Weitere Formen der Hauttestungen sind der Epikutantest (Aufbringen von Allergen auf die Haut durch okklusive Epikutantestkammern), der Reibtest (Einreiben von nativem Allergenmaterial in die Haut) und der Scratch-Test (Auftropfen der Testlösung auf eine ca. 5 mm lange Skarifikation) (Rueff et al. 2011).

Ein erhöhter Gesamt-Immunglobulin-E-(IgE-)Spiegel im Serum (>100 kU/l bei Erwachsenen) unterstützt die Verdachtsdiagnose einer allergischen Erkrankung von Soforttyp (Typ-I-Allergie). Allerdings muss beachtet werden, dass das Gesamt-IgE auch bei nicht-allergischen Formen von Organerkrankungen erhöht sein kann (wie dem intrinsischen Asthma) als auch bei diversen anderen Erkrankungen (unter anderem bei Infektionskrankheiten, Immundefekten und lymphoproliferativen Erkrankungen) (Lommatzsch et al. 2014).

Bei Typ-I-Allergien können neben den Hauttests auch spezifische IgE-Antikörper im Serum gegen typische bzw. anamnestisch verdächtige Allergene getestet werden, um eine Sensibilisierung nachzuweisen. Zur Testung stehen natürliche Allergenextrakte, jedoch zunehmend auch rekombinante Allergene zur Verfügung. Die Vorteile der Testung mit rekombinanten Allergenen liegen einerseits in der Standardisierbarkeit der Allergenmenge, die in natürlichen Allergenextrakten nicht immer gewährleistet werden kann. Andererseits kommt es bei nativen Allergenen oft zu Kreuzreaktionen durch Panallergene und Kohlenhydratseitenketten, die eine Polysensibilisierung vortäuschen. Durch die komponentenaufgelöste Diagnostik („component-resolved diagnostic“, CRD) mit rekombinanten Allergenen können diese Probleme umgangen werden. Bereits heute werden rekombinante Allergene des Wespengifts (rVes v5) und Bienengifts (rApi m1) zur Unterscheidung einer Monosensibilisierung von einer Doppelsensibilisierung bei Hymenopterengiftallergie (Insektengiftallergie) in der Routine eingesetzt (Przybilla et al. 2011). Des Weiteren wird ein Suchtest als Allergenchip mit mehr als 100 Einzelkomponenten angeboten („immuno solidphase allergen chip“, ISAC). Dennoch wird die molekulare Allergologie noch Jahre brauchen, um sich in der Messung spezifischer IgE-Antikörper durchzusetzen (Kleine-Tebbe und Jappe 2013). Dies liegt einerseits daran, dass die Herstellung naturidenter rekombinanter Allergene (mit korrekter Faltung und korrekten Disulfidbrücken) technisch anspruchsvoll ist. Andererseits gibt es zu jedem Allergen mehrere Einzelallergene, und zu jedem Einzelallergen wiederum Isoallergene und Allergenvarianten, die im äußersten Falle alle gesondert exprimiert werden müssen, um eine komplette Abbildung der Natur zu gewährleisten (Tripodi et al. 2012).

Bei IgG-vermittelten Allergien (wie z. B. der exogen-allergischen Alveolitis) kann eine Bestimmung von allergenspezifischen IgG-Antikörpern sinnvoll sein. Auch hier gilt jedoch, dass eine erhöhte Konzentration dieser Antikörper im Serum nur in Zusammenschau mit der Anamnese von klinischer Relevanz ist. Bei Patienten mit Hymenopterengiftallergie kann es im Rahmen einer spezifischen Immuntherapie (SIT) zu einer Bildung von allergenspezifischen IgG₄-Antikörpern kommen, wahrscheinlich als Epiphänomen komplexer immunologischer Prozesse, die zu einer Allergentoleranz führen. Als Erfolgsparameter einer SIT ist die Messung von IgG₄-Antikörpern im Serum allerdings umstritten, da keine Korrelation dieser IgG₄-Titer mit dem Ausmaß des klinischen Erfolgs besteht (Frew 2010).

Ein erhöhter Anteil an eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut (>300 Zellen/μl Blut) unterstützt die Diagnose einer allergischen Erkrankung, insbesondere eines allergischen Asthma bronchiale oder einer Arzneimittelallergie. Allerdings gibt es viele weitere Differenzialdiagnosen, die mit einer Eosinophilie einhergehen können. Unter anderem ist zu beachten, dass auch das intrinsische Asthma mit einer Eosinophilie im Blut einhergeht, sodass die Eosinophilie kein geeigneter Parameter zur Unterscheidung eines allergischen von einem intrinsischen Asthma bronchiale ist (Lommatzsch et al. 2014). Eosinophilien finden sich auch bei Vaskulitiden, Parasitosen, Malignomen, Immundefekten und beim hypereosinophilen Syndrom.

Zur Abklärung der Diagnose Asthma sollte eine Lungenfunktionsprüfung erfolgen, entweder mittels einer Spirometrie oder einer Bodyplethysmographie. Bei einem Nachweis einer Obstruktion (FEV₁%VC <70 % bzw. < der Altersnorm, dem „Lower Limit of Normal“, LLN; FEV₁%VC = Tiffeneau-Index: forciertes exspiratorisches Volumen [in der ersten Sekunde] in Prozent der Vitalkapazität) (Criee et al. 2015) wird eine Reversibilitätstestung (z. B. mit einem kurzwirksamen inhalativen Betamimetikum) empfohlen. Eine FEV₁-Reversibilität >15 % unterstützt die Diagnose Asthma, allerdings kann diese Reversibilität in Einzelfällen auch bei einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung („chronic obstructive pulmonary disease“, COPD) beobachtet werden (Tashkin et al. 2008). Bei fehlender Obstruktion (FEV₁%VC >70 % bzw. > LLN) wird eine Messung der bronchialen Reagibilität empfohlen (z. B. mit Methacholin oder Histamin), der Nachweis einer bronchialen Hyperreagibilität unterstützt die Diagnose Asthma bronchiale. Auch hier muss beachtet werden, dass es für eine bronchiale Hyperreagibilität viele weitere Ursachen gibt (Lommatzsch 2012). Bei der exogen-allergischen Alveolitis kommt es oft zu einer restriktiven Ventilationsstörung. In einigen Fällen, insbesondere bei chronischen Verlaufsformen, kann es jedoch auch zu einer Obstruktion und einer erheblichen Überblähung kommen.

Exhaliertes Stickstoffmonoxid (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid, FeNO) stammt vor allem aus dem respiratorischen Epithel und ist bei allergischem Asthma oft erhöht. Aufgrund der erheblichen Bandbreite der FeNO-Werte bei gesunden Normalprobanden und aufgrund verschiedener Einflussfaktoren (z. B. senkt Zigarettenrauch FeNO-Konzentrationen) ist die FeNO-Konzentration jedoch kein sicheres, für sich allein stehendes diagnostisches Kriterium für ein Asthma (Barnes et al. 2010). Ein FeNO-Wert >50 ppb (bei einem Patienten ohne bisherige Steroidtherapie) unterstützt die Verdachtsdiagnose Asthma und spricht für ein gutes Ansprechen der Erkrankung auf inhalative Steroide. Ein persistierend hoher FeNO-Wert trotz verordneter Therapie mit inhalativen Steroiden kann auf eine mangelnde Therapieadhärenz oder eine Hohe Krankheitsaktivitat hinweisen (Dweik et al. 2011).

Zur Klärung, ob ein vermutetes Allergen wirklich der Auslöser der klinischen Erkrankung ist, können placebokontrollierte Allergenprovokationen durchgeführt werden. Dies ist insbesondere zur Klärung von Berufserkrankungen wichtig (wie z. B. dem Bäckerasthma), jedoch auch in klinischen Fällen, bei denen die genaue Identifizierung des Allergens für die weitere Therapie von eminenter Bedeutung ist. Diese Allergenprovokationen werden typischerweise unter stationären Bedingungen nasal, bronchial oder oral durchgeführt. Bei der nasalen Provokation wird vor und nach Applikation der Kontrolllösung bzw. der Testlösung der Luftfluss in der Nase mittels Rhinomanometrie gemessen. Eine Flussabfall um mehr als 40 % bei einer Druckdifferenz von 150 Pa gilt als positive Reaktion (Gosepath et al. 2005). Bei der inhalativen Provokation erfolgt die Messung mittels Spirometrie, ein Abfall der FEV₁ um mehr als 20 % wird als positiv gewertet. Zu beachten ist hierbei, dass es neben der allergischen Frühreaktion (Soforttypreaktion) bei ca. 50 % der Patienten mit allergischem Asthma auch zu einer Spätreaktion kommt (erneute Bronchokonstriktion 3–12 Stunden nach Exposition), die einer entsprechenden ärztlichen Überwachung bzw. Behandlung bedarf (Diamant 2013). Bei der oralen Provokation gilt die doppelblinde, placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation („double-blind, placebo-controlled food challenge“, DBPCFC) als Goldstandard. Eine positive Reaktion wird hierbei symptomatisch definiert (gastrointestinale oder systemische Reaktionen) (Sampson 2005).

Zur weiteren Klärung der Diagnose bzw. des Ausprägungsgrades allergischer Erkrankungen kann in bestimmten Fällen eine Bildgebung sinnvoll sein. So ist zur Abklärung der Diagnose exogen-allergische Alveolitis eine Computertomographie des Thorax notwendig. Auch zur Klärung der Diagnose einer allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) wird eine Computertomographie des Thorax empfohlen, um typische Zeichen der ABPA (zentrale Bronchiektasie, beidseits Infiltrate) zu erkennen. Zur Differenzialdiagnose allergischer Erkrankungen der Atemwege und des Gastrointestinaltraktes kann in Einzelfällen eine Endoskopie (Bronchoskopie, Gastroskopie oder Koloskopie) notwendig sein.

Ein logisches Prinzip der Therapie allergischer Erkrankungen ist die Allergenvermeidung (Allergenkarenz). Dies gilt insbesondere für Medikamentenallergien, Nahrungsmittelallergien, die Kontaktdermatitis und die exogen-allergische Alveolitis. Auch bei allergischen Atemwegerkrankungen vom Soforttyp (Typ I) wird Allergenkarenz empfohlen, allerdings ist diese bisweilen kaum möglich (z. B. Pollenflug), und andererseits fehlt in manchen Fällen eine gute Studienlage, um dies mit starker Evidenz empfehlen zu können (z. B. Hausstaubmilbenallergie) (Gotzsche und Johansen 2008). Eine besondere Herausforderung im Alltag sind Tierhaarallergien, da die betroffenen Patienten oft gegen eigene Haustiere allergisch sind. Die emotionale Bindung an diese Haustiere ist oft so stark, dass die Patienten lieber unter der allergischen Erkrankung leiden, als sich vom Haustier zu trennen (Lommatzsch und Virchow 2014).

Das erniedrigte Allergie- und Asthmarisiko durch das Aufwachsen auf einem traditionellen Bauernhof (von Mutius und Vercelli 2010; Illi et al. 2012) wird unter anderem auf die höhere Diversität an Mikroben auf dem Bauernhof zurückgeführt (Ege et al. 2011). Auch dem Grad der Diversität der Darmflora wird eine protektive Rolle vor allergischen Erkrankungen zugeschrieben (Wang et al. 2008; Abrahamsson et al. 2012; Penders et al. 2013). Auf diesen Erkenntnissen basiert die Biodiversitätshypothese: je diverser die Besiedlung durch Mikroben, desto geringer das Allergierisiko (Heederik und von Mutius 2012). Daher gibt es Bestrebungen, dies auch präventiv bzw. therapeutisch nutzbar zu machen. Unter anderem wird untersucht, inwieweit die orale Zufuhr von Bakterien bzw. Bakterienlysaten vor der Entstehung allergischer Erkrankungen schützen kann (Lau et al. 2012). In der spezifischen Immuntherapie werden Adjuvanzien eingesetzt (wie Monophosphoryl Lipid A, MPL), die durch Stimulation von Toll-like Rezeptoren (die der Erkennung mikrobieller Bestandteile dienen) zu einer Toleranzentwicklung gegenüber Allergenen beitragen (Pfaar et al. 2012).

Bei Typ-I-Allergien, die mit einer vermehrten Freisetzung von Histamin einhergehen, sind Antihistaminika (Histaminrezeptorblocker) eine wichtige Therapieoption. Insbesondere die Hemmung des H₁-Rezeptors ist hierbei von Bedeutung (Passalacqua et al. 2002). H₁-Antihistaminika der ersten Generation, die aufgrund ihrer Lipophilie die Blut-Hirn-Schranke passieren, können als Nebenwirkung zu einer Sedierung und zu Konzentrationsstörungen führen. Bei H₁-Antihistaminika der zweiten Generation, die durch ihre Lipophobie die Blut-Hirn-Schranke kaum passieren können, treten diese Nebenwirkungen typischerweise nicht auf (Tab. 3). Trotz der großen Bedeutung der Antihistaminika bei bestimmten allergischen Erkrankung (wie der allergischen Rhinitis) muss bemerkt werden, dass einige allergische Erkrankungen, bei denen die Soforttypreaktion eine Rolle spielt (wie dem allergischen Asthma), nur in geringem Maße auf diese Therapie ansprechen und eine Therapie bei diesen Erkrankungen nicht generell empfohlen wird. Dies liegt vor allem daran, dass bei Erkrankungen wie dem Asthma die Dysregulation von Effektorzellen (Nerven, glatten Muskelzellen, Epithelien, Endothelien etc.) eine wichtige pathophysiologische Rolle spielt, die durch eine Histaminblockade kaum beeinflusst wird (Lommatzsch 2012).

Topische bzw. inhalative Glukokortikoide stellen die medikamentöse Basistherapie allergischer Erkrankungen wie dem allergischen Asthma bronchiale, der allergischen Rhinitis und der atopischen Dermatitis dar. Der große Erfolg dieses Therapieprinzips beruht nicht nur auf immunologischen (immunsuppressiven) Effekten, sondern auch auf einer Vielzahl an Effekten auf pathologisch veränderte Strukturzellen der betroffenen Organe, wie z. B. Nervenzellen, glatte Muskelzellen und Epithelzellen (Lommatzsch 2012). Bei schweren Verlaufsformen bzw. Exazerbationen allergischer Erkrankungen oder bei IgG-vermittelten Allergien werden Glukokortikoide systemisch eingesetzt. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen der Glukokortikoide, die jedoch im Falle der topischen bzw. inhalativen Glukokortikoide als gering einzuschätzen sind (im Verhältnis zur klinischen Wirkung), werden alternative Immunsuppressiva klinisch erprobt und teilweise bereits in der klinischen Routine eingesetzt. Ein Beispiel sind Calcineurininhibitoren wie Tarcolimus oder Pimecrolimus, die zur topischen Therapie des atopischen Ekzems zugelassen sind (Czarnecka-Operacz und Jenerowicz 2012).

Als einziger Leukotrienrezeptorantagonist ist Montelukast zur oralen Therapie des Asthmas (insbesondere auch in Verbindung mit einer allergischen Rhinitis) zugelassen. Mit Ausnahme von Kindern zwischen zwei und 14 Jahren ist Montelukast keine Alternative zur inhalativen Glukortikoidbasistherapie, sondern lediglich eine zusätzliche Therapieoption. Montelukast ist im direkten Vergleich der Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden bei Asthma unterlegen (Deykin et al. 2007; American Lung Association Asthma Clinical Research Centers et al. 2007). Zudem gibt es Patienten, die auf diese Therapie überhaupt nicht ansprechen. Ursache dafür ist wahrscheinlich, dass Dysregulationen im Leukotrienstoffwechsel nur bei einem Teil der Patienten mit Asthma pathogenetisch von Bedeutung sind (Ramsay et al. 2009; Paggiaro und Bacci 2011).

Bei der spezifischen Immuntherapie (SIT) kommt es durch wiederholte hochdosierte Allergengaben zur nachhaltigen Induktion von regulatorischen T-Zellen (so genannten Tregs) und zur Suppression von T-Helfer-2-Lymphozyten (Th2-Zellen) (Akdis 2009). Diese „Umpolung“ der T-Zellantwort, die auf einer Modulation der antigenpräsentierenden Zellen (der dendritischen Zellen) beruht (Dreschler et al. 2011), führt zu einer Toleranzentwicklung gegenüber den krankheitsauslösenden Allergenen (Frew 2010). Die SIT wird zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis (Fokkens et al. 2012) und der Insektengiftallergie (insbesondere der Bienen- und Wespengiftallergie) (Przybilla et al. 2011) empfohlen, für die Behandlung der atopischen Dermatitis aufgrund mangelnder klinischer Effektivität hingegen nicht (Bae et al. 2013). Bei allergischem Asthma kann in Einzelfällen eine SIT erwogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten mit Nachweis einer FEV₁ > 70 % vom Soll und bei Vorliegen einer Mono- oder Oligosensibilisierung mit dokumentiertem Bezug der Beschwerden zur Allergenexposition (Pfaar et al. 2014). Die Sicherheit und Wirksamkeit der SIT ist durch chemisch modifizierter Allergene (Allergoide) und durch neue Adjuvanzen in den letzten Jahren verbessert worden (Pfaar et al. 2012). Typischerweise wird eine SIT subkutan appliziert (subkutane Immuntherapie, SCIT), bei der allergischen Rhinokonjunktivitis ist auch eine sublinguale Applikation (sublinguale Immuntherapie, SLIT) sicher und effektiv (Passalacqua et al. 2013). Orale (orale Immuntherapie, OIT) (Blumchen et al. 2010) und intralymphatische (intralymphatische Imuntherapie, ILIT) (Senti et al. 2012; Hylander et al. 2013) Applikationsrouten befinden sich aktuell noch in klinischer Erprobung.

Der subkutan applizierte Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist derzeit nur für die Behandlung von schwerem allergischen Asthma zugelassen (Zulassung seit 2005 für Patienten ab 12 Jahre, 2009 Zulassungserweiterung für Kinder ab 6 Jahre). Postmarketingstudien haben die Wirksamkeit dieses Antikörpers bei schwerem allergischen Asthma bestätigt (Braunstahl et al. 2013). Jüngste Studien weisen darauf hin, dass Omalizumab bei intrinsischem Asthma (Asthma ohne Allergienachweis) klinisch genauso effektiv ist wie bei allergischem Asthma: Die Gründe hierfür sind derzeit noch spekulativ (Lommatzsch et al. 2014). Die nachgewiesene klinische Wirksamkeit von Omalizumab bei der chronischen idiopathischen (spontanen) Urtikaria ist pathophysiologisch ebenso noch ungeklärt (Maurer et al. 2013). Obwohl es Hinweise auf eine Wirksamkeit von Omalizumab bei allergischer Rhinitis gibt, ist dieses Biologikum für diese Indikation bislang nicht zugelassen (Vashisht und Casale 2013). Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde keine klinische Wirksamkeit einer Omalizumabtherapie gezeigt (Heil et al. 2010). Klinische Studien weisen daraufhin, dass die Blockade von Interleukin-5 (IL-5), das für die Ausreifung und das Überleben von eosinophilen Granulozyten wichtig ist, bei Patienten mit therapierefraktärem eosinophilen Asthma zu einer Reduktion der Exazerbationsrate und der Prednisolondosis und zu einer Lungen Funktionsverbesserung führt (Ortega et al. 2014; Bel et al. 2014). Bei Patienten mit atopischer Dermatitis findet sich hingegen keine klinische Wirkung dieses Therapieprinzips (Oldhoff et al. 2005).