Definition
Weichteilsarkome
sind eine heterogene Gruppe von malignen Tumoren, deren Ursprung das mesenchymale Gewebe ist. Es handelt sich also um alle nicht-epithelialen, extraskelettalen Tumoren mit Ausnahme von Neoplasien des retikuloendothelialen Systems, der Glia und des Stützgewebes spezifischer Organe. Es werden über 50 verschiedene Subentitäten unterschieden, die sich in biologischem Verhalten und der Prognose zum Teil erheblich voneinander unterscheiden und zum Teil spezifische therapeutische Vorgehensweisen erfordern. Die Nomenklatur der Weichteilsarkome ist vor allem deskriptiv und orientiert sich an möglichen Ursprungsgeweben. Das
Leiomyosarkom beispielsweise ähnelt morphologisch glatter Muskulatur, das Rhabdomyosarkom
quergestreifter Skelettmuskulatur und das Liposarkom
wiederum Fettgewebe. Dies ist in einigen Fällen allerdings irreführend. So gibt es z. B. keinen Zusammenhang zwischen einem Synovialsarkom
und der Synovia. Lediglich die Morphologie ist hier vergleichbar.
Pathophysiologie
Die Ätiologie und Pathogenese von Weichteilsarkomen ist in den meisten Fällen nicht geklärt. Als Risikofaktor gelten die
Neurofibromatose für das Auftreten von malignen peripheren Nervenscheidentumoren
(MPNST) sowie eine vorangegangene
Strahlentherapie. Bei der Onkogenese als auch bei der Diagnosestellung sind häufig charakteristische molekulargenetische Veränderungen von Bedeutung. Ein Großteil der Weichteilsarkome besitzt solche charakteristischen molekulargenetischen Veränderungen. Man kann die Weichteilsarkome anhand der Art der molekularen Veränderungen einteilen in eine Gruppe mit spezifischen Mutationen, eine Gruppe mit spezifischen Translokationen und eine Gruppe mit instabilem Chromosomensatz und vielen Mutationen sowie
chromosomalen Aberrationen.
Epidemiologie
Die Inzidenz der Weichteilsarkome, die etwa 1 % aller malignen Tumoren im Erwachsenenalter ausmachen, beträgt etwa 2/100.0000 Einwohner/Jahr. Damit gehören die Weichteilsarkome zu den seltenen malignen Tumoren des Erwachsenen (Tab.
1). Bei Kindern ist das Vorkommen häufiger. Das embryonale oder alveoläre Rhabdomyosarkom sowie das Synovialsarkom machen hier etwa 15 % der malignen Tumoren aus.
Tab. 1
Weichteilsarkome im Erwachsenenalter: Entitäten und relative Häufigkeiten
| 20 |
Liposarkom | 10–15 |
Undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS) bzw. ehemalige Nomenklatur: NOS-Sarkom („not otherwise specified“) | 15–20 |
Synoviales Sarkom | 10 |
GIST (gastrointestinaler Strumatumor) | 5 |
Maligner peripherer Nervenscheidentumor | 5 |
Fibrosarkom (früher MFH) | 3 |
| 2 |
Rhabdomyosarkom | 2 |
Klarzellsarkom | 1 |
Alveoläres Weichteilsarkom | 1 |
Desmoide/Aggr. Fibromatose | 1 |
Dermatofibrosarcoma protuberans | 1 |
Aufgrund besonderer molekulargenetischer Charakteristika und einem daraus resultierenden, von den anderen Sarkomen unterschiedlichen therapeutischen Ansatz stellen die gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) eine besondere Subentität der Weichteilsarkome dar (Abschn.
9.1).
Klinik
Weichteilsarkome können überall im Körper auftreten. Mit 60 % sind die Extremitäten der häufigste Manifestationsort. Etwa 20–35 % der Weichteilsarkome treten intraabdominell und retroperitoneal auf. Die restlichen Sarkome betreffen den Körperstamm und die Kopf-Hals-Region. Weichteilsarkome metastasieren vor allem hämatogen bevorzugt in die Lunge, bei einer intraabdominellen Lage auch in die Leber. Eine lymphogene Metastasierung ist beim Weichteilsarkom selten. Ausnahmen sind das Synovialsarkom, das Epitheloidzellsarkom und das Klarzellsarkom.
Das typische initiale Symptom bei Weichteilsarkomen der Extremitäten ist eine lokale Schwellung. Die Schwellung ist im Gegensatz zu den Sarkomen des Knochens oft nicht schmerzhaft. Durch Destruktion von benachbarten Strukturen können weitere Symptome wie z. B.
periphere Nervenläsionen hinzutreten.
Intraabdominelle Tumoren und retroperitoneale Sarkome sind meist lange klinisch stumm und werden oft erst durch Verdrängungssymptome auffällig. Bei retroperitonealen oder intraabdominellen Sarkomen sind beispielsweise ein Harnstau beziehungswiese ein Subileus ein charakteristisches Symptom.
Bei Diagnosestellung lassen sich bei etwa 20 % der Weichteilsarkome bereits Metastasen feststellen.
Diagnostik
Zu Beginn der Diagnostik des Weichteilsarkoms stehen die Anamnese und eine ausführliche körperliche Untersuchung. Aufgrund der Seltenheit der Weichteilsarkome sowie deren Symptomarmut (nicht schmerzhafte Weichteilschwellung) werden die Tumoren häufig lange nicht adäquat abgeklärt und die Diagnose verzögert sich unnötig lange.
Bildgebung
Ergibt sich anamnestisch und klinisch der Verdacht auf das Vorliegen eines Weichteilsarkoms, ist im Bereich der Extremitäten sowie im Kopf-Hals-Bereich die Magnetresonanztomographie (MRT) die Bildgebung der Wahl. Für intraabdominelle und intrathorakale Tumoren sollte eine
Computertomographie (CT) durchgeführt werden. Diese ist auch bei Verdacht auf eine ossäre Beteiligung indiziert.
Im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik ist eine CT-Untersuchung von Thorax/Abdomen und Becken durchzuführen. In Einzelfällen kann eine FDG-PET-CT Untersuchung vor allem in Rahmen der initialen Untersuchung und vor der Durchführung mutilierender Eingriffe zum Ausschluss von Fernmetastasen hilfreich sein. Das PET-CT gehört jedoch nicht zur standardmäßigen Diagnostik.
Bei bildgebendem Verdacht auf das Vorliegen eines Weichteilsarkoms ist die Biopsie des suspekten Befunds erforderlich. Nur bei kleinen Tumoren (<5 cm), die unproblematisch mit dem notwendigen Sicherheitsabstand entfernt werden können, kann initial die vollständige Entfernung im Sinne einer Exzisionsbiopsie angestrebt werden. Die Biopsie sollte in einem spezialisierten Zentrum und unter Berücksichtigung einer folgenden operativen Resektion erfolgen. Der Zugangsweg muss im Rahmen dieser Resektion im Ganzen mit dem Tumor entfernt werden können. Inzisionsbiopsie und Stanzbiopsie sind bei Gewährleistung einer repräsentativen Probengewinnung gleichwertige Verfahren.
Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung erfolgt nach TNM (Tab.
2) und UICC (Tab.
3).
Tab. 2
Stadieneinteilung nach TNM
T1a/b* | Tumordurchmesser <5 cm |
T2a/b* | Tumordurchmesser >5 cm |
N1 | Regionäre Lymphknotenmetastasen |
M1 | Fernmetastasen |
Tab. 3
Stadieneinteilung nach UICC
IA | Niedrigmaligne | T1a/b | N0 | M0 |
IB | Niedrigmaligne | T2a/b | N0 | M0 |
IIA | Hochmaligne | T1a/b | N0 | M0 |
IIB | Hochmaligne | T2a | N0 | M0 |
III | Hochmaligne Hochmaligne Jedes G | T2b T2b Jedes T | N0 N1 N1 | M0 M0 M0 |
IV | Jedes G | Jedes T | Jedes N | M1 |
Histologie
Die histologische Untersuchung erfordert spezielle Kenntnisse und sollte stets durch einen Referenzpathologen verifiziert werden. Die Diagnosestellung erfolgt anhand zytomorphologischer, immunhistochemischer sowie häufig auch molekulargenetischer Befunde. Im Rahmen des histopathologischen Gradings
wird der Differenzierungsgrad des Tumors bestimmt. Je stärker sich der Tumor von seinem Ausgangsgewebe unterscheidet, desto höher ist das histopathologische Grading (Tab.
4). Weiter gehen die Zellteilungsaktivität (Anzahl von
Mitosen) und das Vorhandensein von Nekrosen in das Grading ein.
Tab. 4
Malignitätsgrad und Grading nach FNCLCC/UICC
Niedrigmaligne | Grad 1 | Grad 1 |
Niedrigmaligne | – | Grad 2 |
Hochmaligne | Grad 2 | Grad 3 |
Hochmaligne | Grad 3 | Grad 4 |
Untersuchungen vor Beginn einer Chemotherapie
Vor Beginn einer Chemotherapie muss geklärt werden, ob relevante Kontraindikationen gegen eine zytostatische Therapie vorliegen. So ist vor der Gabe von Anthrazyklinen wie Doxorubicin
(= Adriamycin
) die Untersuchung der Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (
EKG) und transthorakaler Herzechokardiographie und vor der Gabe von Ifosfamid
die Überprüfung der Nierenfunktion mittels Kreatininclearance notwendig. Aufgrund der kumulativen Kardiotoxizität von Anthrazyklinen
muss vor deren Gabe geklärt werden, welcher Anteil der zulässigen Anthrazyklinschwellendosis bereits im Rahmen einer vorangegangenen Therapie verabreicht worden ist. Im weiteren Verlauf sind nach Anthrazyklingabe Folgeuntersuchungen der Herzfunktion durchzuführen.
Differenzialdiagnostik
Eine wichtige Differenzialdiagnose ist die aggressive Fibromatose (Desmoidtumor). Diese semimaligne Neoplasie wächst zwar lokal invasiv und destruktiv, neigt jedoch nicht zur Bildung von hämatogenen oder lymphogenen Fernmetastasen.
Andere Differenzialdiagnosen sind benigne Weichteiltumoren, Sarkome des Knochens und infektiöse Prozesse. Ein Malignomausschluss kann nur bioptisch erfolgen.
Therapie
Die Therapie eines Weichteilsarkoms sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Es sind verschiedene Fachdisziplinen einzubeziehen. Die internistische Onkologie beteiligt sich an der Therapie im Rahmen einer neoadjuvanten, adjuvanten oder palliativen Chemotherapie. Im Rahmen der
Strahlentherapie ergeben sich verschiedene Optionen wie z. B. prä- bzw. postoperative Strahlentherapie,
Brachytherapie und die stereotaktische Strahlentherapie. Verschiedene chirurgische Fachdisziplinen sind in Abhängigkeit von der Lage des Primärtumors zur Tumorresektion und ggf. plastischen Deckung in die Therapieplanung unbedingt mit einzubeziehen.
Medikamentöse Therapie
Doxorubicin ist Standard in der Erstlinientherapie unabhängig von den histologischen Subtypen. Durch die Hinzunahme von Ifosfamid kann ein verbessertes Ansprechen sowie verlängertes progressionsfreies Überleben erreicht werden. Ein Überlebensvorteil konnte für die Kombinationstherapie bisher nicht gezeigt werden. Zugelassen nach Versagen oder Unverträglichkeit der Erstlinientherapie sind Trabectedin
und Pazopanib
(Ausnahme: Liposarkome). Klinische Anwendung finden zudem noch Dacarbazin, Gemcitabin, Docetaxel sowie bei den
Angiosarkomen Paclitaxel. Für Trofosfamid und Cyclophosphamid liegen Daten zum metronomischen Einsatz vor.
Strahlentherapie
Weichteilsarkome sind meist strahlensensibel. In der Therapie der Weichteilsarkome spielt die Radiatio daher im Rahmen der Primärtherapie (prä- oder postoperative
Strahlentherapie bei hochmalignen Weichteilsarkomen) als auch in der Palliation eine bedeutende Rolle.
Stadienabhängige Therapie
Die Therapie des Weichteilsarkoms ist abhängig vom bestehenden Erkrankungsstadium. Im Stadium I ist die chirurgische Resektion die Methode der Wahl. Bei R1- oder R2-Situation oder nur begrenztem Sicherheitsabstand wird in Abhängigkeit von der Histologie zusätzlich eine Radiatio durchgeführt. Die Resektion sollte durch einen in der Chirurgie von Sarkomen erfahrenen Chirurgen oder Tumororthopäden erfolgen.
Im Stadium II und III ist ein multimodales Konzept die Therapiestrategie der Wahl. Es besteht abhängig von der individuellen Entscheidung die Möglichkeit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie mittels Doxorubicin und Ifosfamid. Diese kann in spezialisierten Zentren mit einer regionalen Tiefenhyperthermie kombiniert werden. Alternativ oder zusätzlich sollte eine neoadjuvante bzw. adjuvante Radiatio durchgeführt werden. Für Extremitätensarkome besteht zusätzlich die Möglichkeit der isolierten Extermitätenperfusion mit Tumornekrosefaktor α (TNF-α) und Melphalan.
Im Stadium IV steht die systemische Chemotherapie im Vordergrund. Bei Vorliegen einer oligometastasierten Situation sollte die Option der vollständigen Metastasektomie bzw. Radiatio nicht resektabler Befunde innerhalb des Gesamtkonzepts geprüft werden.
Bei Vorliegen von disseminierten Metastasen ist der Therapieansatz palliativ. In der Erstlinie wird Doxorubicin alleine oder bei symptomatischer Erkrankung und damit erhöhtem Remissionsdruck Doxorubicin in Kombination mit Ifosfamid eingesetzt. Bei der Auswahl der Therapie spielen vor allen Dingen die Vortherapien und die Komorbiditäten der Patienten eine entscheidende Rolle. Wichtig sind im Rahmen einer Palliation auch intensive supportive Maßnahmen wie eine adäquate
Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenschema.
Die Empfehlungen zur Nachsorge sind nicht evidenzbasiert. Wir empfehlen im Rahmen der Nachsorge bei G2- oder G3-Tumoren im ersten und zweiten Jahr alle drei Monate eine Untersuchung bestehend aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, sowie lokaler CT- (retroperitoneale bzw. intraabdominelle Lokalisation) bzw. MRT-Untersuchung (Extremitäten). Zum Ausschluss von Fernmetastasen sollte zusätzlich eine CT-Untersuchung des Thorax erfolgen. Alternativ kann mit geringerer
Sensitivität auch eine Röntgen-Thoraxuntersuchung durchgeführt werden. Bei fehlender abdomineller Bildgebung ist eine
Sonographie des Abdomens angezeigt. Im dritten bis fünften Jahr sollten die Untersuchungen alle sechs Monate und anschließend jährlich erfolgen. Bei einem niedrigmalignen Sarkom ist die Nachsorge von Anfang an in sechsmonatigen Intervallen ausreichend, ab dem fünften Jahr in jährlichen Abständen.
Prognose
Wichtigste Prognosefaktoren bei Weichteilsarkom sind das histopathologische Grading (G1 vs. 2 oder 3), die Tumorgröße (<5 cm vs. >5 cm) und die Tumorlage in Relation zur Faszie (oberflächlich vs. tief). Bei Auftreten von Fernmetastasen verschlechtert sich die Prognose erheblich.
Besondere Aspekte
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Zu den Weichteilsarkomen gehören auch die GIST. Diese Tumoren treten ausschließlich im Gastrointestinaltrakt auf und entstehen aus den Vorläuferzellen der interstitiellen Zellen von Cajal und daher im Gegensatz zu den epithelialen Tumoren des Gastrointestinaltraktes intramural. Molekulargenetisches Merkmal des GIST ist eine Mutation des c-KIT-Gens, das für die Rezeptortyrosinkinase c-KIT (CD117) kodiert. In der
Immunhistochemie sind GIST regelhaft CD117-positiv. In etwa 5 % der Fälle ist das PDGFR-A-Gen von einer Mutation betroffen und nicht das c-KIT-Gen. Der GIST unterscheidet sich im biologischen Verhalten und daher auch seiner Therapie entscheidend von den meisten anderen Sarkomen. Die verschiedenen Mutationen des c-KIT-Gens (am häufigsten Exon-9- und Exon-11-Mutation) sind hierbei nicht nur von diagnostischer Bedeutung. Eine adäquate
Mutationsanalyse ist ein essenzieller diagnostischer Schritt und kann das Ansprechen des Tumors auf eine medikamentöse Therapie mit bestimmten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) vorhersagen.
Neben der chirurgischen Resektion des GIST, indiziert bei einem Tumor von mehr als 2 cm Größe, hat der oral applizierbare Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib eine herausragende Bedeutung in der Therapie des GIST.
Die Therapie der Wahl im lokalisierten Stadium (>2 cm) ist die chirurgische Resektion. Je nach Risiko für das Auftreten eines Rezidives, abgeschätzt mithilfe von Risikoscores nach Fletcher, Miettinen oder Joennsu, schließt sich, eine sensitive Mutation vorausgesetzt, bei hohem Risiko eine adjuvante Therapie mittels Imatinib über drei Jahre an. Diese verringert die Rate von Rezidiven signifikant.
In der metastasierten Situation ist die Therapie mittels Imatinib indiziert. Die Dosierung richtet sich dabei nach dem c-KIT Mutationsstatus (Exon-11-Mutation: Imatinib 400 mg/Tag, Exon-9-Mutation: Imatinib 800 mg/Tag). Es lassen sich hierdurch lange Überlebenszeiten erreichen. Bei Therapieversagen von Imatinib in der metastasierten Situation oder primär resistenten Mutationen im c-KIT- oder PDGFR-A-Gen sind Sunitinib und Regorafenib Therapiealternativen. Ein weiteres Einsatzgebiet von Imatinib ist die neoadjuvante Therapie von GIST in kritischen Lokalisationen wie dem Duodenum oder dem Rektum. Eine Reduktion des nötigen Resektionsausmaßes sowie eine Reduktion des Metastasierungsrisikos lassen sich so erreichen.
Desmoide (aggressive Fibromatose)
Die Desmoide sind semimaligne Neoplasien, welche die lokal die Kennzeichen von malignen Tumoren aufweisen, jedoch nicht zur Bildung von hämatogenen Fernmetastasen neigen. Desmoide treten häufig am Körperstamm oder den Extremitäten auf. Ein Risikofaktor für die Entstehung intraabdomineller Desmoide ist das
Gardner-Syndrom, eine phänotypische Variante der
familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP).
Die Therapie des Desmoides basiert auf chirurgischen, medikamentösen und strahlentherapeutischen Maßnahmen.
Therapie der Wahl ist die chirurgische R0-Resektion. Ist diese nicht erreichbar, so ist in den meisten Fällen zunächst ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt. Auch im Falle einer R1-Resektion kann zunächst ein abwartendes Vorgehen gerechtfertigt sein. Im Rezidiv bietet sich die erneute Resektion ggf. mit Hinzunahme einer Radiatio an. Bei nicht resektablen Desmoiden kann alternativ die alleinige
Strahlentherapie zu einer langanhaltenden Kontrolle führen.
Medikamentöse Möglichkeiten zur Therapie von nicht resektablen Befunden oder solchen, die nur im Rahmen einer mutilierenden Operation reseziert werden können, sind antihormonelle Therapien mittels Tamoxifen und Toremifen, nicht steroidale Antirheumatika wie
Indometacin, Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib und Sorafenib sowie auch Zytostatika. Zytostatika finden vor allem bei Therapieresistenz oder lebensbedrohlichen Lokalisationen bei fehlender Krankheitskontrolle Einsatz. Verwendet werden Vinblastin, Vincristin, Actinomycin-D, Cyclophosphamid und liposomales Doxorubicin (Caelyx).
