Phakomatosen

Die NF1 ist eine häufige, autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:3000. Wesentlich seltener ist die ebenfalls dominant vererbte NF2 (Inzidenz 1:50.000). Bei beiden Krankheiten wird eine Spontanmutationsrate von bis zu 50 % vermutet. Männer und Frauen sind von der vererbten Form etwa gleich häufig betroffen; Neumutationen finden sich häufiger bei Männern.

NF1 entsteht durch Mutation im NF1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q11.2). Das Gen umfasst 350 Kilobasen. Das Genprodukt Neurofibromin (2818 Aminosäuren) fungiert als Tumorsuppressor. Ein bestimmter Teil des Proteins ähnelt anderen GTPase-aktivierenden Proteinen; sie wirken über eine Down-Regulation von Ras (onkofetales Gen).

Mutationen finden sich in verschiedenen Regionen des NF1-Gens. Verschiedene Insertionen, Deletionen und Nonsense-Mutationen wurden innerhalb eines sehr umschriebenen DNA-Segments von 49 Basenpaaren gefunden. Auch die GTPase-aktivierende Domäne des Gens kann durch Mutationen verändert sein.

Weniger als 50 % der Nachkommen von Eltern mit NF1 sind von der Krankheit betroffen. Dies ist möglicherweise auf somatische Mutationen zurückzuführen.

Das NF2-Gen ist auf Chromosom 22 lokalisiert (22q12). Das Genprodukt des NF2-Gens heißt Schwannomin (oder Merlin). Es wirkt ebenfalls als Tumorsuppressor, aber anders als beim Neurofibromin handelt es sich um ein Strukturprotein. Es gehört zu einer Gruppe von Proteinen, die die Zellmembran mit dem intrazellulären Zytoskelett verbindet. Eine genetische Diagnostik ist heute möglich. Jüngere Untersuchungen lassen vermuten, dass Mutationen des Gens nicht nur bei NF2 vorkommen, sondern auch bei nichtfamiliären Schwannomen und Meningeomen. Dies würde bedeuten, dass diesem Gen eine breitere Bedeutung in der Initiierung und Wachstumsbeeinflussung menschlicher Tumoren zukommt.

Charakteristisch für NF1 ist die Bildung von plexiformen Neurofibromen. Dies sind wurmartig längliche Tumoren entlang der Achse eines größeren Nervs. Sie sind nicht von einer Kapsel umgeben und infiltrieren und separieren die normalen Nervenfaszikel. Am Kopf ist v. a. der N. trigeminus I betroffen. Histopathologisch enthalten diese Tumoren eine Mischung von Schwann-Zellen, Fibroblasten, Retikulin, Kollagenfasern und mukoider Matrix, die zwischen die Axone des betreffenden Nervs eingelagert ist. Plexiforme Neurofibrome gelten im Gegensatz zu anderen Neurofibromtypen als pathognomonisch für NF1. Etwa 5–10 % der plexiformen Neurofibrome entarten maligne.

Histologisch bestehen die Neurinome bei NF2 nur aus Schwann-Zellen ohne wesentliche Mukopolysaccharidmatrix. Diese Schwannome verdrängen die Nervenfaszikel eher als sie zu infiltrieren. Schwannome sind rund oder gelappt und durch eine Kapsel gut vom umgebenden Gewebe getrennt.

Es können sich Neurofibrome im gesamten peripheren Nervensystem bilden, die zu entsprechenden motorischen und sensiblen Ausfällen führen. Bei wurzelnahen Tumoren kann es zu Querschnitts-, Brown-Sequard- oder Kaudasyndromen kommen, allerdings finden sich spinale Neurinome relativ häufiger bei der NF2. Akustikusneurinome oder andere Hirnnervenneurinome kommen bei NF1 nicht vor.

Die Tumoren sind meist über viele Jahre langsam progredient; eine schwere neurologische Behinderung tritt entweder nicht oder erst in der 2. Lebenshälfte auf. Neurofibrome der Haut kommen nur bei NF1 vor. Sie erlauben eine einfache Diagnose, v. a. wenn der größte Teil der Hautoberfläche davon übersät ist. Sie führen nicht selten zu unangenehmen Schmerzen. Neurofibrome können bei 5–10 % der Patienten maligne entarten. Es werden aber auch überzufällig häufig andere maligne Tumorerkrankungen beobachtet wie Sarkome, Leukämien und embryonale Tumoren. Eine weitere Hautmanifestation stellen hell- bis dunkelbraun gefärbte Café-au-Lait-Flecken dar. Sie zeigen die Beteiligung von Melanozyten an und können sich im Laufe des Lebens vergrößern. Während sie gelegentlich auch beim Gesunden vorkommen, ist das Vorliegen von mehr als 6 solcher Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 cm hochverdächtig auf NF1 (s. Übersicht: Diagnostische Kriterien der NF1). Schließlich ist eine weitere, recht charakteristische Manifestation an der Haut zu nennen: Axillar Freckling. Es handelt sich um eine Art Sommersprossenbildung an Stellen der Haut, die nicht der Sonne ausgesetzt sind, v. a. Axilla und Leiste (Abb. 1). Intrakraniell kommen Optikusgliome vom Typ des pilozytischen Astrozytoms vor, die zu entsprechenden Visusstörungen führen. An der Iris findet man bei NF1 oft kleine Hamartome, sog. Lisch-Knötchen.

Neben Neurofibromen der Haut, der peripheren Nerven und neben den Café-au-Lait-Flecken gibt es eine Reihe von weiteren Symptomen wie Knochenzysten, pathologische Frakturen, Zusammensinterung von Wirbelkörpern v. a. in der oberen BWS, Bogenschlussanomalien, Pseudarthrosen, Keilbeindysgenesie, Exophthalmus, Pubertas praecox, Phäochromozytome, Skoliose, Syringomyelie, Hydrocephalus occlusus sowie vaskuläre Anomalien wie Megadolichobasilaris. In einigen Fällen liegt eine leichte bis mäßige Intelligenzminderung vor.

Beidseitige Akustikusneurinome sind eine häufige Manifestation von NF2 (Abb. 2); seltener sind andere Hirnnerven betroffen. Daneben gibt es Meningeome, Gliome, Ependymome und spinale Neurinome. Häufig bestehen neben einem symptomatischen weitere asymptomatische Tumoren, die erst bei entsprechend gezielter Untersuchung gefunden werden. Manifestationen an der Haut sind selten. Insgesamt äußert sich die Erkrankung später als die NF1, die oft schon in den ersten Lebensjahren klinisch diagnostiziert werden kann. Café-au-Lait-Flecken können auch bei NF2 vorkommen, sind aber nicht obligat. In jüngerer Zeit wurde eine häufige periphere Neuropathie bei NF2 beschrieben. Zur Unterscheidung NF1 vs. NF2(s. Tab. 1).

Tab. 1

Gegenüberstellung von NF1 und NF2

Periphere Nerventumoren	NF1 Neurofibrome (ohne Kapsel)	NF2 Schwannome (mit Kapsel)
Akustikusneurinome	−	+
Cafe-au-Lait-Flecken	Obligat	Ja, nicht obligat
Spinale Tumoren	(+)	+
Irishamartome	+	−
Meningeome	(+)	+
Optikusgliome	+	−
Nichtneoplastische zerebrale Läsionen	Dysplastische gliale Proliferation (MR)	Massive Plexusverkalkung (CT)
Spinale Gliome	−	+
Skelettdysplasien	+	−
Posteriore Katarakt	−	+
Manifestationsalter	Früher	Später
Maligne Entartung	Gelegentlich	Sehr selten
Chromosomaler Locus	17q11.2	22q12

Bei der NF1 wird die Diagnose meist aufgrund der Hautveränderungen zu stellen sein. Liegen 6 Café-au-Lait-Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 cm vor, dann ist die Diagnose der NF1 hoch wahrscheinlich. Eine Hautbiopsie sichert die Diagnose eines Neurofibroms. Die Biopsie eines Café-au-Lait-Flecks bringt keine diagnostische Zusatzinformation. Die vom National Institute of Health herausgegebenen diagnostischen Kriterien sind in der folgenden Übersicht aufgelistet. Das Vorliegen von 2 oder mehr dieser Kriterien spricht für das Vorliegen einer NF1. Während Manifestationen am peripheren Nerv und der Haut bei NF1 dominieren, finden sich nicht selten in der zerebralen MRT bei Patienten mit NF1 ausgedehnte hyperintense Läsionen, bei denen es sich wahrscheinlich um hyperplastische oder dysplastische gliale Proliferationen ohne neoplastischen Charakter handelt. Jüngste Verlaufsuntersuchungen bestätigen, dass sie sich auch nach längerer Zeit nicht neoplastisch umwandeln. 90 % dieser Läsionen in der weißen Substanz zeigen im MRT keinen raumfordernden Effekt und keine Kontrastmittelanreicherung. Sie sind im T1-gewichteten Bild meist leicht hyperintens, im T2-gewichteten Bild meist hyperintens, seltener hypointens. Größe und Zahl der Läsionen nimmt im Laufe des Lebens zunächst zu, dann wieder ab. Läsionen werden aber nicht nur in der weißen Substanz gefunden, sondern auch in den Stammganglien, v. a. im Globus pallidus.

Wesentlich für die Diagnose der NF2 ist die zerebrale und spinale MRT (s. auch folgende Übersicht). Ein kleines Akustikusneurinom kann in der MRT deutlich besser dargestellt werden als mit der CT. Wird ein bilaterales Akustikusneurinom bei der NF2 diagnostiziert, sollte zusätzlich der Spinalkanal mittels MRT auf asymptomatische Neurinome abgesucht werden. Intraventrikuläre Plexusverkalkungen können besser mit der CT dargestellt werden.

Therapeutisch kommt v. a. bei der NF2 die neurochirurgische Entfernung eines oder mehrerer Neurinome in Frage. Wenn multiple Neurinome bestehen, wird man sehr sorgfältig abwägen müssen, welche Tumoren entfernt werden sollen und welche verbleiben können. Dieses Vorgehen erfordert regelmäßige Kontrolluntersuchungen. Darüber hinaus kommen die allgemeinen Therapieprinzipien zur Behandlung von Lähmungen, Spastik und Blasenstörung zur Anwendung.

Die Prävalenz des mutierten Gens wird auf 1:14.000 geschätzt. Die Feststellung der genauen Prävalenz ist erschwert durch klinische Formes frustes. Mehr als die Hälfte der Fälle sind Spontanmutationen. Die tuberöse Sklerose ist eine häufige Ursache von therapieresistenten Anfällen im Kindesalter. Etwa ein Viertel der Patienten mit BNS-Anfällen leiden unter TSC.

Die Krankheit manifestiert sich oft im Kleinkindesalter durch fokale oder generalisierte Anfälle und verzögerte psychomotorische Entwicklung. Anfangs imponieren die Anfälle als BNS-Anfälle, die im EEG mit Hypsarrhythmie einhergehen. Wie auch bei anderen Störungen der intellektuellen Entwicklung beobachtet man eine Reihe von unspezifischen stereotypen Bewegungen. Fokale neurologische Ausfälle sind eher selten. Dagegen kommen psychotische Syndrome häufiger vor. Mit zunehmendem Kindesalter entwickeln sich recht charakteristische Hautveränderungen. Das Adenoma sebaceum ist eine knötchenförmige, rötliche Veränderung der Gesichtshaut. Es erstreckt sich von der Nase auf die Wangen; auch das Kinn kann mitbetroffen sein (Abb. 3). Die Stirn ist nur selten befallen. Der Begriff des „Adenoma sebaceum“ geht an der Tatsache vorbei, dass es sich bei den Hautveränderungen um Angiofibrome handelt und die Schweißdrüsen nur sekundär betroffen sind. Eine andere Hautveränderung stellen hypomelanotische Flecken („white spots“) dar. Sie sind oval und können sich am Stamm und den Extremitäten zu Linien konfigurieren. Schließlich kommen Hamartome der Retina und Astrozytome der Papille vor. Veränderungen außerhalb des Nervensystems umfassen u. a. kardiale Myome, Angiomyolipome der Nieren, interstitielle Lungenfibrose, Lungenzysten, die zum Pneumothorax führen können, Leberadenome sowie Knochenzysten (s. folgende Übersicht).

Zwei verschiedene Gene sind für die tuberöse Sklerose verantwortlich, einmal auf 9q34 (sog. TSC1-Gen, Genprodukt: Hamartin) und 16p13.3 (TSC2-Gen). Das TSC2-Gen enthält 5,5 kb. Das Genprodukt Tuberin besteht aus 1784 Aminosäuren und hat ein Segment, welches Rap1 (onkofetales Gen) ähnelt, GTPase aktiviert und damit in der Tumorregulation eine Rolle spielt. Der Hamartin-Tuberin-Komplex inhibiert mTOR1. mTOR1 ist eine Kinase, die Zellwachstum, -teilung und Proteinsynthese fördert.

Tuberin wird in einer Vielzahl von Geweben exprimiert, v. a. in den kleinen Gefäßen, in kortikalen Neuronen und in Purkinje-Zellen. In den Tubera und in subependymalen Riesenzellastrozytomen von TSC-Patienten wird Tuberin praktisch nicht gefunden. Es gibt eine Reihe von Mutationen in diesem Gen, z. B. eine 129-bp-Deletion im Exon 25 des Gens, eine 29-bp-Duplikation sowie eine Reihe von 1- bis 3-bp-Mutationen. Die verschiedenen bisher entdeckten Mutationen zeigen keine Cluster innerhalb des TSC-Gens.

Fokale Verbreiterungen der Hirnwindungen mit Abblassungen bilden die Tubera. Kortex und subkortikales Marklager sind im Bereich der Tubera nicht gut voneinander abgrenzbar. Sie können Kalk enthalten, was für die Diagnostik mittels CT von entscheidender Bedeutung ist. Mikroskopisch handelt es sich um große astrozytenähnliche Zellen, die aber kein gliafibrilläres saures Protein (GFAP) enthalten. Zellveränderungen betreffen Größe und Anzahl und finden sich in solchen Zellen, die vom Ektoderm und Mesoderm abstammen. Neurone können das 4-Fache der normalen Größe erreichen. Manche Zellen sind so stark aufgetrieben, dass sie nicht mehr ihrer ursprünglichen Herkunft zugeordnet werden können. Kortikale Tubera haben keine Tendenz zur Malignisierung. Entsprechende Gewebeveränderungen sind auch periventrikulär anzutreffen, wiederum zum Teil mit Verkalkungen. Sie können sich hier neoplastisch umwandeln und sich zu raumfordernden subependymalen Riesenzellastrozytomen formieren, die durch Verlegung des Foramen Monroi zu einem Hydrocephalus occlusus führen können. Nur selten kommt eine Transformation in ein malignes Gliom vor. Schließlich findet man kortikale Heterotopien bzw. Dysplasien in der weißen Substanz.

Wenn es sich nicht um eine Forme fruste handelt, kann die Diagnose schon klinisch innerhalb der ersten Lebensjahre gestellt werden: Typisch ist die Kombination von epileptischen Anfällen, psychomotorischer Retardierung und Hautveränderungen. Hypsarrhythmien im EEG kommen bei tuberöser Sklerose vor, sind aber nicht spezifisch.

Die wichtigsten paraklinischen Untersuchungen zur Diagnosestellung sind CT und MRT, wobei den Methoden ein sich ergänzender Stellenwert zukommt (Abb. 4 und 5). Verkalkungen sind besser in der CT (Abb. 4), die kortikal-subkortikal gelegenen Tubera besser in der MRT zu erkennen (Abb. 5). Meist können sie anhand der Signalveränderung erkannt werden; nur wenige haben leicht raumfordernden Charakter. Sie stellen sich im T2-gewichteten Bild als hyperintense Läsionen dar (sog. Hirnsteine) und sind im T1-gewichteten Bild iso- bis hypointens. Die subependymalen Knoten reichern seltener Kontrastmittel an im Gegensatz zu der kräftigen Kontrastmittelanreicherung bei den subependymalen Riesenzellastrozytomen. Letztere liegen meist im Bereich des Foramen Monroi. Die subependymalen Knoten sind oft verkalkt (Abb. 4), während weniger als die Hälfte der parenchymatösen Hamartome verkalken. Im CT sind die Verkalkungen daher überwiegend an der Ventrikelwand zu sehen. In letzter Zeit setzt sich zunehmend die molekulargenetische Diagnostik durch, die heute trotz der Größe der Gene mit vertretbarem Aufwand durchführbar ist.

Symptomatisch erfolgt antiepileptische und heilpädagogische Behandlung. Bei gering Behinderten kann das Adenoma sebaceum aus kosmetischer Indikation hautchirurgisch behandelt werden. Ein neurochirurgischer Eingriff kommt beim Hydrocephalus occlusus in Frage.

In letzter Zeit gab es bahnbrechende Neuerungen auf dem Gebiet der TSC-Behandlung. Man macht sich zunutze, dass das onkogene mTOR1 durch Rapamycin und dessen Derivat Everolimus gehemmt werden kann, ein Effekt, der beim Gesunden durch den Hamartin-Tuberin-Komplex ermöglicht wird. Im Jahr 2006 erschien der erste Bericht einer Tumorverkleinerung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA). Inzwischen ist diese Behandlung zugelassen. Die Initialdosis des Medikaments mit dem Handelsnamen Votubia liegt zwischen 2,5 und 7,5 mg. Überwachung der Nieren- und Leberfunktion, Blutzucker, Blutfette und Blutbild sind erforderlich. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu stark erhöhten Plasmaspiegeln von Everolimus. Inzwischen gibt es auch Hinweise auf eine positive Wirkung von Everolimus auf Angiomyolipome bei TSC sowie auf therapieresistente Epilepsie bei TSC.

Das Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Gen liegt auf Chromosom 3 (3p25.5) und ist mittlerweile sequenziert. Das Genprodukt enthält 213 Aminosäuren und wird v. a. im Gehirn und in der Niere exprimiert. Verschiedene Mutationen des Gens sind inzwischen entdeckt. Bei familiärer VHL Typ 2 führt z. B. eine größere Zahl von Missense-Mutationen im Exon 1 und 3 zu unterschiedlichen klinischen Ausprägungsgraden (vom isolierten Phäochromozytom bis hin zur Kombination mit beidseitigem Nierenzellkarzinom und Pankreaszysten).

Wie bei der NF2 haben jüngste Studien gezeigt, dass das VHL-Tumorsuppressor-Gen nicht nur bei Patienten mit familiärer VHL-Krankheit mutiert ist, sondern auch bei sporadischen Tumoren. Während in der vormolekulargenetischen Ära Hämangioblastome meist sporadisch und nur zu 20 % als Teil einer VHL-Krankheit aufgefasst wurden, muss diese Zahl künftig möglicherweise nach oben korrigiert werden. Ein mutiertes VHL-Gen gilt gegenwärtig als das häufigste mutierte krebsassoziierte Gen bei sporadischem Nierenzellkarzinom. Allerdings führen Mutationen des Gens nur zu den o. g. Tumortypen, während bei anderen Tumorsuppressorgenen wie bei der NF2 auch Tumorarten vorkommen, welche gar nicht zum klassischen Bild der NF2 gehören.

Die Symptomatik der VHL-Krankheit ist sehr variabel und abhängig von der Lokalisation der Tumoren. Kleinhirnangioblastome führen zu einem langsam progredienten Kleinhirnsyndrom und bei Entwicklung eines Verschlusshydrozephalus zu Hirndruckzeichen. Zerebelläre Hämangioblastome findet man bei 2/3 aller Patienten mit VHL-Krankheit, während sich die retinale Tumorform nur bei der Hälfte der Betroffenen zeigt. Spinale Hämangioblastome verursachen entsprechende spinale Syndrome. Eine Polyzythämie kommt bei etwa 40 % der Patienten vor. Auf die Symptomatik der Nierentumoren und des Phäochromozytoms soll hier nicht eingegangen werden.

In MRT und CT charakteristisch ist die Kombination einer zerebellären Zyste mit einem kleinen, kontrastmittelanreichernden Knoten der Zystenwand, welcher das eigentliche Hämangiom darstellt. Es gibt aber in etwa 20 % auch solide Tumoren, die intensiv Kontrastmittel anreichern (Abb. 6). Bei den selteneren supratentoriellen Hämangioblastomen sind solide Tumoren relativ häufiger. Wegen der starken Vaskularisierung lassen sich der Tumor und seine zu- und abführenden Gefäße sehr gut in der Angiografie darstellen. Während dies für die Diagnosestellung heute nicht mehr so relevant ist, spielt die Angiografie in der präoperativen Planung noch eine wesentliche Rolle. Wichtig ist es, bei der gesicherten Diagnose eines Hämangioblastoms nach weiteren Läsionen in Gehirn, Retina oder Nieren und Nebenniere zu fahnden. Durch eine Blutbilduntersuchung lässt sich die Polyzythämie leicht nachweisen.

Die Therapie der zerebralen Hämangioblastome besteht in der neurochirurgischen Tumorexstirpation, ggf. nach präoperativer Embolisation. Bei der Behandlung sollte ein interdisziplinäres Behandlungskonzept mit Neurochirurgen, Neuroradiologen, Augenarzt und Internisten abgesprochen werden.

Bei der Sturge-Weber-Angiomatose liegen von Geburt an flächige Angiome im Gesicht, seltener an den Leptomeningen und kortikal vor. Bei reiner Lokalisation im Gesicht wird der Betroffene keine neurologischen Symptome haben. Ein Naevus flammeus der Haut findet sich nicht selten auch beidseits, während die zerebrale Beteiligung meist nur eine Seite betrifft. Der Nävus ist tiefrot („portweinrot“) und kann einen erhabenen oder flachen Rand haben. Die Nävi halten sich an das Versorgungsgebiet eines oder mehrerer Trigeminusäste, sie finden sich bei Betroffensein des ersten Astes v. a. am Oberlid. Ist der 1. Trigeminusast ausgespart, dann ist die Wahrscheinlichkeit einer intrakraniellen Beteiligung gering. Gyrale Verkalkungen und angiomatöse Veränderungen v. a. über den posterioren Hirnregionen einer Hemisphäre (Abb. 7) können zu einem schweren fokalen Anfallsleiden führen, aber auch zu Hemianopsie und Hemiparese. Nicht selten besteht eine Hemiatrophie. Weitere Manifestationen sind ein kongenitales Glaukom, ein Buphthalmos sowie eine mentale Retardierung, die eher direkter Ausdruck der Erkrankung ist als Folge der epileptischen Anfälle oder der kortikalen Verkalkungen. Angiome kommen nicht selten auch außerhalb des Nervensystems vor.

Intrakranielle Verkalkungen stellen die häufigste radiologische Manifestation des Sturge-Weber-Syndroms dar. Sie sind oft schon im Nativbild erkennbar. Im CT kann man einseitig okzipitale Verkalkungen entlang der Gyri und Sulci beobachten. Kontrastmittelanreicherung kann im CT und MRT beobachtet werden. Anreichern kann dabei nicht nur ein piales Angiom, sondern auch der Bereich der Hirnwindung – wohl als Folge der Ischämie. Manchmal lassen sich im MR erweiterte medulläre und subependymale Venen nachweisen. Die direkte Darstellung der venösen Fehlbildungen kann nicht nur mittels Angiografie, sondern auch durch MR- oder CT-Angiografie erfolgen.

Therapeutisch bereiten die epileptischen Anfälle oft Schwierigkeiten. Daher wird nicht selten bei diesen Patienten eine Hemisphärektomie bzw. eine Hemidekortikation durchgeführt. 96 % von 52 Patienten nach Hemidekortikation waren anfallsfrei oder hatten eine deutliche Minderung der Anfälle nach der Operation.