Mesenchymale und neuronale Tumoren

Weiches Fibrom, Hautanhang, fibroepithelialer Polyp

Die sehr häufige hamartomatöse Fehlbildung aus Bindegewebe mit variabler epidermaler, melanozytärer, vaskulärer und lipogener Mitbeteiligung kommt zumeist erstmals in der Pubertät, einzeln oder auch multipel, besonders bei übergewichtigen Personen vor. Es besteht keine Geschlechtspräferenz. Bevorzugt in mechanisch stark beanspruchten Bereichen, wie Hals, Axilla, submammär oder Leiste, entstehen hautfarbene, an der Oberfläche gefältelte und oft gestielte, weiche Papeln, selten Knoten oder Tumoren (Hautsack). Durch Stieldrehung werden sie oft durch Infarzierung rötlich bis schwärzlich und schmerzhaft (Abb. 1).

Es finden sich eine leicht verbreiterte Epidermis, locker texturiertes Stroma mit Kollagen, prominenten Gefäßen und in mehr als der Hälfte reifem Fettgewebe, gestaute Gefäße, Erythrozytenextravasate und/oder hämorrhagische Infarzierung nach Stieldrehung.

Melanozytärer Nävus (Unna), Neurofibrom, gestielte Verruca seborrhoica sind abzugrenzen.

Fibrosis nodularis nasi, fibröse Nasen- oder Gesichtspapel

Die hamartomatöse Fehlbildung besteht aus Bindegewebe mit variabler vaskulärer und follikulärer, weniger epidermaler und melanozytärer Mitbeteiligung. Zumeist einzeln, bevorzugt bei jungen Erwachsenen, zeigt sich ohne Geschlechtspräferenz vor allem im Gesicht, speziell an der Nasenspitze oder den Nasenflügeln, die hautfarbene, weißliche bis leicht bräunliche, vereinzelt auch rötliche, derbe, an der Oberfläche glatte Papel (Abb. 2).

In den meisten Fällen finden sich eine umschriebene Vermehrung von Fibrozyten mit Kollagen, Gefäßen und Vellusfollikeln (perifollikuläres Fibrom), eine mäßige epidermale Verbreiterung, manchmal eine Vermehrung der epidermalen Melanozyten, gelegentlich vermehrt Lymphozyten (entzündliche fibröse Papel).

Zu differenzieren sind melanozytärer Nävus (compound, Miescher), trichoblastäres Karzinom beziehungsweise Basalzellkarzinom.

Zum Ausschluss eines Basalzellkarzinoms oder aus kosmetischen Gründen erfolgt die Exzision oder tangentiale Abtragung.

Erworbenes digitales Fibrokeratom

Im Gegensatz zum ursprünglich verwandten Namen, erworbenes digitales Fibrokeratom, handelt es sich um eine sich klinisch verzögert manifestierende (tardive), hamartomatöse Fehlbildung mit epidermaler und bindegewebiger Komponente. Bei Jugendlichen und Erwachsenen, Männern häufiger als Frauen, zumeist medial oder lateral über den Fingergelenken, gelegentlich an Zehen, ganz selten an anderen Körperpartien findet sich eine – nur in Ausnahmefällen mehrere – zapfen- oder kegelförmige, hautfarbene Papel bis Knoten mit glatter, keratotischer Oberfläche (Abb. 3).

Es zeigt sich eine deutlich verbreiterte Epidermis mit mächtiger Hyperkeratose ohne laterale Collerette. Das Bindegewebe ist wirbelig gebündelt, jedoch nicht sklerotisch.

Rudimentäre Finger sind angeboren und weisen histologisch Nerven-, Knorpel- und Knochenanteile sowie eine Nagelanlage auf. Ähnlich sind vor allem Warzen in Abstoßung, die histologisch eine dünne Epidermis im Zentrum, eine deutliche laterale Collerette und eine Fibrosklerose der Dermis kennzeichnen.

Infantile Myofibromatose, infantiles Myofibrom, erwachsenes Myofibrom

Myofibromatose und Myofibrom werden den Neoplasien der perivaskulären Zellen zugeordnet und kommen solitär, multizentrisch und generalisiert vor. Die Hälfte der Fälle sind kongenital, 90 % manifestieren sich innerhalb des ersten Lebensjahres insbesondere an Kopf/Hals oder distal an den Extremitäten als einzelne oder multiple und generalisierte, hautfarbene bis rötliche Papeln, Plaques, Knoten oder Tumore in Haut und Subkutis, jedoch auch in Muskeln und Knochen und – bei der generalisierten Form – Eingeweide. Solitäre Formen betreffen häufiger das männliche Geschlecht und betreffen auch Erwachsene, während multizentrische Varianten häufiger beim weiblichen Geschlecht und fast ausschließlich bei Kindern auftreten. Die sehr seltene Erkrankung kommt überwiegend sporadisch vor, manchmal besteht eine autosomal-dominante, selten eine autosomal-rezessive Vererbung. Mutationen im platelet- derived growth factor receptor β (PDGFRB), welcher das Wachstum mesenchymaler Zellen, einschließlich Gefäße und glatter Muskulatur fördert, wurden gefunden mit Unterschieden zwischen familiären und sporadischen Formen.

Man erkennt eine unscharf begrenzte Läsion mit zellreichem, Hämangioperizytom-artigem Zentrum und leiomyomatöser Peripherie. Frühe Formen sind zellreich ohne Gliederung, mit zunehmendem Alter entsteht eine blass-basophile, teilweise noduläre Läsion mit muzinöser Fibrosklerose. Immunhistochemisch reagieren die leiomyomatösen Areale SMA-positiv (SMA: smooth muscle actin), aber Desmin-negativ.

Solitäre, gut umschriebene Herde bei Kindern und Erwachsenen sind vermutlich benigne Neoplasien. Bei diffuser Haut- oder subkutaner Beteiligung ist der Verlauf bei langsamer Regression über Jahre günstig, mit Ausnahmen bei Mitbeteiligung innerer Organe, wie Lunge oder Herz und dann möglichem letalen Verlauf.

Kleine Veränderungen sollten engmaschig beobachtet oder exzidiert werden. Bei diffuser Erkrankung kommt eine systemische Chemotherapie in Betracht, jedoch auch eine Behandlung mit Imatinib und anderen Tyrosinkinase Inhibitoren.

Dermatofibroma lenticulare, Histiozytom, hartes Fibrom, Fibrome en pastille

Es handelt sich um eine umschriebene, entzündliche Bindegewebsreaktion, oft im Anschluss an einen Insektenstich, Follikulitis, rupturierte infundibuläre Zyste, Mikrotrauma oder ohne offenkundig erkennbare Ursache. Es ist weit verbreitet bei nahezu jedem Erwachsenen, bevorzugt bei Frauen im jungen Erwachsenenalter an den Beinen. Einzeln, manchmal multipel (zum Beispiel bei systemischem Lupus erythematodes, HIV/AIDS oder iatrogener Immunsuppression), entweder regellos oder herdförmig gruppiert finden sich graubräunliche, leicht erhabene bis eingesunkene, linsenförmige, derbe Papeln bis Knoten mit mäßig scharfer Begrenzung. Bei seitlichem Druck zwischen Daumen und Zeigefinger versinkt die Veränderung leicht in die Tiefe (Fitzpatrick-Zeichen (Fitzpatrick und Gilchrest 1977)), während sich melanozytäre Nävi vorwölben.

Üblicherweise sind sie asymptomatisch, manchmal bestehen Juckreiz oder durch rasches Wachstum nach Einblutung leichte Schmerzen. Je nach Entwicklungsstadium ist die Farbe anfänglich mehr rötlich (Granulationsgewebe), dann bräunlich (epidermales Melanin), schwärzlich (dermales Hämosiderin) bis gelblich (fettspeichernde Makrophagen) und schließlich hautfarben (Fibrose bis Sklerose) (Abb. 4 und 5). Gelegentlich präsentieren sie sich als Plaque, Knoten oder Tumor, in seltenen Einzelfällen bis zur Größe einer Handfläche (Riesendermatofibrom). Eine weitere seltene klinische Variante mit schrotkornartiger Streuung von Papeln in einer umschriebenen Region, oft dem Oberschenkel, ist das Riesenzellangiohistiozytom (Smith und Wilson Jones 1985; Smolle et al. 1989).

Die Silhouette eines Dermatofibroms ist charakteristisch. Dabei zeigt sich eine unscharf begrenzte Veränderung aus wirbelig-gebündelten Fibrozyten und Kollagen, letzteres besonders prominent in der Peripherie und mit typisch epidermaler und melanozytärer, oftmals auch adnexaler Hyperplasie oberhalb der Veränderung (Fehlinterpretation als trichoblastäres/Basalzell-Karzinom möglich). Zudem besteht ein variables, diffus bis peripher betontes Infiltrat aus Lymphozyten. Je nach Stadium finden sich anfänglich gefäßreiches Granulationsgewebe (sklerosierendes Hämangiom), Erythrozytenextravasate mit Eisen- (aneurysmatisch fibröses Histiozytom) und/oder Lipidspeicherung in Makrophagen (xanthomatisiertes Histiozytom) und schließlich Fibrose bis Sklerose mit wenig Fibrozyten (subepidermal kutane Fibrose) oder Sklerose (sklerotisches Dermatofibrom).

Zahlreiche Varianten sind durch histopathologische Besonderheiten gekennzeichnet, so tief eindringende Dermatofibrome unter Mitbeteiligung des Pannikulus, atrophe Dermatofibrome mit markanter Verschmälerung der Dermis oder das pseudosarkomatöse Dermatofibrom mit Monsterzellen durch bizarre, mehrkernige Riesenzellen. Das Epithelioidzellhistiozytom ist durch epithelioide Zellen gekennzeichnet und weist im Gegensatz zu anderen Dermatofibromen gehäuft eine Expression von EMA und ALK auf, womit möglicherweise kein Zusammenhang mit konventionellen Dermatofibromen besteht. In der aktuellen WHO-Klassifikation wird es als eigenständige Entität aufgeführt. Schließlich können der Nachweis intrazytoplasmatischer eosinophiler Globuli (Dermatofibrom mit intrazytoplasmatischen Globuli) zu einer Verwechselung mit der infantilen digitalen Fibromatose führen, was die Wichtigkeit einer klinisch-pathologischen Korrelation und adäquaten Gewebsentnahme, nach Möglichkeit die komplette Exzision, auch bei Dermatofibromen unterstreicht.

Dermatofibrome werden nicht selten als melanozytäre Nävi verkannt. Frühe entzündliche Stadien imitieren Spitz-Nävus, Mastozytom oder Xanthogranulom, eine starke Einblutung mit blauschwarzer Farbe ein Melanom. Das Riesendermatofibrom sowie das tief eindringende Dermatofibrom müssen vom Dermatofibrosarcoma protuberans, das atrophe Dermatofibrom mit Teleangiektasien, zumeist an der Schulter, vom superfiziellen Basalzellkarzinom und das gruppierte Riesenzellangiohistiozytom vom Morbus Kaposi und bazillärer Angiomatose abgegrenzt werden.

Es erfolgt keine Behandlung oder die Exzision zur differenzialdiagnostischen Abklärung oder aus kosmetischen Gründen.

Plaqueartige dermale Fibromatose, Hügel-Tumor

Die sehr seltene, solitäre, nur in Ausnahmefällen multiple Veränderung betrifft häufig junge Frauen und äußert sich mit einer derben Plaque bevorzugt an Schulter und Oberarm sowie in der Axilla. Histologisch zeigt sich eine Spindelzellläsion mit myofibroblastischer Differenzierung und ist variabel positiv für α-SMA (smooth muscle actin) und calponin. Der nosologische Status ist umstritten, entweder eine Variante eines Dermatofibroms oder ein tardives Hamartom. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist auch hier das Dermatofibrosarcoma protuberans sowie das plaqueartige, CD34-positive dermale Fibrom.

Kollagenom

Das sklerotische Fibrom tritt sowohl solitär als auch multipel als ein Charakteristikum des Cowden-Syndroms auf (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“). Die hautfarbenen Papeln bis Knoten zeigen die Kriterien eines sklerotischen Dermatofibroms mit zwiebelschalenartiger Sklerose. Sklerotische Fibrome entsprechen dem Endstadium eines Dermatofibroms und sind häufig CD34-positiv. Daher muß eine kleine Gewebebiopsie sorgfältig vom sklerosierenden Dermatofibrosarcoma protuberans abgegrenzt werden.

Kollagenöses Fibrom

Seltener, gutartiger, meist subkutan gelegener, asymptomatischer Knoten oder Tumor, überwiegend bei älteren Männern an Extremitäten, Schulter und Rücken auftretend. Histologisch liegt ein vergleichsweise gut umschriebener, gelegentlich das Fettgewebe und/oder die Gefäße infiltrierender Tumor vor, der neben reichlich eosinophiler Matrix nur eine spärliche (myo-) fibroblastäre Komponente aufweist. Die Läsion ist immunhistologisch positiv für FOSL1, fokal auch für alpha SMA. Eine t(2;11)(q31;q12) sowie t(11;17)(q12;p11.2) Translokation sind charakteristisch.

Juveniles aponeurotisches Fibrom

Ähnlich wie bei den oberflächlichen Fibromatosen liegt eine fibrosierende Dermatitis im ausgebrannten Narbenstadium vor. Auch diese Entität betrifft bevorzugt die Handflächen, jedoch von Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter Bevorzugung des männlichen Geschlechts, ist schmerzhaft, zeigt histologisch Kalk und Knorpel neben zahlreichen Fibroblasten und neigt manchmal zu spontaner Regression. Molekularbiologisch wurde eine spezifische FN1-EGF-Fusion mit Expression des epidermal growth factor (EGF) beschrieben.

Collagenosis nuchae

Hier liegt ebenfalls eine fibrosierende Dermatitis im ausgebrannten Narbenstadium vor. Bei Erwachsenen zeigt sich im Nacken oder zwischen den Schulterblättern ein unscharf begrenzter, dermal bis subkutaner Plaque oder Knoten; bei Mitbeteiligung von Nerven entstehen Schmerzen. Histologisch findet sich eine Verdrängung von Fettgewebe durch Kollagen und vergleichsweise wenige Fibrozyten, manchmal eine Verschmelzung mit dem Ligamentum nuchae. APC Mutationen werden beobachtet. Wenn multipel können diese Läsionen ein Marker für das Gardner Syndrom sein, treten dann bereits bei Kindern auf und werden als Gardner Fibrom bezeichnet.

(Spindelzell-)Lipom sowie Elastofibrom sind hier zu beachten.

Häufige Gingivahyperplasie (Kap. „Erkrankungen der Lippen und der Mundhöhle“) durch Pharmaka wie Kalziumkanalblocker, Phenytoin oder Ciclosporin.

Fasciitis nodularis pseudosarcomatosa, kutane pseudosarkomatöse Fibromatose

Es handelt sich um eine häufige entzündliche Erkrankung der Subkutis und der tiefen Weichteile mit Vorherrschen von Fibrozyten/Fibroblasten, vergleichbar dem Dermatofibrom in der Dermis, oft assoziiert mit einem Trauma. Bei jungen Erwachsenen entstehen an Armen, vor allem am Unterarm, daneben an Kopf, Hals oder Thorax, hingegen seltener an Beinen, innerhalb von Wochen auf einige Zentimeter wachsende, hautfarbene, mäßig scharf umschriebene, derbe Tumoren, subkutan oder tiefer und mit der Faszie verwachsen. Nach Persistenz über einige Wochen, sofern nicht vorher exzidiert, kommt es langsam zur Involution. Bei Kindern kann sich als Sonderform die kraniale Fasziitis an der Schädelkalotte entwickeln.

Man unterscheidet nach Lokalisation subkutane, fasziale und intramuskuläre, nur äußerst selten dermale Varianten. Unscharf begrenzte, lobulär bis polyzyklische Veränderungen bestehen anfänglich aus locker texturierten, sternförmigen (Myo-) Fibroblasten mit viel Muzin, wenig Kollagen und guter Vaskularisation (Fibroblastenkultur-artiger Aspekt; Fehlinterpretation als niedrig malignes Fibrosarkom oder Morbus Kaposi möglich). In späteren Stadien dominiert ein storiformer Aufbau mit Fibrosklerosierung, manchmal mit Osteoid. Es gibt zahlreiche Varianten, einschließlich der intravaskulären Fasziitis, proliferativen Fasziitis mit ganglionartigen Fibroblasten durch prominent eosinophiles Zytoplasma und einer proliferativen Myositis. Mit Verkalkung oder Verknöcherung entstehen die ossifizierende Fasziitis und die Myositis ossificans. Bei inkompletter Exzision kommt es nur selten zum Rezidiv. Molekularbiologisch wurde ein MYH9-USP6-Fusionsgen gefunden, vermutlich – ähnlich wie bei Dermatofibromen – ein Gendefekt, der einen reaktiv entzündlichen Prozess begünstigt. Auch andere Fusionsgene können auftreten.

Benignes Riesenzellsynovialom

Er entsteht häufig bei Frauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr an Fingern und Händen als ein langsam wachsender, höckrig-derber Knoten oder Tumor, überwiegend im Bereich der Fingergelenke und Sehnenscheiden (Abb. 7).

Man findet einen lobulären, gut umschriebenen Knoten mit Spalten gegenüber dem umgebenden komprimierten Bindegewebe und Verbindung zur Sehnenscheide. Neben Fibrozyten, Kollagen und guter Vaskularisation sind Riesenzellen mit 50 und mehr Kernen charakteristisch, daneben schaumige Makrophagen, Siderophagen und spaltförmige Retraktionsartefakte. Eine Verwandtschaft zu Fibromen der Sehnenscheide wird diskutiert, allerdings fehlen dabei Riesenzellen und Makrophagen.

Abzugrenzen von dieser gutartigen, lokalisierten Form ist die diffuse intra- oder extraartikuläre Variante, die bei vergleichbarer, jedoch mehr diffus wachsender Histologie ein lokal aggressives Verhalten aufweist. Maligne Verläufe sind hierbei äußerst selten und bei Rezidiven der diffusen Form zu bedenken. Molekularbiologisch zeigen lokalisierte und diffuse Form überwiegend Translokationen des koloniestimulierenden Faktor-1-Gens (CSF1) auf Chromosom 1 mit COL6A3 auf Chromosom 2. Die damit verbundene Überexpression von CSF1 ist Ziel von Studien zur medikamentösen Intervention insbesondere bei inoperablen Verläufen. Einige Fälle weisen hingegen eine Trisomie 5 und/oder 7 auf.

Die Exzision der benignen, lokalisierten Form ist kurativ. Wegen der Nähe zu Nerven und Gelenken ist eine komplette Exzision allerdings nicht selten schwierig. Rezidive sind daher häufig (20–45 %) und die Kooperation mit einem Handchirurgen ist dann erforderlich.

Medallionartiges Hamartom dermaler Dendrozyten

Exzision ist kurativ.

Digitales Fibromyxom, zelluläres digitales Fibrom

Mit einer Prävalenz von 1/100.000 Personen ist es das häufigste Sarkom der Haut. Ohne Geschlechtspräferenz tritt es bei Erwachsenen bevorzugt am Rumpf besonders im Schulterbereich auf, selten auch bei Kindern (5 % aller Fälle), exzeptionell kongenital. Ein vorangegangenes Traum wird in seltenen Fällen beobachtet. Anfänglich besteht eine hautfarbene bis leicht rötliche, derbe Plaque mit unscharfer Begrenzung, aber noch guter Verschiebbarkeit gegenüber der Umgebung. Später entstehen Vorgebirgs-ähnliche, über das Hautniveau erhabene Knoten und Tumoren, manchmal erodiert bis exulzeriert, mit polyzyklischer Begrenzung und schließlich Verbackung mit der Muskulatur. Die Tumoren wachsen langsam über Jahre und sind asymptomatisch (Abb. 8).

Die Dermis ist diffus, faszikulär bis wirbelig mit schlanken Spindelzellen, die dendritische Zellausläufer haben, durchsetzt; Kollagen ist variabel beigemengt. Anfänglich zeigen sich nur geringe Atypien, aber eine unscharfe und irreguläre Begrenzung, besonders deutlich im Bereich der Subkutis, mit septal betontem Hühnerleitermuster oder mehr lobulär betontem Netzmuster. Immunhistochemisch ist die Neoplasie diffus positiv für CD34 und zeigt in nahezu allen Fällen zytogenetisch die Formation eines COL1A1-PDGFB-Fusionsproteins. Zahlreiche Varianten – abhängig von Alter, Lokalisation, zeitlichem Verlauf und histologischen Besonderheiten – sind bekannt. Im pigmentierten Dermatofibrosarcoma protuberans (Bednar-Tumor (Bednar 1957)) sind dendritische Melanozyten eingestreut, das myxoide Dermatofibrosarcoma protuberans ist massiv myxoid aufgelockert, die sarkomatöse Variante pleomorph-storiform mit vermehrten Mitosen; die beiden letzteren Varianten können die Reaktivität auf CD34 verlieren. Gelegentlich wird insbesondere bei der fibrosarkomatösen Variante die Induktion myoider Knoten und/oder Gefäßhypertrophien beobachtet, deren Kenntnis bei der Abgrenzung zu myoiden Tumoren wichtig ist. Das Riesenzellfibroblastom (Shmookler et al. 1989), besonders bei Kindern und Jugendlichen, ist durch bizarre Riesenzellen, viel Muzin und artifizielle, Gefäßektasien-ähnliche Spalten gekennzeichnet.

Sie besteht in der Exzision mit etwa 3 cm Sicherheitsabstand im Gesunden. Bei ungenügend weiter Exzision treten in bis zu 50 % der Fälle Rezidive auf. Daher wird ein mikroskopisch kontrolliertes operatives Vorgehen empfohlen. Eine Metastasierung erfolgt selten (<5 %) in regionale Lymphknoten und Lunge, vor allem nach mehrfachen Rezidiven sowie bei entdifferenzierten myxoiden oder sarkomatösen Varianten (15 %). Mit Imatinib (400 mg tgl.) besteht ein moderner über Signaltransduktionsinhibitoren der Tyrosinkinase wirkender, konservativ-onkologischer Therapieansatz, der bislang palliativ oder kombiniert palliativ-operativ mit zumindest temporär erstaunlicher Reduktion der Tumorlast einhergeht. Dieser Therapieansatz sollte daher in inoperablen, rezidivierenden und metastatischen Verläufen erwogen werden.

Hypertrophe Narbe, Keloid, solitärer fibröser Tumor und niedrig malignes myofibroblastisches Sarkom sind zu beachten.

Eine Spontanregression wird in 20–30 % der Fälle beobachtet. Daher wird ein abwartendes Verhalten empfohlen, insbesondere wenn ein chirurgisches Vorgehen mit einem Funktionsverlust verbunden ist. Bei Progredienz hängt das therapeutische Vorgehen von der anatomischen Lokalisation der Läsion ab. Neben der Operation kommen auch Radiotherapie, Chemotherapie und Hormonbehandlung in Betracht. Einige Verläufe sprechen auf eine zielgerichtete Immun-Therapie an. So kommt der interdisziplinären Beratung im Einzelfall eine besondere Bedeutung zu.

Die großzügige komplette Exzision ist Therapie der Wahl, da in etwa 10–20 % auch morphologisch blande Tumoren sich aggressiv verhalten, rezidivieren und metastasieren können. Radio- und Chemotherapie haben nur untergeordneten Stellenwert.

Die Kenntnis dieses Tumors ist wichtig. Es handelt sich um einen seltenen und vergleichsweise gutartigen, lokal jedoch aggressiv wachsenden mesenchymalen Tumor, der häufig als blau atropher Plaque am Fußrücken oder Fußgelenk bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts (Frauen häufiger als Männer) vorkommt und klinisch ein älteres Hämatom oder angiomatoides fibröses Histiozytom imitiert. Wegen seiner häufig beträchtlichen Größe zum Zeitpunkt der Diagnose ist eine anatomisch vertretbare Exzision dann unmöglich, sodass ein zuwartendes Verhalten gerechtfertigt ist. Gleichwohl wurde eine maligne Transformation in ein myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom, sog. „Hybrid hämosiderotischer fibrolipomatöser Tumor – myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom“ beobachtet, so dass engmaschige klinische und bildgebende Kontrollen (MRT) erforderlich sind.

Neben Fibroblasten-ähnlichen Zellen in Dermis und Subkutis werden reichlich morphologisch blande Adipozyten beobachtet. Dies wird begleitet von kräftigen Hämosiderin-Ablagerungen. Immunhistologisch können die fibroblastenähnlichen Zellen positiv oder negativ für CD34 sein, was die histologische Abgrenzung von einem Dermatofibrosarcoma protuberans erschwert. Molekularbiologisch werden jedoch unterschiedliche Aberrationen beobachtet: t(1;10)(p22;q24) mit Umlagerung von TGFBR3 und MGEA5, die auch beim pleomorphen hyalinisierenden angiektatischen Tumor und partiell beim myxoinflammatorischen fibroblastären Sarkom beobachtet wird. Während eine Verwandtschaft zum pleomorphen hyalinisierenden angiektatischen Tumor allgemein anerkannt ist, wird sie hinsichtlich des klassischen myxoinflammatorischen fibroblastären Sarkoms kontrovers diskutiert.

Zu unterscheiden sind Dermatofibrosarcoma protuberans, Spindelzell-Lipom, gut differenziertes Liposarkom, angiomatoides fibröses Histiozytom.

Hierbei handelt es sich um ein in seiner Differenzierung nicht eindeutig geklärtes, seltenes Sarkom. Betroffen sind Jugendliche und junge Erwachsene, Männer häufiger als Frauen, mit akraler Betonung. Klinisch besteht ein derber, unscharf begrenzter, mit benachbarten Strukturen verbackener, tief sitzender Knoten oder Tumor mit Ulzeration im fortgeschrittenen Stadium. Die Langzeitprognose ist mit Lungenmetastasen nach Jahren bis Jahrzehnten infaust. Neben dieser klassischen Variante, die häufig kutan beobachtet wird, gibt es eine proximale, die im Weichteilgewebe an proximalen Extremitätenabschnitten, Stamm und pelvo-perineal auftritt und sich histologisch von der klassischen durch deutlich ausgeprägtere Polymorphie mit plasmozytoider bis rhabdoider Differenzierung unterscheidet. Der klinische Verlauf kann dann noch aggressiver sein.

Die augenfälligste Veränderung bei der klassischen Variante ist eine landkartenartige Nekrose mit palisadenförmiger Demarkation durch atypische epithelioide Zellen und deutlicher Fibrosklerose, gelegentlich fehlinterpretiert als Granuloma anulare oder Granulom. Dieses Sarkom wächst infiltrativ entlang Septen und Nerven, was dann zu Satelliten und Knoten führt. Immunhistochemisch besteht Reaktivität auf Vimentin, EMA und Keratinmarker, teilweise auf CD34; Makrophagenmarker sind negativ. Lokalrezidive sind häufig, oft fern vom Operationsfeld, bedingt durch Wachstum ähnlich wie bei Dermatofibrosarcoma protuberans und Myxofibrosarkom. Molekularbiologisch werden – auch bei der proximalen Variante – Verluste der SMARCB1/INI1-Protein-Expression beobachtet.

Einzig effektiv ist die frühzeitige, großzügige Exzision mit großem Sicherheitsabstand (5 cm), akral zumeist die Amputation. Eine System-Therapie im fortgeschrittenen/metastatischen Stadium hat nur begrenzten Erfolg.

Das angiomatoide (maligne) fibröse Histiozytom gilt heute als niedrig maligne Neoplasie unklarer, vermutlich embryonaler Differenzierung. In Lymphknotenregionen bei Kindern und Jugendlichen (Leiste, Knie, Ellbogen) finden sich lokal hämorrhagische Knoten, die an ein älteres Hämatom erinnern – dies begleitet von systemischen Symptomen wie Anämie, Fieber und Gewichtsverlust, Symptome, die nach chirurgischer Exzision wieder verschwinden. Mit Einführung molekulargenetischer Verfahren wurde die Neoplasie auch in anderen Lokalisationen wie Lunge, Mediastinum, Ovarien, Vulva, Retroperitoneum, Gehirn sowie Knochen beschrieben.

Bei kutanen Formen finden sich im frühen, klassischen Stadium epithelioid-flächige bis storiform-spindelzellige Infiltrate mit ausgeprägten Einblutungen, peripher lymphknotenartiger Demarkation und pseudovaskulärem Zentrum. Immunhistochemisch sind die Zellen variabel Desmin-, EMA-, CD99-positiv. Ältere Läsionen können ihren zonalen Aufbau verlieren und eine zunehmende Fibrosierung, manchmal mit Verschluss des pseudoangiomatösen Zentrums, aufweisen. Das angiomatoide fibröse Histiozytom gehört zu einer Gruppe von Weichteiltumoren, die molekulargenetisch eine Umlagerung des Ewing-sarcoma-breakpoint-1-Gens aufweisen (EWSR1, Chromosom 22q12), an der verschiedene Partnergene beteiligt sind. CREB1 (Chromosom 2q34) wurde hierbei in 80–90 % der Fälle beschrieben. EWSR1-ATF1- und FUS-ATF1-Genfusionen liegen stattdessen selten vor; auch negative Befunde kommen vor. Die wesentliche Differenzialdiagnose ist das aneurysmatische fibröse Histiozytom.

Komplette Exzision (1 cm Sicherheitsabstand) ist üblicherweise kurativ, sehr selten sind lokoregionäre Rezidive und Metastasen in Lymphknoten und inneren Organen.

Es liegt kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern vermutlich ein Reaktionsmuster unterschiedlicher, dedifferenzierter maligner Neoplasien, aber auch degenerativer Vorgänge, vor. Hinter einem atypischen Fibroxanthom verbergen sich unter anderem Melanome, trichoblastäre/Basalzellkarzinome, pseudosarkomatöse Dermatofibrome, Xanthogranulomvarianten, wie Retikulohistiozytome, und nach unserer Erfahrung am allerhäufigsten (>90 %) Plattenepithelkarzinome. Klinisch finden sich atypische Fibroxanthome dementsprechend häufig bei alten Menschen in stark lichtexponierten Arealen, wie Stirn, Schläfe oder Ohr. Typisch sind rasch wachsende, erodierte, rötliche, weiche Knoten oder Tumoren oft mit zahlreichen aktinischen Keratosen oder auch Plattenepithelkarzinomen im Umfeld, in der Vorgeschichte oder sogar in direktem Kontakt. Im Gegensatz zu tiefer reichenden, häufig etwas größeren, im Übrigen aber vergleichbaren pleomorphen dermalen Sarkomen (Miller et al. 2012) bleibt das atypische Fibroxanthom auf die Dermis beschränkt (Abb. 10).

Unterschiedliche histologische Varianten wurden beschrieben. Die pleomorph-storiformen Läsionen mit massenhaft Mitosen zeigen sehr oft Hinweise auf epitheliale Differenzierung, wenngleich teilweise sehr subtil: Dyskeratosen, parakeratotische Hornperlen, Verbindung durch Stachelzellfortsätze zwischen benachbarten Zellen, Nachbarschaft bis direkter Übergang von aktinischen Keratosen in atypische Fibroxanthom-Areale oder auch Übergang eines atypischen Fibroxanthoms in ein Plattenepithelkarzinom. Immunhistochemisch ist zumeist ein vollständiger Verlust keratogener Marker bei 100 %iger Reaktivität auf Vimentin typisch. CD10 und CD99 sind in vielen Fällen positiv, jedoch nicht spezifisch. Ferner exprimieren einige Fälle Glatt-Muskel-Aktin, was für sich allein genommen nicht als myogene Differenzierung gewertet werden sollte und darüber hinaus auch als reaktives Phänomen vorkommt. Zytogenetisch werden in etwa 50 % der Fälle 9p oder 13q-Verluste beobachtet. Ferner weisen sowohl atypische Fibroxanthome als auch pleomorphe dermale Sarkome TERT-Promoter-Mutationen auf. Eine ätiologische Verbindung zum ultravioletten Licht wird durch die Klinik und TP53 UV Mutationen untermauert. HRAS und PIK3CA sowie NOTCH1/2 und FAT1 Mutationen wurden ebenfalls beschrieben.

Die Exzision ist kurativ. Nur in Ausnahmefällen treten Lymphknotenmetastasen oder später Lungenmetastasen auf, hingegen ist die Prognose bei tiefer reichenden pleomorphen dermalen Sarkomen ernster: perineurale und lymphovaskuläre Invasion tragen zur hohen Rezidivrate (30 %) und mehrheitlich lokalen kutanen bis Weichteil- und später Lungenmetastasen (10 %) bei.

Lipomatose des Nerven, Neurales Fibrolipom

Die sehr seltene Erkrankung kommt bei Neugeborenen und Kindern, gelegentlich Jugendlichen bis jungen Erwachsenen, vermehrt beim männlichen Geschlecht vor. An volaren Abschnitten von Händen, Füßen oder Unterarmen sieht man eine teigig weiche, schlecht abgrenzbare Schwellung, verbunden mit Schmerzen, Parästhesien, Hypästhesien oder Muskelschwäche, gelegentlich Karpaltunnelsyndrom bei Befall des N. medianus. Bei etwa einem Drittel der Patienten besteht durch vermehrtes Knochenwachstum eine Makrodaktylie. Histologisch umgibt und durchsetzt Fett- und Bindegewebe diffus die Nerven, einzelne Faszikel sind weit auseinandergedrängt, die Nervenfasern oft degeneriert. Eine operative Dekompression kann therapeutisch erwogen werden, hingegen eine Resektion des Nerven zu einer Verschlimmerung der Symptome führen.

Die sehr häufigen, subkutanen Lipome treten mit leichter Präferenz des männlichen Geschlechts bevorzugt zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr auf, selten im Kindesalter. Am Rumpf, vor allem an Schultern und Nacken, sowie proximal an den Extremitäten, selten an Händen und Füßen, zeigen sich solitäre, langsam wachsende, weiche, schmerzlose subkutane Knoten oder Tumoren von einigen bis selten mehr als 10 cm Durchmesser. In 2–3 % der Fälle bestehen multiple Tumoren. Subfasziale Lipome finden sich an der Stirn-Haar-Grenze, sind wenig mobil und werden daher als ossäre Läsionen fehlinterpretiert. Bei Operation werden sie infolge der Lage unter der Faszie oft nicht gefunden. Eine Rarität sind (primäre) dermale Lipome, die zumeist an der Nase auftreten und klinisch als trichoblastäre/Basalzellkarzinome fehlinterpretiert werden. Intramuskuläre Lipome kommen bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts an Oberschenkel oder Rumpf als langsam wachsende, tief lokalisierte Tumoren vor. Lumbosakrale Lipome sind häufig mit Spina bifida und neurologischen Ausfällen mit Kaudasymptomatik assoziiert. Multiple Lipome können sporadisch (Lipomatose) oder als Teilsymptom bei Neurofibromatose (Kap. „Genodermatosen“), Gardner-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“) oder Proteus-Syndrom (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“) auftreten (Abb. 11, 12 und 13).

Molekularbiologische Untersuchungen konnten die Heterogenität lipogener benigner wie maligner Tumoren belegen. Beim Lipom treten in etwa 60 % klonale Aberrationen auf, überwiegend in der 12q13–15-Region, das HMGA2 Gen betreffend. Im Gegensatz hierzu weisen Spindelzelllipome (Enzinger und Harvey 1975), die insbesondere subkutan an Nacken und oberem Rücken älterer Männern auftreten, gemeinsam mit pleomorphen Lipomen (Shmookler und Enzinger 1981) 13q- und/oder 16q-Verluste auf; RB1 Deletionen sind in den meisten Fällen ebenfalls zu verzeichnen. Spindelzell-Lipome und pleomorphe Lipome werden daher als zusammenhängende klinisch-pathologische Entität angesehen und verhalten sich – anders als die Bezeichnung pleomorph vermuten lässt – wie normale Lipome biologisch gutartig (Abb. 14).

Die ebenfalls benignen chondroiden Lipome (Meis und Enzinger 1993) sind selten und werden subkutan oder intramuskulär überwiegend bei Frauen mittleren Alters an den Armen und Beinen beobachtet. Chondroide Lipome weisen eine charakteristische chromosomale Aberration (t(11;16)(q13;p13)) auf.

Es finden sich umschriebene, gelappte Knoten bis Tumoren aus monomorphen, reifen Adipozyten mit zarter Kapsel und Septen. Fibrolipome weisen eine Fibrosierung und Myxolipome Muzin auf. Intramuskuläre Lipome sind wohldifferenziert, aber schlecht abgegrenzt und durchsetzen oder umscheiden atrophe Muskelfasern irregulär, daher sind Rezidive häufig (20 %). Spindelzell-Lipome zeigen eine variable Beimengung monomorpher Spindelzellen mit blassem, schlecht abgrenzbarem Zytoplasma und Kernen in Palisadenformation (Fehlinterpretation als Schwannom möglich), zartes Kollagen, zahlreiche Mastzellen und Muzin, das bei extensiver Vermehrung artifizielle Hohlräume mit papillärem, zottenartigem Stroma ausformt. Intraoperativ oder makroskopisch zeigt sich hierbei ein zystisch weicher, gallertig fischlaichartiger Tumor, der den Operateur beunruhigt.

Pleomorphe Lipome, herdförmig identisch mit Spindelzell-Lipomen, zeigen histologisch blütenartige Riesenzellen mit einem Kranz aus Kernen um ein eosinophiles Zentrum. Die Spindelzellkomponente bei Spindelzell-/pleomorphen Lipomen ist immunhistologisch positiv für CD34 und weist einen nukleären RB1 Verlust auf. Sowohl normale Lipome als auch Spindelzell-Lipome können zusätzlich ekkrine oder apokrine Drüsenformationen aufweisen und werden dann als Adenolipome bezeichnet. Sklerotische Lipome sind selten und zeigen sich vor allem bei jungen Männern am Kopf oder akral als derbe Knoten oder Tumoren. Histologisch besteht ein sklerotisches Stroma mit variabler Beimengung von Adipozyten. Chondroide Lipome zeigen histologisch eine chondroide Differenzierung, die nicht selten als myxoides Chondrosarkom oder myxoides Liposarkom verkannt wird, so dass molekularbiologische Untersuchungen im Zweifelsfall hilfreich sein können.

Zysten, Neurofibrome und andere benigne Weichteilneoplasien sind zu berücksichtigen.

Kosmetisch störende Lipome können nach Inzision der Haut exzidiert oder mittels Liposuktion entfernt werden.

Die sehr häufigen, möglicherweise mesenchymalen Läsionen mit variablen Anteilen von Fettgewebe, Gefäßen und undifferenzierten Spindelzellen bevorzugen junge Männer, treten an Unterarmen sowie am Rumpf auf und liegen subkutan. Mehr als 50 % sind multipel und oft schmerzhaft. 80 % der Angiolipome weisen Mutationen im Protein Kinase D2 Gen (PRKD2) auf, dem eine Bedeutung für die Induktion der Gefäße zugesprochen wird. Familiäre Verläufe mit autosomal dominanter Vererbung werden in 5 % der Fälle beobachtet.

Zu unterscheiden sind Granularzelltumor, Lipom und adultes Rhabdomyom.

Das Liposarkom ist der häufigste Sarkomtyp (20 % aller Sarkome). Als Primärtumoren sind die Liposarkome in der Haut und mit Einschränkungen auch in der Subkutis nahezu vernachlässigbar (<5 % aller Liposarkome). Diese Strukturen sind zumeist nur per continuitatem aus der Tiefe mitbetroffen. Liposarkome betreffen gleichermaßen beide Geschlechter – atypische lipomatöse Tumoren häufiger Männer – und finden sich meist in den tiefen Weichteilen der Extremitäten und des Retroperitoneums, bevorzugt im 4.–6. Dezennium. Unterteilt wird hierbei in

Die erstgenannte Form weist eine intermediäre Malignität auf mit Potential zum Rezidiv aber ohne Metastasierung. In der aktuellen WHO Klassifikation wird daher betont, dass das Synonym „gut differenziertes Liposarkom“ für oberflächlich gelegene Formen vermieden werden sollte. Die Tumoren zeigen ein Ringchromosom oder Veränderungen an Chromosom 12q13–15, was zur Überexpression von MDM2, CDK4, CPM, FRS2, YEATS4, HMGA2 und anderen Genen führt und partiell auch immunhistologisch nachgewiesen werden kann (wichtig sind hierbei insbesondere MDM2 und CDK4 mit dem Vorbehalt einer begrenzten Sensitivität).

Myxoide/Rundzell-Liposarkome haben eine charakteristische reziproke Chromosomentranslokation t(12;16) (q13;p11) mit einem FUS/DDIT3-Fusionsgen in 90 % der Fälle, viel seltener eine t(12;22)(q13;q12)-Translokation mit EWSR1-DDIT3-Fusionsgen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei rein myxoiden Formen 90 %, bei gemischt myxoiden/zellulären Formen 40–50 % und bei rein zellulären Formen 25 %.

Der atypische Spindelzell lipomatöse Tumor ist eine weitere intermediär maligne Entität ohne Potential zur Metastasierung. Eine Dedifferenzierung tritt nur äußerst selten auf. Ähnlich dem Spindelzell Lipom wird häufig eine CD34 Expression beobachtet, S100 und Desmin können ebenfalls nachgewiesen werden. Die Hälfte der Fälle zeigt RB1 Deletionen, ferner sind keine MDM2 Amplifikationen im Gegensatz zum konventionellen atypischen lipomatösen Tumor zu verzeichnen.

Zellatypien in Kombination mit Lipoblasten sind charakteristisch. Bei myxoiden/zellulären-Liposarkomen besteht zusätzlich eine krähenfußartige bis hahnentrittartige Vaskularisation mit verzweigten, dünnwandigen Kapillaren.

Das Silikongranulom in der Nachbarschaft von Brust- oder anderen Gewebeimplantaten zeigt stark vakuolisierte Makrophagen mit Immunreaktivität auf die Makrophagenmarker Ki-M1p oder CD163. Beim Myxofibrosarkom fehlen Lipoblasten, werden aber gelegentlich durch muzinöse Pseudolipoblasten imitiert.

Weiträumige Exzision sowie peri- und postoperative Strahlen- und/oder Chemotherapie bei Hochrisikoformen sind therapeutische Optionen.

Piloleiomyome sind selten (<10 % aller Leiomyome) und betreffen bevorzugt junge Erwachsene, Frauen häufiger als Männer. Vor allem an den Streckseiten der Beine finden sich zumeist multiple, herdförmig aggregierte, spontan und auf Berührung schmerzhafte, rötlich livide Papeln oder Knoten. Der oftmals beobachtete autosomal-dominante Erbgang ebenso wie ihre häufige Multiplizität weisen auf den vermutlich hamartomatösen Charakter dieser Erkrankung hin. Multiple kutane Leiomyome können auch mit frühzeitig auftretenden Leiomyomen des Uterus und Leiomyomatose (MCUL und HLRCC – s. unten) assoziiert sein. Genitale Leiomyome, die ihren Ursprung von der glatten Muskulatur des Skrotums oder Vulva nehmen, sind vergleichsweise größer und besser umschrieben. Leiomyome der Mamille und der Areola ähneln Piloleiomyomen, sind aber zumeist nicht schmerzhaft (Abb. 15).

Zu bedenken sind Dermatofibrome, hypertrophe Narben und Keloide.

Indiziert ist die Exzision. Probleme resultieren aus über viele Jahre neu auftretenden Läsionen sowie oft Schmerzen.

Vaskuläres Leiomyom

Diese häufige benigne Neoplasie tritt charakteristischerweise im 4.–6. Lebensjahrzehnt häufiger bei Frauen auf, oft im Knöchelbereich mit der Verdachtsdiagnose Ganglion oder Zyste. Es zeigt sich ein solitärer, umschriebener, hautfarbener bis rötlich fleischiger Knoten, der typischerweise spontan, auf Druck, Temperaturunterschiede, bei Schwangerschaft und Monatsblutung (Tuberculum dolorosum) schmerzt .

Diese umfasst das Spektrum schmerzhafter Knoten und Tumoren, insbesondere Gefäßtumoren (Kap. „Melanom“ und Kap. „Kutane Gefäßtumoren“).

Im Gegensatz zum Piloleiomyom ist es gut umschrieben, dermal (20 %) bis subkutan (80 %) gelegen und durch Spalten vom komprimierten umgebenden Bindegewebe getrennt. Bei chirurgischer Inzision mit Einschnitt dieser Bindegewebskapsel springt der Knoten hervor. Charakteristischerweise finden sich zahlreiche, dickwandige Gefäße neben wirbelig gebündelten Nestern glatter Muskelzellen in einem myxoiden bis fibrosklerotischen Stroma. Molekularbiologisch wurden 22q11.2-Verluste beschrieben. Zu beachten ist, dass (angio-) leiomyomatöse Veränderungen selten auch reaktiv bei Dermatofibromen und Dermatofibrosarcoma protuberans – insbesondere der fibrosarkomatösen Variante – auftreten können.

Exzision.

Nach dem Dermatofibrosarcoma protuberans ist es das zweithäufigste kutane Sarkom. Jeweils 15 % aller Leiomyosarkome sind dermal und subkutan gelegen. Sie treten bevorzugt im 4.–6. Dezennium bei Männern an den Beinen sowie am Rumpf, gelegentlich auch Kopf und Armen als rötliche bis bläuliche Plaques oder derbe Knoten bis Tumore mit unregelmäßig knotiger Oberfläche (2–5 cm) auf. Subkutane Formen sind oft größer (>5 cm), treten etwas später im Leben auf und sind manchmal ulzeriert. Beide Formen sind ähnlich wie Leiomyome gelegentlich schmerzhaft. Wegen seiner guten Prognose wird das rein dermale Leiomyosarkom auch als atypische intradermale Glattmuskel-Neoplasie bezeichnet. Analog zum atypischen Fibroxanthom wird hierbei definitionsgemäß nur eine oberflächlich subkutane Tumorkomponente akzeptiert. Eine adäquate Gewebsentnahme ist daher zur präzisen Einordnung von großer Wichtigkeit. Subkutane Formen verhalten sich ähnlich den Weichteil-Leiomyosarkomen mit ca. 50 % metastatischen Verläufen. Leiomyosarkome der Vulva und des Skrotums haben eine bessere Prognose.

Sie sind meist hochdifferenziert, mit myogenen Charakteristika, wie Zigarrenkern, perinukleärem Halo, verklumptem, homogen eosinophilem Zytoplasma, faszikulär wirbeligem Aufbau und Reaktivität auf α-SMA, Calponin, Caldesmon und Desmin. Ihre Silhouette ist irregulär, häufig horizontal orientiert und mit unscharfer Begrenzung. Sie zeigen hohe Zellularität, Atypien und Mitosen, besonders die subkutanen Formen. Varianten sind myxoide Leiomyosarkome, häufig im Genitale, seltener Granularzell-, sklerotische und epithelioide Leiomyosarkome. Dermale Leiomyosarkome nehmen ihren Ursprung in der Regel von den Mm. arrectores pilorum, subkutane Varianten hingegen vom muskulären Anteil der Gefäßwände.

Das Dermatofibrosarcoma protuberans ist abzugrenzen.

Dermale Leiomyosarkome (atypische intradermale Glattmuskel-Neoplasien) haben eine gute Prognose, die äußerst selten metastasieren und mit kleinem Sicherheitsabstand (1–2 cm) nachexzidiert werden. Bei Beteiligung der Subkutanis ist ähnlich dem Dermatofibrosarcoma protuberans eine weite Exzision mit 3 cm Sicherheitsabstand kurativ oder so weit es durch die lokalisationsbedingten Gegebenheiten möglich ist, anzustreben; sonst kommt es häufig zu Rezidiven (bis 50 %). Die Prognose der 5-Jahres-Überlebensraten liegt bei über 95 %. Mit zunehmender Tiefenausdehnung und Dedifferenzierung kann es zu kutanen Metastasen – besonders häufig betroffen ist der Kopf – und in Lymphknoten, Lunge und Leber mit letalem Verlauf kommen.

Diese beinhaltet Rhabdomyosarkom, Granularzelltumor, Hibernom, Onkozytom und Paragangliom.

Rhabdomyosarkome sind die häufigsten Sarkome der Kindheit und Adoleszenz und werden in embryonale, alveoläre, pleomorphe und Spindelzell-/sklerosierende Varianten eingeteilt. Nur etwa 10 % der Rhabdomyosarkome treten im Erwachsenenalter auf. Es handelt sich ganz überwiegend um Weichteiltumoren, die nur im Ausnahmefall die Haut/Subkutis betreffen. Interessanterweise gehen einige Fälle von embryonalen und alveolären Rhabdomyosarkomen mit unterschiedlichen Syndromen einher, von denen einige für den Dermatologen relevant sind – so Morbus Recklinghausen, Noonan-Syndrom und selten Basalzellnävus-Syndrom (Kap. „Genodermatosen“ und Kap. „Basalzellkarzinom“).

Embryonale Rhabdomyosarkome sind der häufigste Subtyp und treten vorwiegend im ersten Lebensjahrzehnt auf – bei Jungen etwas häufiger als bei Mädchen. Es bevorzugt die Weichteile von Kopf/Hals und den Urogenitaltrakt. Die botryoide Variante ist oberflächlich entlang epithelbekleideter Strukturen – Gehörgang, Konjunktiva, Pharynx, Vagina, Blase, Gallenblasentrakt – lokalisiert. Das alveoläre Rhabdomyosarkom tritt vor allem in der Adoleszenz beiderlei Geschlechts vorwiegend an den Extremitäten auf. Im Gegensatz hierzu findet sich das pleomorphe Rhabdomyosarkom bei Erwachsenen vorwiegend bei Männern in der 6.–7. Lebensdekade an Extremitäten, Stamm, Abdomen/Retroperitoneum sowie Kopf/Hals. Schließlich wird das Spindelzell-/Sklerosierende Rhabdomyosarkom bei Kindern und Erwachsenen vorwiegend männlichen Geschlechts paratestikulär (Kinder) und im Weichteilgewebe des Kopfes/Halses (Erwachsene) beobachtet, wobei sklerosierende Varianten sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen eher die Extremitäten bevorzugen. Eine weitere sehr seltene Variante ist das epithelioide Rhabdomyosarkom, das oberflächlich bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts auftritt.

Kleinzellige Rundzellsarkome mit Rhabdomyoblasten, charakterisiert durch eosinophiles, fibrilläres Zytoplasma positiv für myogene Marker (MYF4, MYOD1, auch Desmin, Caldesmon, und Aktin). Eine stärkere Zelldichte unter der Schleimhaut (Kambiumschicht) besteht bei botryoiden Formen. Bei alveolären Rhabdomyosarkomen vermitteln Septierung und Verlust der zellulären Kohäsivität einen alveolären Aspekt. Pleomorphe Varianten sind durch bizarre polygonale, runde bis spindelige Zellen gekennzeichnet, während Spindelzell-/sklerosierende Tumoren einen faszikulär bis storiformen Aufbau mit Spindelzellen aufweisen (teilweise mit sklerosiertem Stroma), innerhalb derer immer wieder Rhabdomyoblasten anzutreffen sind. Pseudovaskuläre Spalten mit sklerosiertem Stroma sind typisch für die sklerosierende Form, jedoch bestehen Übergänge zur Spindelzellvariante, weswegen beide als morphologische Varianten einer Entität angesehen werden. Uniforme epithelioide Zellen mit prominenten Nukleolen in flächiger Ausdehnung sind charakteristisch für das epithelioide Rhabdomyosarkom.

Molekularbiologische Untersuchungen bei embryonalen Rhabdomyosarkomen zeigen genetische Alterationen insbesondere bei 11p15.5. Alveoläre Fälle können unterschiedliche Translokationen aufweisen, wovon eine Fusion von PAX3/7-FOXO1 besondere prognostische Bedeutung hat (s. unten). Pleomorphe Varianten zeigen einen komplexen Karyotyp, Spindelzell-Rhabdomyosarkome 8q13-Umlagerungen.

Neuroblastom, Ewing-Sarkom, Synovialsarkom, Lymphom und neuroendokrines Karzinom sind abzugrenzen.

Subunguales Osteochondrom, fibroossärer Pseudotumor des Fingers

Dies ist die häufigste kartilaginär-ossäre Veränderung von dermatologischer Relevanz. Es handelt sich dabei um eine meist mit Traumata assoziierte Entzündung, ähnlich einer ossifizierenden Fasziitis und einer Myositis ossificans. Sie kommt meist bei männlichen Jugendlichen subungual, vor allem unter der Großzehe, seltener unter dem Daumen, vor. Klinisch besteht ein äußerst derber, langsam größer werdender Knoten mit Parästhesien, Beeinträchtigung der Feinmotorik und Onychodystrophie (Kap. „Erkrankungen der Nägel“).

Es findet sich zell- und faserreiches Bindegewebe mit variabler myxoider bis sklerotischer Textur um eine kuppelförmige Läsion mit Übergang von gefäßfreiem Knorpel in vaskularisierten, trabekulären Knochen. Letzterer zeigt manchmal Fett-, selten Knochenmark. Eine Verbindung zum darunter liegenden Knochen ist meist gegeben, fehlt jedoch beim ansonsten analogen fibroossären Pseudotumor der Finger. Molekulargenetisch wird eine t(X;6)(q24–26;q15–25)-Translokation angetroffen.

Myositis ossificans

Seltene extraossäre Erkrankung aus dem Formenkreis der Osteochondrodysplasien (Osteogenesis imperfecta, Achondroplasie), zumeist sporadisch, aber auch familiär. Prominente (reaktive) Proliferation von Fibroblasten ist von heterotoper Verknöcherung begleitet. Die Patienten entwickeln schmerzhafte Knoten entlang Sehnen und Sehnenscheiden sowie innerhalb der Muskulatur, manchmal an Stellen von Traumata, aber auch spontan. Die bindegewebigen Läsionen kalzifizieren primär, um dann zu harten Knoten und Plaques zu verknöchern. Ein monophalangischer Hallux valgus ist oft das erste klinische Merkmal, das bereits pränatal sonografisch diagnostiziert und molekulargenetisch durch aktivierende Mutationen von ACVR1/ALK2, einem bone morphogenetic protein/BMP, bestätigt werden kann.

Die Behandlung ist weiterhin palliativ. Entzündungshemmende Therapien wie Kortikosteroide oder Interferon können die entzündliche Phase beeinflussen, während Bisphosphonate den knöchernen Umbau verhindern. Andere Medikamente wie Palovaroten, REGN 2477 und Rapamycin sind Gegenstand klinischer Studien. Gleichwohl nehmen die Verknöcherungen über die Jahre zu, sodass die betroffenen Patienten mit etwa 30 Jahren auf den Rollstuhl angewiesen sind. Pulmonale Komplikationen können zu einem frühen Versterben (~40 Jahre) der Erkrankten führen.

Es tritt meist bei Erwachsenen zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr an den Fingern (80 %), seltener an der Hand, den Zehen sowie dem Fuß und dem Rumpf als solitärer, umschriebener, steinharter Knoten ohne Verbindung (Röntgen) zum Knochen auf. Die komplette Exzision ist kurativ.

Es findet sich umschriebenes, fibrös eingekapseltes, reifes Knorpelgewebe mit Chondrozytennestern in homogeneosinophiler, gefäßloser Knorpelmatrix. Varianten sind Fibro-, Myxo- und Osteochondrome mit entsprechenden zusätzlichen Merkmalen. Bei Osteochondromen zeigen sich neben Knochengewebe manchmal granulär flockige bis kristalline Verkalkungen, in extensiver Form mit Verschleierung der kartilaginären Differenzierung als tumorale Kalzinose; ein Endzustand, der auch bei verschiedenen anderen entzündlichen und neoplastischen Prozessen – wie Gicht, infundibulären Zysten oder Pilomatrixom – auftreten kann. Molekulargenetisch wurden 12q13–15-Umlagerungen sowie Trisomie 6 und Monosomie 5 beschrieben.

Pseudohypoparathyreoidismus (PHP), Osteodystrophia hereditaria

Es handelt sich nicht um ein eigenständiges Krankheitsbild sondern eine Gruppe verwandter Erkrankungen. Bei diesen oft autosomal-dominanten Erbleiden bewirkt ein Gendefekt auf Chromosom 20q13 (GNAS) eine Resistenz der Erfolgsorgane gegen die Wirkung von Parathormon (PTH); gelegentlich sind auch andere Hormon-Rezeptoren (TSH, Calcitonin, GHRH) betroffen. Die Patienten zeigen Minderwuchs, verkürzte Gliedmaßen, vor allem Brachydaktylie (knuckle-knuckle-dimple-dimple-Zeichen), ektope Kalzifizierungen, Neigung zu parathormonresistenter Tetanie, Hypokalzämie, erhöhte Parathormonspiegel, Nebenschilddrüsenhyperplasie und Hyperphosphatämie. Kutane Osteome im Kindesalter gehen anderen metabolischen Problemen oft voraus. Osteome zeigen sich als kleine, frei bewegliche, subkutane Papeln bis Knoten, diagnostiziert durch Sonografie, CT, MRT und letztlich Histologie. Patienten mit PHP1A und PHP1C leiden ferner häufig auch an Übergewicht und kognitiven Störungen. Beim Pseudopseudohypoparathyreoidismus (PPHP) finden sich ähnliche morphologische Veränderungen, aber es besteht keine Parathormon-Resistenz. In jüngster Zeit wurde vorgeschlagen, den Begriff „Pseudohypoparathyreodismus“ durch den umfassenderen Begriff „inactivating PTH/PTHrP signaling disorder (iPPSD)“ zu ersetzen. Dieser neue Begriff umfasst alle Erkrankungen, die mit einem beeinträchtigten PTH und/oder PTHrP cAMP Erkrankungspfad einhergehen, auch solche, die nicht mit einem GNAS-Gendefkt einhergehen, aber einer Albright Osteodystrophie ähneln wie die Akrodysostose. Letztere umfasst ebenfalls eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit mehr generalisierten ossären Veränderungen als beim PHP1A, PHP1C und PPHP. Ein verwandtes Krankheitsbild ebenfalls mit GNAS-Mutationen ist das McCune-Albright-Syndrom, das eine polyostotische fibröse Dysplasie, Pubertas praecox und ausgedehnte Café-au-lait-Flecken zeigt (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“) ähnlich denen, die bei Neurofibromatose beoachtet werden.

Einzelne Läsionen können exzidiert werden. Es gibt keine befriedigende Therapie für diese Stoffwechselstörung.

Sie sind sehr selten und liegen oft in tiefen Weichteilen. Subkutis und Haut sind zumeist nur per continuitatem mitbeteiligt. Es gibt zwei Varianten: Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom tritt meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr überwiegend bei Männern an den Extremitäten, vor allem am Oberschenkel, als langsam wachsender, tief in der Muskulatur liegender, gelegentlich rein subkutaner, gelappter Knoten auf. Metastasen befallen Lymphknoten, Lunge und Weichteile; die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 75 %. Das extraskelettale mesenchymale Chondrosarkom betrifft meist junge Frauen an Kopf, Hals sowie Oberschenkel. Die Tumoren wachsen rasch, die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 25 %.

Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom ist multilobulär, myxoid, gefäßarm mit trabekulär-netzartig angeordneten, mäßig atypischen Chondroblasten. Immunhistochemisch sind S100-Protein und SOX 10 positiv einhergehend mit fehlender Expression von SMARCB1 (INI1). Ultrastrukturell zeigen die Chondrozyten reichlich endoplasmatisches Retikulum, Mikrovilli und Mikrotubuli. Zytogenetisch findet sich häufig eine spezifische, reziproke Chromosomentranslokation t(9;22)(q22;q12) mit Fusion von NR4A3 und EWSR1, seltener eine t(9;17)(q22;q11) oder t(9;15)(q22;q21) Translokation.

Myxoides Liposarkom.

Klinisch findet sich aufgrund dieser Komplexität oft eine große Heterogenität. Meist treten die Tumoren im höheren Lebensalter in den tiefen Weichteilen von Oberschenkel und Retroperitoneum auf; lediglich 10 % der Fälle finden sich dermal/subkutan. Eine Metastasierung erfolgt häufig in Lymphknoten, Lunge, Knochen und Weichteile; die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate um 30 % schlecht.

Histologisch besteht ein pleomorph storiformer Tumor mit zahlreichen Riesenzellen, Osteoid und Knochen, oft auchKnorpel. Je nach dominierender Struktur sind fibroblastäre (wie Fibrosarkom), osteoblastäre (wie kleinzelliges Sarkom), chondroblastäre (Knorpelnachweis), teleangiektatische und gut differenzierte Varianten bekannt. Neoplastischer Knochen wird bei allen Varianten beobachtet. Immunhistochemisch hat sich in Zweifelsfällen SATB2 als Marker osteoblastischer Differenzierung bewährt. Auch Osteonectin und Osteocalcin können diagnostisch hilfreich sein. Insbesondere Neoplasien mit simultan biallelischen TP53 und RB1 oder CDKN2A Verlusten haben eine ernste Prognose.

Das sehr seltene Parachordom ist vermutlich identisch mit dem Myoepitheliom, einer benignen Neoplasie mit myoepithelialer Differenzierung.

Es ist häufig und kommt meist im frühen Erwachsenenalter ohne Prädilektion von Geschlecht oder Lokalisation zum Großteil als solitäre, polypoid sackförmige, weiche, hautfarbene Papel, Knoten oder Tumor vor. Multiple Neurofibrome bestehen beim Morbus Recklinghausen/Neurofibromatose (früher Neurofibromatose Typ 1; Kap. „Genodermatosen“), deutlich seltener bei Akustikus-Neurilemmomatose (früher Neurofibromatose Typ 2). Die diffusen und plexiformen Neurofibrome (Abb. 16) sind seltene Varianten, von denen letztere für den Morbus Recklinghausen pathognomonische Bedeutung haben und bei Kindern beiderlei Geschlechts auftreten, meist im Gesicht als tastbare perlschnurartige Stränge. Eine maligne Transformation kann in diesen Fällen vorkommen. Diffuse Neurofibrome finden sich bei Jugendlichen und Erwachsenen beiderlei Geschlechts, meist am Rumpf als hautfarbene bis leicht bläuliche, weiche Plaques oder diffuse, schlecht abgegrenzte Tumoren in tiefen Weichteilen, ebenfalls häufig beim Morbus Recklinghausen. Entstellende Hautfalten sind als Wammen und an der Kopfschwarte als Cutis verticis gyrata sowie bei Befall ganzer Extremitäten als Elefantiasis bekannt.

Von den anderen histologischen Varianten ist das myxoide Neurofibrom exzessiv myxoid und wird oft als Myxom fehlinterpretiert; das sklerotische oder kollagenöse Neurofibrom ist stark fibrosiert bis sklerosiert. Das ancient (alte) oder bizarre Neurofibrom zeigt bizarre Riesenzellen, das epithelioide Neurofibrom epithelioide Zellen. Das Granularzell-Neurofibrom weist charakteristische zytoplasmatische Granula auf. Pigmentierte Neurofibrome sind vermutlich pigmentarme, melanozytäre Nävi (dermal, blau/Tieche) und damit melanozytärer Differenzierung.

Hier sind Fibroma molle und melanozytärer Unna-Nävus zu beachten. Vor allem neuroid differenzierte Nävi nach Unna können klinisch wie histologisch manchmal nicht sicher abgegrenzt werden. Dies deutet auf die entwicklungsgeschichtliche Verwandtschaft von Melanozyten und Schwannzellen hin (Kap. „Amyloidosen und Hyalinosen“).

Benigner Triton-Tumor

Dem neuromuskulären Hamartom und den drei nachfolgenden Hamartomen gemeinsam sind ihre große Seltenheit sowie das meist frühkindliche Manifestationsalter bei Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern.

Das neuromuskuläre Harmatom weist meist im Plexus brachialis oder N. ischiadicus lokalisierte Knoten auf. Diese zeigen histologisch eine komplexe Mischung zahlreicher kleiner Nerven mit normal ausgereifter quer gestreifter und selten auch glatter Muskulatur. Die Herde können neurologische Symptome der betroffenen Nerven hervorrufen, andererseits mit zunehmendem Lebensalter verschwinden. Der Name Triton-Tumor entstand durch Untersuchungen an Triton-Salamandern, bei denen nach Implantation von Ischiasnerven in den Rücken überzählige Extremitäten mit Knochen und Muskeln wuchsen.

Ektop meningotheliales Hamartom

Es findet sich bei Neugeborenen, kleinen Kindern und jungen Erwachsenen über den Neuralleistenschlussfurchen, also vor allem am Hinterhaupt, an der Stirn sowie sakral. Klinisch wird es meist als infundibuläre Zyste, Fibroma molle oder melanozytärer Nävus interpretiert. Histologisch zeigen sich in tiefer Dermis bis Subkutis meningotheliale Nester mit pseudovaskulärer Dissektion präexistenten Gewebes, die Lymphangiome sowie Angiosarkome imitieren können. Diagnostisch hilfreich sind eine zwiebelschalenartige Zellaggregation in vermehrt fibrosiertem Stroma, Psammomkörperchen und eine Reaktivität für epitheliales Membranantigen (EMA). Eine Verbindung mit intrakraniellen Strukturen, die nach Operation zur Meningitis führen kann, ist zu beachten.

Glioma nasi, heterotopes gliales Gewebe

Es zeigt sich bei Neugeborenen oder früher Kindheit extranasal an Nasenwurzel oder Nasenspitze, seltener intranasal als polypoider Knoten oder Tumor. Nur gelegentlich besteht an der Lamina cribrosa eine Verbindung zu intrakraniellen Strukturen mit Rhinorrhoe. Histologisch findet sich reifes gliales Gewebe mit Astrozyten ohne Neuronen in einem fibrillären Stroma, immunhistochemisch positiv für glial fibrilläres Faserprotein (GFAP).

Es finden sich wirbelig aggregierte Nervenfaserbündel mit Axonen in vermehrt fibrosiertem Stroma. Eine Ausnahme sind die Schleimhautneurome, die bei schlechter Abgrenzung aus irregulär konvolutierten Nervenbündeln ohne Fibrosklerose bestehen. Molekularbiologisch wird ein 10q11.2-Gendefekt beobachtet.

Amputationsneurom

Das traumatische Neurom entsteht durch Hyperplasie peripherer Nerven mit unvollständiger Restitutio ad integrum nach Verletzung wie bei Appendektomie oder Gliedmaßenamputation. Typischerweise kommt es nach einer Phase der auf- und absteigenden Nervendegeneration nach Waller zur Regeneration von proximal durch Einsprossen von Nervenfasern in die Myelinscheiden der präexistenten Schwann-Zellen. Bei Unterbrechung dieses Vorgangs, zum Beispiel durch Narbengewebe, entsteht eine knotige, auf Druck oder spontan äußerst schmerzhafte Proliferation aller peripheren Nervenanteile am proximalen Endstück.

Klinische Varianten sind:

Neurilemmom, Neurolemmom, Neurinom

Es betrifft meist Erwachsene beiderlei Geschlechts zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr an Kopf, Hals und beugeseitig distal an Armen und Beinen. Dermal, zumeist jedoch subkutan oder tiefer, findet sich eine solitäre, umschriebene, schmerzlose Papel, ein Knoten oder auch ein Tumor (zumeist <5 cm), oft mit Verbindung zu einem Nerven. Es besteht keine Assoziation mit Morbus Recklinghausen, jedoch mit der Akustikus-Neurilemmomatose. Eine maligne Entartung ist außerordentlich selten (Abb. 17).

Das Schwannom ist gut umschrieben und zeigt ein biphasisches Muster: dicht gelagerte, monomorphe, spindelförmige Schwannzellen, oft in Palisadenstellung, um zarte Kollagenfasern (Verocay-Körperchen ) dominieren in Antoni-A-Arealen, während zellarme, myxoid aufgelockerte Areale mit homogen-eosinophil fibrosklerotischen Gefäßwänden in Antoni-B-Arealen zu finden sind. Immunhistochemisch findet sich eine positive Reaktion auf S100-Protein, ultrastrukturell sieht man spindelförmige Zellen, oft mit duplizierter Basalmembran und Tigerfellkollagen. Varianten sind:

Molekulargenetisch werden bei all diesen Formen (partielle) Verluste von Chromosom 22 beobachtet. Auch andere Mutationen wurden beschrieben (ARID1A/B und TSC1/2).

Eine weitere Variante ist das maligne melanotische Schwannom (früher als melanotisches Schwannom/psammomatöses melanotisches Schwannom bezeichnet). Diese Variante nimmt klinisch, histologisch und molekularbiologisch eine Sonderstellung ein. Es entsteht überwiegend im Spinalwurzelbereich und nur selten in der Dermis/Subkutis junger Erwachsener. Histologisch sind stark pigmentierte Schwannzellen charakteristisch, die gelegentlich von laminierten Verkalkungen (Psammoma-Körperchen) begleitet werden und insbesondere dann auf das Carney-Syndrom (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“) hinweisen. Immunhistologisch kann bei der Abgrenzung vom Melanom der Verlust der PRKAR1A-Expression hilfreich sein, der sowohl bei sporadischen wie Carney-Syndrom gebundenen Verläufen beobachtet wird. Rezidive, maligne und metastatische Verläufe wurden beschrieben und resultierten in eine revidierte WHO-Klassifikation. Im Gegensatz zu anderen Schwannom-Varianten werden sowohl bei familiären als auch sporadischen Verläufen Amplifikationen oder Verluste von 2p16 gefunden.

Palisadenformendes, eingekapseltes Neurom

Es findet sich meist bei Erwachsenen ohne Geschlechtspräferenz im mukokutanen Übergangsbereich, vor allem perioral, perinasal und perianal, als gut umschriebene, nicht schmerzhafte, hautfarbene, dermale Papel. Die klinische Verdachtsdiagnose ist häufig melanozytärer Nävus (Miescher-Nävus), fibröse Papel oder initiales trichoblastäres-/Basalzellkarzinom.

Es ist identisch mit dem zellulären Schwannom, allerdings fokal bis diffus mit Nervenfasern durchsetzt, und umso ausgeprägter, je kleiner die Papel ist. Vermutlich handelt es sich dabei um (teilweise hyperplastische?) Reste des Ausgangsnervs der benignen Neoplasie. Analog dem plexiformen Schwannom gibt es auch ein plexiformes solitäres umschriebenes Neurom, das jedoch nur manchmal Reste von Nervenfasern, dafür aber gelegentlich ein biphasisches Antoni-A- und -B-Muster aufweist. Die Läsion selbst ist S-100 Protein, die Kapsel EMA positiv. Eine hyperzelluläre Variante wurde kürzlich beschrieben.

Myxoides Neurothekeom

Diese seltene Neoplasie findet sich bei jungen Erwachsenen ohne Geschlechtspräferenz, häufig akral oder im Gesicht, als solitäre, gut umschriebene, hautfarbene bis leicht bläuliche, zystische, schmerzlose Papel, Knoten oder auch Tumor. Histologisch liegt ein plexiformer Aufbau mit spindelförmigen, S100-Protein-positiven Schwann-Zellen im Antoni-B-Muster vor; vermutlich handelt es sich um eine myxoid dominierte Variante eines plexiformen Schwannoms, was durch ultrastrukturelle Untersuchungen untermauert wird.

Granularzellmyoblastom, Abrikossoff-Tumor

Perineuralzelltumor, storiform perineurales Fibrom, perineurales Myxom

Es ist selten und kommt bei Erwachsenen, hauptsächlich Frauen, in größeren Nerven (früher als hypertrophe Neuropathie oder lokalisierte Mononeuropathie bezeichnet), extraneural oder im Weichteilgewebe der Extremitäten und des Rumpfs als gut umschriebener, schmerzloser Knoten oder Tumor vor. Es besteht kein Bezug zum Morbus Recklinghausen, aber eine charakteristische Zytogenetik mit Monosomie oder partiellem Verlust von Chromosom 22. Chromosom 10q Aberrationen werden bei sklerosierenden Varianten beobachtet.

Weichteilependymom

Es ist sehr selten. Ähnlich den heterotop ependymalen Resten findet man in der präsakralen Subkutis, oft assoziiert mit Spina bifida, bei Erwachsenen einen Knoten oder Tumor, interpretiert als Pilonidalsinus, Teratom oder Adnextumor. Histologisch findet sich eine multilobuläre, myxopapilläre Läsion analog heterotop ependymalen Resten, aber viel größer, oft schlecht umschrieben und deutlich papillär. Ultrastrukturell finden sich apikal Mikrovilli und laterale Desmosomen. Maligne extraspinale Ependymome kommen zu etwa 10–15 % vor, sind irregulär, schlecht umschrieben und zeigen Nekrosen, Atypien und Mitosen.

Neurofibrosarkom, malignes Schwannom, neurogenes Sarkom, MPNST

Er findet sich spontan oder assoziiert mit Morbus Recklinghausen (30–50 %), bei letzterem mit einem geschätzten Lebenszeitrisiko von 8–16%. Sporadisch ist er selten und tritt im 2.–5. Dezennium ohne Geschlechtspräferenz auf, beim Morbus Recklinghausen 10–15 Jahre früher und meist bei Männern. Etwa 10 % treten mit einer Latenz von mehr als 10 Jahren nach einer Bestrahlung auf. Die Extremitäten sind vor Rumpf und Kopf die bevorzugten Lokalisationen. Bei Patienten mit Neurofibromatose tragen plexiforme Neurofibrome ein besonders hohes Risiko der Entartung. Äußerst selten besteht eine Assoziation mit Schwannomen und Ganglioneuromen. Klinisch zeigt sich ein plötzlich wachsender, tief lokalisierter Tumor, de novo oder aus einer über Jahre stabilen Vorläuferveränderung.

Der Tumor ist unscharf begrenzt, manchmal in Assoziation mit einem Nerv oder einem präexistenten Neurofibrom und zeigt ein landkartenartiges Muster mit zelldichten, dunklen sowie myxoid aufgelockerten, hellen Arealen in faszikulärem, perivaskulär mehr wirbelig storiformem Aufbau. Er weist meist spindelförmige Zellen mit welligen oder kommaförmigen Zellkernen, Polymorphien, Hyperchromasie und Mitosen auf. Gelegentlich zeigen sich Palisadenformation und Meissner-Tastkörperchen. Die Immunreaktivität auf S100-Protein ist abhängig von der Dedifferenzierung, nur bei etwa 50 % der Tumoren herdförmig zu finden und korreliert mit ultrastrukturell schwannomatöser Differenzierung. Auch SOX10 wird nur in 30–50 % der Fälle exprimiert. Molekularbiologisch hat diese Entität einen komplexen Karyotyp. 17q- und 9p-Verluste werden angetroffen. Gewinne von Chromosom 16p oder Verluste von 10q und Xq gehen mit einer schlechteren Prognose einher.

Eine Variante ist die heterologe Differenzierung. Diese besteht bei 10–15 %, meist bei Morbus Recklinghausen, einerseits mit Rhabdomyosarkom-artigem (maligner Triton-Tumor), andererseits mit Osteo-, Chondro- oder Angiosarkom-artigem (malignes Mesenchymom) oder glandulärem Charakter (glandulärer maligner peripherer Nervenscheidentumor). Der seltene epithelioide maligne periphere Nervenscheidentumor zeigt histologisch ein lobuläres Wachstumsmuster mit reichlich epithelioiden Zellen in myxoider Matrix. Eine Assoziation mit Morbus Recklinghausen wird bei dieser Variante kaum beobachtet, hingegen häufig mit einem Schwannom. Im Gegensatz zum konventionellen MPNST wird eine diffus verteilte Reaktivität für S100-Protein beobachtet – bei Negativität für andere melanozytäre Marker. Dennoch muss in diesen Fällen sorgfältig ein amelanotisches Melanom ausgeschlossen werden. Auch die fehlende Expression von SMARCB1 (INI1) in etwa 50 % der Fälle kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein, wird jedoch typischerweise auch beim epithelioiden Sarkom beobachtet.

Trotz weiter Exzision ist die Prognose schlecht. Die 5-Jahres-Überlebensraten betragen 50 % bei sporadischen Tumoren, 20–25 % bei Morbus Recklinghausen sowie 10–15 % bei Postirradiationssarkomen. Auch Triton-Tumoren verhalten sich ausgesprochen aggressiv.

Melanom der Weichteile

Dieser Tumor ist in seiner Klassifikation umstritten und wird einerseits als eigenständige Entität, andererseits als Melanom der Weichteile angesehen (Kap. „Melanom“). Charakteristischerweise sind junge Erwachsene betroffen. In akraler Lage – häufig der Fuß – finden sich tief lokalisierte Knoten oder Tumoren, oft mit Verbindung zu Sehnen, Faszien oder Subkutis, meist jedoch ohne Bezug zur Haut. Retroperitoneum, Viszera und Knochen können ebenfalls betroffen sein. Histologisch zeigen sich Nester und Stränge von epithelioiden, seltener spindelförmigen Klarzellen, deren Zytoplasma eosinophil bis amphophil sein kann, teilweise mit Melanin, typischen Touton-artigen Riesenzellen und immunhistochemischer Reaktivität für SOX10 und melanozytäre Marker, einschließlich HMB-45 und Melan-A. Anders als bei konventionellen Melanomen werden molekularbiologisch jedoch charakteristische, aber nicht spezifische Fusionsgene beobachtet – in 90 % EWSR1-ATF1 und in 6 % EWSR1-CREB1.

Unabhängig von der Translokation ist trotz weiter Exzision die Langzeitprognose mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 33 % schlecht, mit lokoregionären sowie generalisierten Metastasen in Lymphknoten, Knochen und Lunge.

Primitiver neuroektodermaler Tumor, PNET

Es handelt sich hierbei um eine Tumorfamilie mit variabler neuroektodermaler Differenzierung und in 85 % der Fälle charakteristischer reziproker Chromosomentranslokation t(11;22)(q24;q12) mit EWSR1-FLI1-Fusionsgen, seltener (5 %) EWSR1-ERG, zu der auch periphere Neuroepitheliome und Askin-Tumoren gerechnet werden. Alle sind sehr selten und betreffen meist Jugendliche und junge Erwachsene ohne wesentliche Geschlechtspräferenz. Betroffen sind in erster Linie die langen Knochen der Extremitäten und das Becken (Abb. 19). Askin-Tumoren zeigen sich in der Brustwand, oft mit Befall der Rippen, der Pleura und der Lunge. Insgesamt treten etwa 10–20 % der Fälle extraskelettal auf. Primär kutane und oberflächliche Fälle sind selten und treten dann typischerweise bei Kindern und jungen Erwachsenen an Rumpf und Extremitäten auf, vorzugsweise beim weiblichen Geschlecht.

Histologisch zeigt die klassische Variante ein kleinzelliges Rundzellsarkom mit PAS-positivem Zytoplasma, lobulärem bis trabekulärem Aufbau, kapillären Gefäßen, extensiven Nekrosen und wenig Stroma. Bei besser differenzierten peripheren neuroektodermalen Tumoren finden sich zahlreiche Rosetten vom Homer-Wright-Typ, hingegen zeigt das atypische Ewing-Sarkom größere, irreguläre, hyperchromatische Zellkerne und weniger Zytoplasma. Immunhistochemisch positiv sind Marker des MIC-2-Antigens (CD99) und variabel neuroektodermale Marker, wie neuronenspezifische Enolase, das Proteingenprodukt 9.5 (PGP 9.5), Neurofilamentproteine, Leu-7 und Synaptophysin. Ein Drittel der Fälle exprimiert Keratin – allerdings nicht CK20, was bei der Abgrenzung zum Merkel-Zell-Karzinom von Bedeutung ist. Anti-FL1 und ERG Antikörper können ebenfalls nützlich sein, sind jedoch unspezifisch. Bei der klassischen Variante können neurale Marker negativ ausfallen. Bemerkenswerterweise ist die Prognose für besser differenzierte Formen schlechter. Ferner haben die kutanen und oberflächlichen Varianten mit einer Überlebensrate von 90 % eine günstigere Prognose als die im Weichteil gelegenen.

Differenzialdiagnostisch müssen insbesondere extraskelettale Verläufe mit geeignetem immunhistologischen Markerprofil und Molekulargenetik von Lymphomen, mesenchymalem Chondrosarkom und Synovial-Sarkom abgegrenzt werden.

Neuroendokrines Karzinom, trabekuläres Karzinom

Aufgrund der neuroendokrinen Differenzierung wird eine Verwandtschaft zu intraepidermalen Merkel-Zellen diskutiert. Die Neoplasien selbst sind jedoch meist dermal, nur manchmal pagetoid intraepidermal. Das Merkel-Zell-Karzinom ist selten, jedoch hat seine Inzidenz in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Es zeigt sich meist bei über 60 Jahre alten Patienten besonders im Gesicht, aber auch an anderen zumeist chronisch lichtgeschädigten Körperstellen als bläulich livider, mäßig scharf begrenzter, fleischiger Knoten oder Tumor mit raschem Wachstum und nicht selten Ulzeration. Bei immunsupprimierten Patienten wird es vergleichsweise häufiger und in früherem Lebensalter angetroffen. Auch zeigt sich eine höhere Inzidenz bei Patienten mit HIV. In etwa 80 % der Fälle weisen Merkel-Zell-Karzinome eine klonale Integration des Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) auf, dem eine wesentliche Komponente bei der Karzinogenese zugesprochen wird. Diese Fälle treten überwiegend in der nördlichen Hemisphäre auf. Im Gegensatz hierzu treten MCPyV-negative, UV-assozierte Verläufe insbesondere in Gegenden mit hoher Sonneneinstrahlung auf. Beide Varianten teilen ähnliche klinische, histopathologische und prognostische Charakteristika. Patienten mit Merkel-Zell-Karzinom tragen ein erhöhtes Risko der Entwicklung nicht-kutaner Neoplasien. Darüberhinaus sind MCPyV-negative Verläufe gelegentlich mit einem kutanen Plattenepithelkarzinom assoziiert. Diese Fälle sind vermutlich einer Kollision zweier Neoplasien zuzuordnen, werden jedoch auch als biphänotypisch interpretiert. (Abb. 20, 21 und 22).

Es finden sich Zellstränge, Zellnester oder ein diffuses Wachstum einer kleinzelligen malignen Neoplasie mit runden, hyperchromatischen Kernen, zahlreichen Mitosen und wenig, schlecht abgegrenztem, basophilem Zytoplasma. Immunhistochemisch besteht eine charakteristische, paranukleär punktförmige Reaktivität auf Keratinmarker, unter anderem Zytokeratin 20, daneben eine variable Reaktivität auf verschiedene neuroendokrine Marker, wie neuronenspezifische Enolase, Neurofilamentprotein, NKIC3 (CD56), Chromogranin oder Synaptophysin. Elektronenmikroskopisch gelingt der Nachweis von neuroendokrinen Granula. Molekularbiologisch werden verschiedene Aberrationen gefunden, wobei MCPyV-negative Formen mehr TP53 und RB1 Mutationen aufweisen als Virus-assoziierte.

Sie umfasst andere kleinzellige Malignome, vor allem Metastasen von neuroendokrinen Karzinomen anderen Ursprungs (Lunge), maligne Lymphome, kleinzellige Karzinome, Melanome, embryonale Rhabdomyosarkome und die primitiv-neuroektodermale Tumor-/Ewing-Sarkom-Familie. Diese sind mit einem entsprechenden Antikörperpanel und ggf. molekularbiologischen Untersuchungen abzugrenzen.

Sie besteht in kompletter Exzision mit etwa 1–2 cm Sicherheitsabstand, der im Kopf-Gesichts-Bereich oft nicht möglich ist, und einer postoperativen (adjuvanten) Strahlentherapie des Operationsfeldes und der regionären Lymphknoten, insbesondere bei multiplem Befall und extrakapsulärer Ausdehnung. Systemtherapie mit Checkpoint Inhibitoren gegen PD-1/PD-L1 hat sich als effektiv im fortgeschrittenen Tumorstadium erwiesen. Chemotherapie erbringt keine signifikante Verbesserung. Bei Patienten ohne klinisch auffällige Lymphknoten wird die Schildwächterknoten-Exzision empfohlen, im Falle eines positiven Befundes die radikale Lymphadenektomie. Im Einzelfall können die Patienten auf zirkulierende neoplastische Zellen untersucht werden mit dem Potential, die Progression der Erkrankung in Echtzeit zu überwachen. Die Prognose ist dennoch oft infaust, da 30 % der Patienten loko-regionäre Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufweisen. Die Gesamtüberlebensrate liegt bei 51 % im Falle einer lokalen Erkrankung, 35 % in Fällen mit regionalen Metastasen und 14 % mit Fernmetastasen. Der Einfluss der Immuntherapie auf diese prognostischen Zahlen bleibt abzuwarten.