Raynaud-Phänomen

Die genaue Ursache des Raynaud-Phänomens ist nicht bis ins Detail geklärt. Verschiedene physiologische und pathophysiologische Mechanismen können zu digitalen Vasospasmen führen. Die normale Regulation des peripheren Blutflusses ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie dem intrinsischen Gefäßtonus, dem sympathischen Nervensystem, hämorrheologischen Eigenschaften und einer Reihe zirkulierender vasoaktiver Substanzen.

Im Gegensatz zu anderen Körperregionen, die von vasokonstriktorischen und vasodilatatorischen sympathischen Fasern versorgt werden, sind die Hautgefäße der Hände und Füße nur durch sympathische adrenerge vasokonstriktorische Fasern versorgt. Bei kalten Umgebungstemperaturen oder beim Abkühlen spezieller Körperteile wie Kopf, Nacken oder Rumpf kommt es zu einer Reduktion des digitalen Blutflusses, der das Abkühlen des Körpers verhindern soll. Das Konzept der erhöhten sympathischen Aktivität und dadurch überschießender vasokonstriktorischer Antwort auf tiefe Umgebungstemperaturen scheint einleuchtend, konnte jedoch nie überzeugend demonstriert werden. Andere Faktoren müssen zusätzlich eine Rolle spielen beim primären Raynaud-Phänomen. Bereits 1929 hat Sir Thomas Lewis beschrieben, dass Kälteexposition der Finger auch nach Sympathektomie noch zu Vasospasmen führen kann. Eine lokale vaskuläre Hyperaktivität wurde postuliert und von verschiedenen Autoren untersucht. Jamieson verglich die digitale Vasokonstriktion in beiden Händen nach dem Auflegen von Eis auf den Nacken (Jamieson et al. 1971). Eine Hand wurde auf 26 °C gekühlt, die andere auf 36 °C erwärmt. Bei 36 °C war die Vasokonstriktion bei Gesunden und bei Patienten mit Raynaud-Phänomen vergleichbar. Die auf 26 °C gekühlte Hand zeigte jedoch eine ausgeprägtere Vasokonstriktion bei Raynaud-Patienten. Dies führte zur Hypothese, dass digitale α-Adrenorezeptoren durch Kälteexposition sensibilisiert werden.

Weitere Studien haben die Hypothese, dass Kälte die vaskuläre Antwort auf die Sympathikusaktivierung erhöht, unterstützt (Rusch et al. 1981). Es konnte gezeigt werden, dass α-Adrenorezeptoren an den Fingerarterien vermehrt vorkommen im Vergleich zu anderen Gefäßregionen und dass durch Blockierung der Alpha-Rezeptoren durch Yohimbin der Blutfluss in den Fingern bei Raynaud-Patienten erhöht werden kann (Coffman und Cohen 1988). Die Verabreichung des α1-Antagonisten Prazosin hatte keinen Effekt auf den Blutfluss in den Fingern (wurde aber trotzdem als teilweise erfolgreiche Therapie beschrieben). Somit kann spekuliert werden, dass bei Raynaud-Patienten möglicherweise eine Prädominanz von α2-Rezeptoren vorliegen könnte.

Obwohl es eine bekannte Beobachtung ist, dass β-Rezeptorenblocker ein Raynaud-Phänomen auslösen können, bestehen bisher keine Anhaltspunkte, dass eine erniedrigte Sensitivität oder Anzahl von β-Adrenorezeptoren für die Entstehung des Raynaud-Phänomens ursächlich eine Rolle spielen. Die normalen vaskulären glatten Muskelzellen verschiedener Gefäßgebiete haben eine unterschiedliche kontraktile Aktivität: relativ hoch ist sie in den Koronararterien, sehr tief oder fehlend in der pulmonalen Zirkulation. Diese myogene Aktivität kann durch Vasokonstriktoren oder lokale Veränderungen erhöht werden. Ein typisches Beispiel ist die vasokonstriktorische Antwort auf erhöhten transmuralen Druck bei der Orthostase, der sogenannte venoarterioläre Reflex (Husmann et al. 2006). Andererseits kann die myogene Aktivität reduziert werden durch Vasodilatatoren oder lokale Veränderungen wie z. B. Ischämie.

Der vasokonstriktorische Effekt verschiedener Faktoren kann durch tiefe Temperaturen verstärkt werden, dies konnte z. B. für Serotonin gezeigt werden. Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor, spielt aber in der Pathophysiologie des Raynaud-Phänomens wahrscheinlich keine Rolle, obwohl für Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer und Angiotensin Rezeptor Blocker, ein möglicher positiver Effekt auf den Fingerblutfluss bei Patienten mit Raynaud-Phänomen beschrieben wurde (Wood und Ernst 2006). Das Lumen eines Blutgefäßes ist abhängig vom intravaskulären Druck und dem Druck der Arterienwand. Nur wenn diese beiden Kräfte im Gleichgewicht sind, kann das Lumen des Gefäßes offen bleiben. Ein tiefer Fingerarteriendruck wird deshalb ebenfalls als möglicher auslösender Faktor für ein Raynaud-Phänomen diskutiert, spielt aber wahrscheinlich nur bei vorgeschalteten Verschlüssen der Hand- oder Armarterien eine Rolle.

Die Prävalenz des primären Raynaud-Phänomens liegt bei 3–5 %, es tritt typischerweise erstmals etwa zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr auf und ist rund 5-mal häufiger bei Frauen als bei Männern. Oft sind mehrere Familienmitglieder betroffen. Bereits 1932 haben Allen und Brown Kriterien vorgeschlagen, die die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens erlauben (Allen und Brown 1932). Serologische Untersuchungen und die Nagelfalzkapillarmikroskopie erlauben heute meistens die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens zu stellen ohne dass man einen zweijährigen Verlauf abwarten muss, wie sie das vorgeschlagen hatten (Meli et al. 2006; LeRoy und Medsger 1992). Um die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens zu stellen, müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

Meistens sind die Finger betroffen, häufig werden nur ein oder zwei Finger weiß oder zyanotisch (Abb. 1). Die Zeige-, Mittel- und Ringfinger sind am häufigsten betroffen, der Daumen ist oft völlig ausgespart. Im weiteren Verlauf können zusätzliche Finger betroffen sein, meistens treten die Symptome dann an beiden Händen auf. Bei etwa 40 % der Patienten werden auch die Zehen weiß, ganz selten jedoch sind diese isoliert befallen. Das Weißwerden von Ohrläppchen, der Nasen- oder Zungenspitze sind beschrieben.

Raynaud-Attacken werden in der Regel durch eine tiefe Umgebungstemperatur oder durch direkten Kältekontakt ausgelöst. Auch emotionaler Stress als alleiniger Auslöser wurde beschrieben. Das Weißwerden der betroffenen Akren ist in der Regel von einer Zyanose gefolgt, einige Patienten beschreiben eine dritte Phase mit ausgeprägter Rötung. Verschiedene Studien haben eine Korrelation zwischen primärem Raynaud-Phänomen, Migräne und vasospastischer Angina gefunden. Eine Livedo reticularis ist ebenfalls häufig bei Patienten mit Raynaud-Phänomen zu finden. Dieses Symptom ist völlig harmlos und reversibel beim Aufwärmen, sie ist zu unterscheiden von der Livedo reticularis, die z. B. bei Cholesterinembolien oder beim Antiphospholipid-Antikörpersyndrom auftreten kann.

Das primäre Raynaud-Phänomen hat eine sehr gute Prognose. Nur bei einem kleinen Teil kommt es zur Zunahme der Symptomatik, bei fast der Hälfte der Betroffenen kommt es aber zu einer spontanen Verbesserung oder gar zum vollständigen Verschwinden der Symptome nach mehreren Jahren. In der Schwangerschaft und auch nach der Menopause sind die Attacken in der Regel seltener.

Die Diagnose des primären Raynaud-Phänomens wird in der Regel durch die typische Anamnese gestellt, eine Attacke auszulösen, kann häufig schwierig sein. Messungen des systolischen Fingerblutdruckes nach Kälteapplikation oder der vollständige Stillstand der Erythrozyten in den Nagelfalzkapillaren, ausgelöst durch eine standardisierte Kühlung, sind typisch beim Raynaud-Phänomen, bedürfen jedoch spezieller Apparaturen wie auch die Fingerdurchblutungsmessungen mit der Venenplethysmographie (Bollinger et al. 1977; Bollinger und Schlumpf 1976; Mahler et al. 1977, 1987).

Häufig kann bereits durch eine sorgfältige Anamnese die Verdachtsdiagnose eines primären Raynaud-Phänomens gestellt werden. Die Durchführung einer Nagelfalz-Kapillarmikroskopie wird bei allen Patienten empfohlen, da sie einen hohen prädiktiven Wert hat (Maricq et al. 1980; Meli et al. 2006). Bei unauffälliger Anamnese, fehlender Makroangiopathie der Finger-, Hand- und Armarterien und normaler Kapillarmikroskopie kann die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens gestellt werden und es sind keine weiteren Tests notwendig.

Patienten mit primärem Raynaud-Phänomen sind häufig bereits zufrieden, wenn sie über die benigne Natur der Erkrankung aufgeklärt werden. Konservative Maßnahmen wie Vermeiden von Kälte und das Tragen warmer Kleidung und Handschuhe kann bereits eine Verbesserung bewirken. Da Zigarettenrauchen eine kutane Vasokonstriktion zur Folge hat, sollte ein Nikotinstopp empfohlen werden.

Am häufigsten werden sicherlich Kalziumkanalblocker verordnet, die sowohl beim primären als auch beim sekundären Raynaud wirksam sind. Für Nifedipin wurde gezeigt, dass während Kälteexposition der digitale systolische Blutdruck und die Hauttemperatur erhöht werden und die Häufigkeit und der Schweregrad der Attacken abnehmen können. Sowohl Patienten mit primärem als auch mit sekundärem Raynaud-Phänomen können von Nifedipin profitieren, es braucht in der Regel jedoch etwa 60 mg täglich. Die Nebenwirkungen von Nifedipin wie Hypotonie, Kopfschmerzen und periphere Ödeme sind gut bekannt. Andere Kalziumkanalblocker sind weniger gut untersucht, Diltiazem scheint jedoch auch einen positiven Effekt zu haben, für Verapamil konnte dies nicht gezeigt werden. Vasodilatatoren wie Nitroglyzerin, Nitroprussid und Minoxidil werden auch lokal angewendet.

Weitere Vasodilatatoren, die für die Behandlung des Raynaud-Phänomens zusätzlich benutzt werden, sollten nur bei Nichtansprechen auf Kalziumkanalblocker verwendet werden, da diese in der Regel besser wirken und meistens besser toleriert werden.

Phosphodiesterase-Hemmer wie Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil, die zur Verbesserung der peripheren und pulmonalen Zirkulation verwendet werden, haben in Placebo-kontrollierten Studien kontroverse Resultate ergeben (Caglayan et al. 2006; Friedman et al. 2007; Fries et al. 2005; Levien 2006). Eine Schwierigkeit besteht darin, dass die Patienten in der Regel gut sagen können, ob sie Placebo oder das aktive Medikament erhalten.

Prostaglandine (PG) sind wirkungsvolle Vasodilatatoren mit zusätzlichen Effekten wie zum Beispiel einer leichten Hemmung der Thrombozytenaggregation. In verschiedenen Studien wurde ihre Wirksamkeit beim primären und vor allem beim sekundären Raynaud mit therapieresistenten Ulzerationen an den Fingern gezeigt. Heute wird vor allem das chemische Prostazyklin-Analogon Iloprost (PGI2-Analogon) verwendet, seltener Prostaglandin E1 (PGE1) und Prostazyklin (PGI2) (Belch et al. 1983; Bettoni et al. 2002; Gardinali et al 2001; Kyle et al. 1992; Rademaker et al. 1989).

Kleine Studien mit Angiotensin-II-Rezeptorblocker (Losartan) und Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer (Captopril) wurden durchgeführt, die positiven Resultate müssen aber in randomisierten Studien bestätigt werden (Tosi et al. 1987; Rustin et al. 1987; Dziadzio et al. 1999).

Bosentan, ein Endothelin-1-Hemmer wird für die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie verwendet und ist eine interessante Substanz vor allem für die Behandlung des sekundären Raynaud-Phänomens mit trophischen Hautläsionen. Eine randomisierte Studie konnte bei diesen Patienten eine 50 %ige Reduktion von neu auftretenden Ulzera zeigen (Riccardi et al. 2007). Ihr Effekt auf die Intensität und Häufigkeit von Raynaud-Attacken ist noch unklar und weitere Studien sind notwendig.

Mit Gingko biloba wurden positive Effekte beim primären Raynaud-Phänomen beschrieben ebenso konnte in einer kleinen Studie eine Verbesserung durch eine lokale Lasertherapie (Wellenlänge 625 nm) erzielt werden (Hirschl et al. 2004), größere randomisierte Studien fehlen aber. Tab. 1 gibt einen Überblick über die medikamentöse Therapie.

Die Sympathektomie wurde über Jahrzehnte zur Behandlung des Raynaud-Phänomens eingesetzt. Eine zeitlich begrenzte Sympathikolyse kann durch lokale Infiltration eines Anästhetikums der zervikalen oder lumbalen sympathischen Ganglien erreicht werden.

Eine länger anhaltende Wirkung erhält man durch das Platzieren eines Katheters in der Region der zervikalen sympathischen Ganglien mit wiederholten Injektionen. Eine weitere Möglichkeit besteht in der lokalen chemischen Sympathektomie mit einem Finger- oder Handgelenkblock mit Lidocain oder Bupivacain (ohne Epinephrin!). Dadurch können zusätzlich Schmerzen bei trophischen Hautläsionen verbessert werden, was ebenfalls die Vasospastik vermindert. Eine temporäre zervikale Sympathektomie wird vor allem im akuten Stadium bei ausgeprägter kritischer Fingerischämie durchgeführt.

Erfolge durch zervikale Sympathektomien beim primären Raynaud-Phänomen, nicht aber bei den sekundären Formen, sind beschrieben. Diese Studien sind in der Regel vor über 30 Jahren gemacht worden, und das Patientengut ist recht inhomogen. Der Eingriff ist mit signifikanten Risiken verbunden, wie z. B. reversibles oder permanentes Horner-Syndrom, Neuralgien und vor allem stark reduzierte kutane Schweißproduktion, was zu unangenehm trockenen Händen führen kann. Es ist unklar, ob der Erfolg der Sympathektomie langfristig anhält. Auch wenn die Sympathektomie beim primären Raynaud-Phänomen erfolgversprechender ist als beim sekundären, sollte diese aggressive Therapie für eine relativ benigne Erkrankung gut überlegt und begründet sein.

Als Alternative zur proximalen Sympathektomie wurde die lokale mikrochirurgische digitale Sympathektomie eingeführt. Bei Patienten mit systemischer Sklerose und Fingerischämie ist die perioperative Komplikationsrate hoch und der Eingriff sollte nur bei ausgewählten Patienten, die auf andere medikamentöse Therapie nicht angesprochen haben, durchgeführt werden, selbstverständlich nur an den involvierten oder meist betroffenen Fingern. Wird eine Sympathektomie diskutiert und als notwendige Maßnahme erachtet, sollte, wenn immer möglich, die lokale digitale der proximalen zervikalen Sympathektomie vorgezogen werden.