Rheumatoide Arthritis

Autoantikörperbildung gegen citrullinierte Peptide (ACPA) und den Fc-Teil des IgG-Moleküls (Rheumafaktoren) werden bei ca. 50–80 % der Patienten mit RA gefunden und können der ersten klinischen Krankheitsmanifestation um viele Jahre vorausgehen. Insbesondere die Bildung von ACPA durch den Verlust der Toleranz gegen Selbstpeptide, bei denen posttranslational die Aminosäure Arginin in Citrullin umgewandelt worden ist, scheint ein früher Krankheitsschritt zu sein. Die ACPA-Bildung wird teilweise genetisch determiniert. Insgesamt sollen genetische Faktoren zu ca. 50 % zur Disposition zur RA beizutragen und es wurden eine ganze Anzahl von prädiktiven Genloci identifiziert (McInnes und Schett 2011). Darüber hinaus sind Umweltfaktoren für die RA bekannt, wovon das Rauchen, welches das Risiko für eine ACPA-positive RA verdoppelt, am eindeutigsten assoziiert ist. Der weitere Pathomechanismus der RA wird bestimmt durch die Bildung eines stark vaskularisierten synovialen Pannus, welcher verschiedene hochaktivierte Zellpopulationen enthält die eine Vielzahl von entzündlichen Mediatoren wie Zytokine, Matrix-Metalloproteinasen, vasoaktive Substanzen und vieles mehr produzieren. Wichtige Effektorzellen der Synovitis sind die synovialen Fibroblasten, die teilweise autonome, semi-maligne Eigenschaften annehmen, synoviale Makrophagen als Hauptproduzenten inflammatorischer Zytokine sowie T- und B-Lymphozyten als Träger spezifischer Immunität. Zytokine spielen als Botenstoffe der Entzündung eine wesentliche Rolle. Dabei wird Tumor Nekrose Faktor (TNF)-α und Interleukin-(IL)-6 derzeit eine zentrale Rolle zugeschrieben, die durch die starken therapeutischen Effekte der Therapie mit den jeweiligen Inhibitoren bewiesen wird. In neuerer Zeit treten weitere Zytokine wie z.B. das von T-Zellen produzierte Zytokin IL-17 oder der Granulozytenmakrophagen koloniestimulierende Faktor (GM-CSF) durch positive Therapiestudien in den Fokus des Interesses. Die ausgeprägte Erosivität der Erkrankung am Knochen schließlich wird durch Osteoklasten vermittelt, die durch das Zytokin RANKL aktiviert werden.

Die überwiegend symmetrische Polyarthritis mit Beteiligung der Hände und Fingergelenke ist die typische Manifestationsform der RA (Abb. 1). An den Händen befällt die Erkrankung typischerweise die Fingergrund- und Mittelgelenke sowie das Handgelenk und auch die Beuge- und Strecksehnen. Die distalen Interphalangealgelenke wie auch das Daumensattelgelenk sind in der Regel ausgespart. Die Patienten verspüren Schmerzen, Schwellungen und Bewegungseinschränkungen der betroffenen Gelenke mit einer Morgensteifigkeit die initial i. d. R. mehr als eine Stunde anhält. Insbesondere zu Beginn kann sich die RA aber auch atypisch oligoartikulär, seltener auch monartikulär ausprägen. Die Abgrenzung zu anderen Arthritiden kann dann schwierig sein. Bei älteren Patienten vor allem männlichen Geschlechts kann initial eine diffuse Schwellung der Handrücken im Vordergrund stehen (Abb. 2). Eine weitere sehr charakteristische Verlaufsform ist die des sog. palindromen Rheumatismus, einer episodisch auftretenden Arthritis jeweils für wenige Wochen in wechselnden Gelenken mit beschwerdefreien Intervallen. Das palindrome Vorstadium der RA kann der manifesten Polyarthritis um Jahre vorrausgehen.

Im Verlauf der Erkrankung kommt es bei nicht ausreichender Kontrolle der Entzündung zur Destruktion des Knorpels und des Knochens in den betroffenen Gelenken. Zusammen mit der Zerstörung der Bänder und des Halteapparats der Sehnen verursacht dies charakteristische Fehlstellungen, die erhebliche funktionelle Einschränkungen zur Folge haben. Typisch ist an den Händen z. B. die Ulnardeviation der Langfinger, der Zick-Zack-Daumen, die Knopfloch- und Schwanenhalsdeformität der Finger und einige mehr (Abb. 3). An den Füßen kommt es zum Pes planovalgus mit Abweichungen der Zehen sowie Schwielenbildung und Schmerzen im abgesunkenen Quergewölbe des Vorfußes. An der Wirbelsäule befällt die RA fast ausschließlich das Atlantoaxialgelenk („5. Extremität“) sowie seltener die zervikalen Wirbelkörpersegmente. Durch Zerstörung des Bandapparates, der am Dens axis ansetzt, kommt es zur atlantodentalen Luxation in Richtung Rückenmarkskanal mit Vergrößerung der atlantodentalen Distanz über 4 mm, die in der Dens-Zielaufnahme in Anteflexion aber auch im MRT zu erkennen ist (Abb. 4). Zusätzlich zu dieser ventralen Subluxation des Dens kann dieser auch vertikal in das Foramen magnum wandern („basiläre Impression“). Da dadurch die Medulla oblongata komprimiert werden kann, ist diese Fehlstellung besonders gefürchtet. Durch die allmähliche Entwicklung der atlantoaxialen Luxation und wohl auch durch die Tatsache, dass der Dens in diesen Fällen oft massiv erosiv verändert ist und dadurch eine geringere Kompressionswirkung entfalten kann, sind Todesfälle oder neurologische Komplikationen des Atlantoaxialbefalls der RA jedoch selten. Gefahr besteht v. a. durch plötzliche starke Bewegungen des Gelenks, z. B. bei tracheobronchialer Intubation oder Unfällen.

Extraartikuläre Manifestationen der RA finden sich überwiegend im späteren Verlauf der Erkrankung und sind mit dem Nachweis des Rheumafaktors assoziiert. Dieser Verlauf ist bei Rauchern häufiger. Durch die verbesserte Therapie hat ihre Häufigkeit signifikant abgenommen. Die wichtigsten extraartikulären Manifestationen sind in Tab. 1 aufgelistet.

Patienten mit RA leiden zu einer hohen Frequenz an systemischen Symptomen wie schwerer Fatigue (20–48 %), und Depressionen (10–40 %), was erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten hat. 30–60 % der Patienten haben eine Anämie. An Osteoporose leiden 20–35 % der Patienten. Sie ist eine Folge sowohl der Erkrankung selber, wie auch der Therapie mit Glukokortikoiden und der Immobilität. Das kardiovaskuläre Risiko ist bei Patienten mit RA um das 2- bis 5-fache erhöht und der wesentliche Faktor für die erhöhte Sterblichkeit der Erkrankung. Populationsbasierte Studien haben gezeigt, dass maligne Lymphome bei Patienten mit RA um das 2fache häufiger vorkommen als in Kontrollkollektiven. Dies ist mit erhöhter Krankheitsaktivität assoziiert und nicht Folge der Therapie.

Eine sekundäre Amyloidose ist heutzutage eine sehr seltene Komplikation bei RA. Das Felty-Syndrom, eine besondere Verlaufsform der RA mit im Vordergrund stehender Neutropenie, wird ebenso fast nicht mehr beobachtet.

Dabei spielt der Nachweis von ACPA (Anti-cyclische-citrullinierte Peptide = Anti-CCP oder Anti-mutiertes-citrulliniertes Vimentin = Anti-MCV) und dem Rheumafaktor im Blut eine wichtige Rolle. Der Nachweis von ACPA hat eine hohe Spezifität von >95 % und eine Sensitivität von 64–86 % für die RA. Beim Rheumafaktor liegt die Spezifität mit ca. 80 % etwas niedriger, da dieser auch bei bestimmten Kollagenosen z. B. dem primären Sjögren-Syndrom, Malignomen, Viruserkrankungen oder Gesunden positiv gefunden wird (Schneider et al. 2011). Die Sensitivität ist mit 65–80 % beim RF etwa genauso hoch wie bei den ACPA. Da Patienten ACPA-positiv, Rheumafaktor-positiv oder beides sein können, empfiehlt sich die Abnahme beider Parameter. Hochpositiver Rheumafaktor oder ACPA zeigen ein erhöhtes Risiko für einen schwereren und erosiven Verlauf an. Wenn beide Antikörper positiv sind, ist das Risiko einer frühen Arthritis persistierend und erosiv zu verlaufen am größten, wobei die Titerhöhe im Blut eine weitere Aussage über die Prognose gibt. Komplett seronegative Patienten haben im Durchschnitt einen eher gutartigen Verlauf ihrer Erkrankung. Als weitere Laborwerte sind die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und das C-reaktive Protein (CRP) wichtig, da sie bei einer aktiven Synovitis meist erhöht sind und auch eine prognostische Aussagekraft besitzen. Die Spezifität für die RA ist aber naturgemäß gering.

Da die alten ACR-Kriterien der RA von 1987 nicht ausreichend sensitiv waren, um frühe Formen der RA nachzuweisen, wurden 2010 von der EULAR und dem ACR neue Kriterien entwickelt (Aletaha et al. 2010), die, wenn der Nachweis der Synovitis erfolgt ist, sensitiv und spezifisch die RA klassifizieren (Tab. 2). Es ist aber dabei zu beachten, dass sie nicht als Diagnosekriterien gedacht sind, und andere Erkrankungen, die mit Synovitiden einhergehen können (z. B. Psoriasisarthritis) weiterhin vom Rheumatologen abgegrenzt werden müssen.

Eine weitere wichtige Bedeutung für die Diagnosestellung haben die Methoden der Bildgebung. Dabei gehört immer noch die konventionelle Röntgendiagnostik der Hände und Füße in dorsovolarer Darstellung zur Standardprimär- und Verlaufsdiagnostik der RA. Diese wird ggf. ergänzt durch Schrägaufnahmen sowie eine Zielaufnahme des Dens axis und ggf. einen Röntgen-Thorax. Das Röntgen der Hände und Füße ist in der Lage die typischen juxtaartikulären Erosionen der RA darzustellen, welche im Verlauf der Erkrankung bei nicht ausreichender Kontrolle der Entzündung entstehen (Abb. 7). Diese sind jedoch eher späte Zeichen der Erkrankung und werden, genauso wie das eher unspezifische Zeichen der gelenknahen Osteopenie, heute nicht mehr als notwendig für die Diagnose gefordert.

Der frühe Nachweis des Vorhandenseins einer Synovitis bei evtl. unklarem klinischem Untersuchungsbefund kann heutzutage vor allem über die Sonographie oder Magnetresonanztomographie (MRT) erbracht werden. Diese Methoden geben über den frühen Nachweis von Erosionen auch entscheidende prognostische Informationen. Die Sonographie hat dabei als einfache und verfügbare Methode bei Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle der RA eine sehr wichtige Bedeutung in der Praxis erlangt. Mit der B-Mode-Einstellung kann die Synovitis, dessen Gewebe sich echoarm darstellt, in den meisten Gelenken sensitiv nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind frühe Erosionen empfindlicher als im Röntgen nachweisbar. Die Power-Doppler-Funktion weist darüber hinaus aktive Entzündung im Gewebe durch den Nachweis des Blutflusses nach (Abb. 8).

Eine ebenfalls sehr gute Aussagekraft hat die Magnetresonanztomographie (MRT). Das MRT kann neben dem sehr frühen Nachweis von Erosionen und dem sensitiven Nachweis einer Synovitis darüber hinaus Knochenödem darstellen, was als erstes, noch reversibles Zeichen einer strukturellen Gelenkveränderung angesehen wird (Abb. 9). Für den Nachweis einer aktiven Arthritis ist auch immer noch die Mehrphasen-Skelettszintigraphie eine Option. Diese zeigt, über den Nachweis von Mehrspeicherung des radioaktiven Nukleids in der Frühphase, eine aktive Entzündung in den Gelenken an. Sie hat den Vorteil, dass ein größerer Überblick über das ganze Skelett möglich ist, aber u. a. den Nachteil, dass nähere Aussagen zu strukturellen Veränderungen und eine sichere Differenzierung zur aktivierten Arthrose nicht möglich ist.

Weitere neue Methoden der Bildgebung, wie das auf der Anreicherung des Fluoreszenzfarbstoffs Indocyaningrün beruhende Rheumascanverfahren oder die Beurteilung der Mikrostruktur des Knochens mit hochauflösender quantitativer Computertomographie sind derzeit erst noch in der Erprobung.

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat in einer aktuellen S1-Leitlinie Empfehlungen zur medikamentösen Therapie herausgegeben, die in Abb. 10 dargestellt sind (Kruger et al. 2012). Die Medikament und ihre Dosierung werden in Tab. 3 aufgelistet. Die wesentlichen Prinzipien der Therapie, die im wesentlichen auch den europäischen Empfehlungen (Smolen et al. 2010) folgen, sind folgende:

Insbesondere die TNF-Inhibitoren haben zeigen können, dass sie in der Lage sind die strukturellen Schädigungen, die die Prognose der RA wesentlich mitbestimmen, wirksam zu hemmen. Ein sofortiger Beginn mit einem solchen Medikament schon bei Diagnosestellung wird, außer in seltenen Ausnahmefällen, jedoch nicht empfohlen, da zu diesem Zeitpunkt die DMARD-Therapie mit MTX und eine begleitende niedrig-dosierte Prednisontherapie in der großen Anzahl der Patienten einer initialen Biologikatherapie gleichwertig ist.

Intraartikuläre Glukokortikoidinjektionen in entzündlich aktive Gelenke nehmen weiterhin in der Praxis einen wichtigen Stellenwert ein, und sind in der Lage die systemische Therapie zu unterstützen. Zwar fehlen kontrollierte Studien die dies belegen, große Therapiestrategiestudien bei denen regelhaft intrartikuläre Injektionen zum Therapieregime gehören, legen aber nahe, dass diese Form der Therapie zu einem guten Outcome der Patienten und hohen Remissionsraten wesentlich beitragen kann.

Die S1-Leitlinie der DGRh (Abb. 10) sieht eine erste Reevaluation des Patienten bereits 6 Wochen nach Diagnosestellung und Therapiebeginn vor. Die Weichenstellungen der DMARD und Biologikatherapien sollten in 3-monatigen Abständen (nach dem aktuellen Up-Date der EULAR-Empfehlungen nach 6 Monaten) erfolgen. Diese enge zeitliche Kontrolle und Re-Evaluation wird als Tight control bezeichnet und ist einem weniger strikten Protokoll in der Rate des Erreichens einer Remission überlegen.

Die systematische Evaluation der Krankheitsaktivität wird v. a. mit dem „disease activity score“ mit 28 Gelenken (DAS-28) durchgeführt (Tab. 4). Dieser setzt die Berechnung einer Formel voraus, die aber heutzutage bereits in der Regel in Praxis- und Kliniksoftware integriert ist. Es sollte erwähnt werden, dass im DAS-28 zwar die Füße nicht mit untersucht werden, der Verlauf der Entzündung und radiologischen Progression dort aber ebenfalls beobachtet werden und in die Therapieentscheidung miteinbezogen werden sollte.

Die Therapie wird an dem Ziel ausgerichtet, möglichst eine Remission zu erreichen („treat to target“), oder aber, wenn dies nicht möglich ist, eine möglichst niedrige Krankheitsaktivität zu erreichen. Als Remission wurde bis vor kurzem noch das Erreichen eines DAS-28 von 2,6 definiert. Da dies im Einzelnen aber noch eine durchaus aktive Erkrankung zulässt, wurde 2011 von den US-amerikanischen und den europäischen Rheumatologen eine neue ACR/EULAR-Definition der Remission verabschiedet, die dann erfüllt ist, wenn folgende Parameter einen Wert von ≤1 haben (Felson et al. 2011):

Nichtärztliches Personal in Form von ausgebildeten rheumatologischen Fachassistenten erfüllen heute in Deutschland wie auch in anderen europäischen Ländern in rheumatologischen Praxen und Kliniken wesentliche Funktionen im Assessment sowie der Terminsteuerung für Frühdiagnose und Therapie der RA.

Der Fokus neuer Therapieempfehlungen zur medikamentösen Therapie richtet sich auf die neudiagnostizierte RA mit dem Ziel der Verhinderung der Progression zu einem gelenkzerstörerischen Verlauf. Nicht immer ist die aber möglich oder aber die Schäden sind schon eingetreten. Bei Patienten mit bereits eingetretenen funktionellen Einschränkungen durch die Erkrankung sind nichtmedikamentöse Therapieverfahren mit einem frührehabilitativem Ansatz äußerst wichtig. Dazu gehören Physiotherapie, physikalische Medizin, Ergotherapie, orthopädischen Schuhversorgung sowie auch psychologische Schmerztherapie, sozialmedizinische Beratung und Patientenschulung. Eine solche Behandlung im interdisziplinären Team wird in Leitlinien empfohlen und ist in ihrer Wirksamkeit wissenschaftlich gut belegt (Schneider et al. 2011). Das Ziel dieser Therapie ist es, die verloren gegangenen Funktionen wieder zu erlangen, eine weitere Reduktion dieser zu verhindern und ein selbstständiges soziales Leben ohne Schmerzen zu ermöglichen. Lokale Therapien der Synovitis wie z. B. Radiosynoviorthesen oder Synovektomien werden heutzutage vor allem bei der Behandlung einzelner, gegen die medikamentöse Therapie resistenter, Arthritiden eingesetzt. Orthopädische Chirurgie incl. Endoprothetik sowie Hand- und Fußchirurgie haben weiterhin ihren festen Stellenwert in der Behandlung von RA-Patienten mit bereits eingetretenen Schädigungen des Bewegungssystems.

Comorbiditäten der RA bestimmen die Prognose der Erkrankung wesentlich. Dies sind als prognostisch wichtigste die kardiovaskulären Erkrankungen, die die Hauptursache für eine erhöhte Sterblichkeit der Erkrankung sind. Noch ist nicht abschließend geklärt, ob die Behandlung z. B. mit Statinen bei RA die gleiche protektive Wirksamkeit wie bei anderen Patienten hat. Als sicher gilt jedoch, dass eine anhaltende hohe Krankheitsaktivität der RA das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Die ausreichende Kontrolle der RA ist daher auch in dieser Hinsicht protektiv. Eindeutig nachgewiesen wurde dies auch für die Behandlung mit MTX wie auch den TNF-α-Inhibitoren. Hinweise für eine diesbezügliche Wirksamkeit bestehen auch für Rituximab. Die Behandlung der sonstigen Comorbiditäten wie z. B. der Osteoporose richtet sich nach den Leitlinien der entsprechenden Erkrankung (Kap. Osteoporose).

Die Prognose der RA wird erheblich von der rechtzeitigen Diagnose und konsequenten Therapie bestimmt. Potenziell ist die Erkrankung mit schwerer Morbidität und einer erhöhten Mortalität, insbesondere durch eine um ca. 50 % erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen, assoziiert (Avina-Zubieta et al. 2012). Patienten mit RA haben auch ein erhöhtes Risiko für maligne Lymphome, was, wie wir inzwischen wissen, nicht auf die Therapie zurückzuführen ist. Bei der ebenfalls beobachteten erhöhten Rate für Hauttumore ist der Zusammenhang zur Therapie mit Biologika bisher noch nicht sicher. Patienten mit RA haben ein deutlich erhöhtes Risiko für überwiegend bakterielle Infektionen. Ein hohes Lebensalter, Comorbiditäten wie pulmonale Erkrankungen, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus und Glukokortikoidtherapie sind dafür die wesentlichen Risikofaktoren. Durch die strukturellen Veränderungen des Bewegungssystems droht den Patienten Behinderung, chronische Schmerzen und frühe Berentung und Defizite in der sozialen Teilhabe.

Moderne Therapiestrategien mit dem frühen Einsatz von MTX im Krankheitsverlauf und dem selektiven Einsatz von Biologika haben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose der RA geführt. Es wurde gezeigt, dass dadurch der Krankheitsverlauf wesentlich beeinflusst und sowohl Behinderung wie auch Arbeitsunfähigkeit verhindert werden können. Die Frequenz extraartikulärer Manifestationen der RA nimmt ab.

Trotzdem sprechen aber immer noch eine nicht geringe Anzahl von Patienten ungenügend auf die Therapie an. Neue Medikamente mit neuen Wirkansätzen oder neuer Galenik werden in Zukunft diese therapeutische Lücke schließen müssen.