Reproduktionsmedizin

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Publiziert am: 26.06.2018

Wiederholtes Implantationsversagen – diagnostische und therapeutische Ansätze

Verfasst von: Frank Nawroth und Michael Ludwig

Die Implantation als erfolgreicher Beginn einer sich etablierenden Schwangerschaft stellt das Ergebnis eines durch zahlreiche Faktoren von Embryo und Endometrium beeinflussten Zusammenspieles dar. Dabei lässt sich im Einzelnen oft nicht eruieren, was Ursache der wiederholt ausbleibenden Einnistung ist und ab wann Krankheitswert vorliegt. Für verschiedene therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Implantation gibt es keine oder nur wenige Interventionsstudien, die bei der vermuteten Kausalität umgekehrt auch den Nutzen der Behandlung beweisen. Das Kapitel stellt den aktuellen Kenntnisstand der Diagnostik sowie der therapeutischen Möglichkeiten zur Verbesserung der Implantation dar.

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Definition
Ursachen
Therapiemöglichkeiten zur Verbesserung der Implantation

Definition

Die Implantation als erfolgreicher Beginn einer sich etablierenden Schwangerschaft stellt das Ergebnis eines durch zahlreiche Faktoren von Embryo und Endometrium beeinflussten Zusammenspieles dar. Dabei lässt sich im Einzelnen oft nicht eruieren, was Ursache der wiederholt ausbleibenden Einnistung ist und ab wann Krankheitswert vorliegt. Insbesondere nach aufwendigen reproduktionsmedizinischen Therapien wie z. B. einer IVF entsteht auf Seiten der Paare bereits frühzeitig Leidensdruck mit der resultierenden Frage nach diagnostischen, vor allem aber auch therapeutischen Optionen.

Eine einheitliche Definition für das wiederholtes Implantationsversagen (repeated implantation failure, RIF) existiert nicht. Tan et al. (2005) definierten damit eine ausbleibende Schwangerschaft nach 2–6 IVF-Zyklen, in denen kumulativ mehr als 10 Embryonen sehr guter Qualität transferiert wurden.

Polanski et al. (2014) widmeten sich in einem Review der Frage nach einer sinnvollen Definition und schlugen – angesichts der überaus heterogenen Literatur zu diesem Thema – vor, als RIF die ausbleibende Implantation nach zwei konsekutiven Transfers (IVF-, ICSI-, Kryo-Zyklen) mit kumulativ wenigstens vier Embryonen oder wenigstens zwei Blastozysten guter Qualität und zeitgerechter Entwicklung zu bezeichnen.

Ursachen

HOX-Gene und Implantation

HOX-Gene vermitteln verschiedene Wirkungen der Sexualsteroide im weiblichen Zyklus und sind daher wichtig für Wachstum, Differenzierung und Rezeptivität des Endometriums. Die Expression verschiedener Gene (z. B. HOXA10 und -11) steigt signifikant in der Lutealphase, zeitgleich zum Implantationsfenster sowie mit steigenden Östradiol- und Progesteronwerten. Andere spezifische molekulare und morphologische Marker des Implantationsfensters wie z. B. β3-Integrin, die Pinopodien sowie IGFBP-1 werden durch HOX-Gene reguliert (Donaghay und Lessey 2007). Frauen mit einer verminderten HOXA10- und/oder HOXA11-Expression in der Lutealphase weisen niedrigere Implantationsraten auf.

Eine verminderte HOXA10- und/oder HOXA11-Expression in der Lutealphase wurde im Zusammenhang mit der Endometriose, dem PCO-Syndrom, einer Hydrosalpinx und Myomen gezeigt (Taylor et al. 1999; Cermik et al. 2003; Daftary et al. 2007; Rackow und Taylor 2010).

Einfluss der Gameten und Embryonen

Die Qualität der Embryonen ist ein bekannter Einflussfaktor auf die Implantationschance (Toth et al. 2011). Neben der bekannten Relevanz der Oozytenqualität wird momentan auch die Bedeutung der Diagnostik und genetischen Beratung hinsichtlich Aneuploidien der Spermien kritisch diskutiert (Caseiro et al. 2015; Kohn et al. 2016).

Angeborene organische Faktoren

Das uterine Septum ist ein bekannter Risikofaktor für Aborte (Ban-Frangez et al. 2009; Sugiura-Ogasawara et al. 2010). Neben dem mechanischen Einfluss wird dafür ursächlich eine suboptimale Angiogenese/Vaskularisation des Septums vermutet.

In Analogie zum Einfluss auf das Abortrisiko wird seit Längerem ein negativer Einfluss des Septums auf die Konzeption, also auch auf die Implantation diskutiert. Zwei prospektive Untersuchungen zeigten, dass Frauen mit einem Uterusseptum und idiopathischer Sterilität von der Septumdissektion profitieren (Pabuçcu und Gomel 2004; Mollo et al. 2009) (Tab. 1).

Tab. 1

Vergleich der Schwangerschaftsraten nach Septumdissektion bei idiopathischer Sterilität. (Mollo et al. 2009)

	Septumdissektion (n = 44)	Kontrollen (n = 132)	P
Schwangerschaftsrate nach 12 Mon.	38,6 % (17/44)	20,4 % (27/132)	<0,05
Lebendgeburtenrate	34,1 %	18,9 %	<0,05

Aus den genannten Gründen verdient nach aktuellem Kenntnisstand auch das Septum eine Nennung im Zusammenhang mit möglichen Einflüssen auf die Implantation sowie als Ursache einer wiederholt ausbleibenden Implantation.

Zeigte sich allerdings ein unauffälliger vaginalsonographischer Befund bei Patientinnen mit wenigstens zwei erfolglosen Embryotransfers, verbesserte eine Hysteroskopie die Lebendgeburtenrate nicht (El-Toukhy et al. 2016).

Erworbene organische Faktoren

Übersicht

Für verschiedene organische Faktoren ist sowohl eine erniedrigte Fekundität/Zyklus als auch eine gestörte uterine Rezeptivität bekannt. In einem aktuellen Review wird vermutet, dass eine „Selektivität“ des Endometriums existiert, um Embryonen „auszusortieren“. Diese muss sich mit einer „Rezeptivität“ die Waage halten, um Embryonen die Implantation zu ermöglichen. Daraus abgeleitet postuliert der Autor, dass eine Dysbalance zwischen „Selektivität“ und „Rezeptivität“ zum Implantationsversagen beiträgt (Macklon 2017).

Über welche Faktoren eine gestörte Rezeptivität des Endometriums vermittelt werden könnte, ist in Tab. 2 dargestellt (Donaghay und Lessey 2007; Cakmak und Taylor 2011).

Tab. 2

Mögliche negative Einflüsse organischer Faktoren auf die Implantation. (Überarbeitet nach Donaghay und Lessey 2007; Cakmak und Taylor 2011; Lessey und Kim 2017)

Erkrankung	Mögliche negative Beeinflussung der Implantation durch …
Endometriose	– eine verminderte α_{V β3}-Integrin- und LIF-Expression während des Implantationsfensters – eine mangelnde Expression von IL-11 und IL-11Ra in der Lutealphase – einen fehlenden HOXA10- und HOXA11-Peak in der Lutealphase – eine gesteigerte EMX2-Expression – eine Progesteronresistenz – ein verändertes Verhältnis von PR-A zu PR-B – eine verminderte HOXA10-Expression durch Hypermethylierung seiner Promotorregion – Anstieg von IL-17
Adenomyose	– einen wahrscheinlich vergleichbaren Pathomechanismus wie bei der Endometriose
Hydrosalpinx	– eine mechanische Behinderung der Apposition durch den intermittierenden Einstrom von Flüssigkeit aus der Hydrosalpinx in das Cavum uteri – eine verminderte α_{V β3}-Integrin- und LIF-Expression – eine verminderte HOXA10-Expression
Myome	– eine Verformung der Endometriumoberfläche bei submukösen Myomen – einen Verschluss der Tubenostien oder des Zervikalkanales – eine verminderte HOXA10- und BTEB1-Expression
Endometriumpolyp	– eine mechanische Beeinflussung von Spermientransport und Embryoimplantation – niedrige IGFBP-1- und Osteopontin-Level in der Lutealphase – niedrige Progesteronrezeptor-Level in der Lutealphase
Endometritis	– eine Verminderung der endometrialen Rezeptivität

Endometrium

Einfluss der ovariellen Stimulation

Für eine erfolgreiche Implantation bedarf es eines mit dem Embryo synchronisierten Endometriums mit einem offenen Implantationsfenster. Man vermutet, dass häufig die fehlende Synchronisation zwischen Embryo und Endometrium zum Implantationsversagen führt (Valdes et al. 2017).

Länger bekannt ist, dass die ovarielle Stimulation im Rahmen einer IVF im Vergleich mit spontanen Zyklen zu einer zeitlich unterschiedlichen Endometriumreifung führt und dadurch die Synchronität von Embryo und Endometrium unterbrochen werden kann (Papanikolaou et al. 2005; Teh et al. 2016). Die Implantationsraten sinken signifikant, wenn die Asynchronität 3 Tage (± 1,5 Tage) überschreitet (Teh et al. 2016). Den nachteiligen Effekt einer ovariellen Stimulation auf die Rezeptivität des Endometriums zeigten unter anderem zwei Studien an „normal“ bzw. „high respondern“, bei denen die Kryozyklen zu besseren Ergebnissen als die Transfers in den „Frisch“-Zyklen führten (Shapiro et al. 2011a, b).

Eine Möglichkeit zur Umgehung dieses Problems im Zusammenhang mit der Stimulation wäre die aktuell intensiv diskutierte „Freeze all“-Strategie, also die Kryokonservierung aller fertilisierten Zellen ohne einen Transfer im stimulierten IVF- oder ICSI-Zyklus. Alle Embryotransfers erfolgen dann ausschließlich in späteren Kryozyklen, in denen das Endometrium durch eine spontane Follikelreifung oder eine Hormonsupplementierung vorbereitet wird. Obwohl durchaus Studien signifikant bessere Ergebnisse in Kryozyklen im Vergleich zu „Frisch“-Zyklen zeigten (Magdi et al. 2017), wird momentan auf die Notwendigkeit weiterer randomisierter Studien verwiesen, die eine abschließende Beurteilung erlauben (Shapiro und Garner 2017). Die aktuellste Cochrane-Analyse zeigt pauschal – unter dem Verweis auf eine unzureichende Studienqualität – keinen Unterschied in der kumulativen Lebendgeburtenrate (Wong et al. 2017). Vielleicht könnte das „Freeze all“ aber einer Subgruppe von Paaren mit einem Implantationsversagen nutzen (Shapiro et al. 2014). Hier besteht Klärungsbedarf.

Eine andere denkbare Option zur Lösung des Problems der Asynchronität infolge einer intensiven ovariellen Stimulation wäre die „natural cycle“-IVF (NC-IVF). Auch hierfür fehlen momentan aber beweisende Studiendaten zum Nutzen beim Implantationsversagen.

Weitere Überlegungen betreffen die Tatsache, dass sich der Zeitraum der Rezeptivität des Endometriums („Implantationsfenster“) individuell unterscheidet. Durch die Analyse von Endometriumproben (endometrial receptivity array, ERA) in einem mit Östradiol und nachfolgend zusätzlich mit Progesteron supplementierten Probezyklus wurde bei Patientinnen mit einem Implantationsversagen (n = 85; Kontrollgruppe n = 25) individuell das Implantationsfenster terminiert und entsprechend in einem anschließenden, erneut supplementierten Kryozyklus transferiert. Zeigte sich ein vom eigentlichen erwarteten Zeitraum abweichendes rezeptives Endometrium, dann führte der danach adaptierte Transfer zu einer Implantationsrate von 38,5 %, vergleichbar der Kontrollgruppe (Ruiz-Alonso et al. 2013). Auch zu dieser Option bleiben weitere Studien abzuwarten.

Endometriumscratching

Seit einiger Zeit wird postuliert, dass eine gezielte mechanische Verletzung des Endometriums („Scratching“) die nachfolgenden Implantationschancen verbessert und dies in verschiedenen Studien untersucht. Aufgrund der Heterogenität der verwendeten Methodik sowie der untersuchten Kollektive ließ sich bisher nicht definieren, ob jemand und wenn ja, welche Patientengruppe ggf. vom Scratching profitiert. Panagiotopoulou et al. (2015) erschien eine Metaanalyse der Daten daher nicht sinnvoll. Nichtsdestotrotz kommt eine zur selben Zeit publizierte Cochrane-Analyse zu dem Schluss, dass – bei mäßiger Datenqualität – die Endometriumverletzung zwischen dem 7. Zyklustag des Vorzyklusses und dem 7. Zyklustag des Transferzyklusses die Lebendgeburten- und klinische Schwangerschaftsrate bei Frauen nach >2 vorherigen Embryotransfers verbessern kann (Nastri et al. 2015). Obwohl das Scratching vielerorts Eingang in die Routine gefunden hat, bestehen weiterhin Zweifel am Nutzen. Bei unzureichender Evidenz für den Benefit wird an die Möglichkeit resultierender intrauteriner Adhäsionen erinnert (Valbuena et al. 2017). Angesichts widersprüchlicher Daten sind ergänzende Untersuchungen dringend notwendig und qualitativ hochwertigere Studien zur Beantwortung der offenen Fragen initiiert (van Hoogenhuijze et al. 2017).

Chronische Endometritis

Die Prävalenz einer Endometritis wird unterschiedlich beschrieben. Bouet et al. (2016) gaben sie beim Implantationsversagen mit 14 % an, wenn nicht nur hysteroskopiert, sondern das Endometrium auch biopsiert und untersucht wurde. In einer anderen Arbeit lag sie – untersucht anhand der bakteriellen Besiedelung des Cavums – beim Implantationsversagen bei 29,5 %, wobei die Autoren die alleinige bakteriologische Untersuchung für die Diagnostik als unzureichend beschrieben (Kitaya et al. 2016). Die am häufigsten nachgewiesenen pathogenen Keime waren Streptokokken (27 %), Escherichia coli (11 %), Enterococcus faecalis (14 %), Mycoplasma genitalium (15 %) und Ureaplasma urealyticum (11 %), wobei sich die endometriale Kultur von der vaginalen bzw. endozervikalen Abstrichkultur unterschied, welche daher nicht repräsentativ sind (Cicinelli et al. 2008).

Länger bekannt ist, dass bei einer Hysteroskopie darstellbare diffuse endometriale Mikropolypen (ca. 1 mm) auf eine chronische Endometritis hinweisen. Die Wahrscheinlichkeit einer Endometritis steigt in diesem Kollektiv um das etwa 124-Fache gegenüber Patientinnen ohne Mikropolypen (Cicinelli et al. 2008). Die Definition eines solchen hysteroskopischen Befundes unterliegt einer gewissen Subjektivität und findet sich nicht bei jeder entzündlichen Veränderung des Endometriums, so dass die alleinige hysterosokopische Beurteilung die zu erwartenden Prävalenz unterschätzt. Eine Alternative stellt die Bestimmung differenzierter B-Zellen – der Plasmazellen – dar, welche sich mit der konventionellen HE-Färbung aber nicht ausreichend verlässlich nachweisen lassen (Kitaya et al. 2016).

Der immunhistochemische Nachweis von Plasmazellen im Endometrium mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gegen das CD138-Antigen hingegen weist eine Sensitivität und Spezifität von 100 % (versus 75 % bzw. 65 %) auf (Vicetti Miguel et al. 2011). Überschreitet die Zahl der Plasmazellen in einem definierten Areal der Endometriumprobe einen Cut off, liegt eine chronische Endometritis vor. Als Grenzwert wurden eine Plasmazelle/High Power Field (HPF) bzw. 10 Plasmazellen/10HPF empfohlen (Johnston-MacAnanny et al. 2010).

In einer retrospektiven Untersuchung fand sich bei Patientinnen mit Implantationsversagen (dort definiert als Transfer von ≥4 Embryonen guter Qualität in ≥3 Transfers bei Frauen <40 Jahre) signifikant häufiger eine chronische Endometritis. Allerdings lag die Prävalenz mit 40,8 % (93/228) erstaunlich hoch, was auf den niedrigen gewählten Cut off von ≥1 Plasmazelle/10HPF zurückzuführen sein dürfte (Song et al. 2018).

Bei wiederholtem Implantationsversagen und einer chronischen Endometritis führte die antibiotische Therapie (nach Antibiogramm der nachgewiesenen Erreger) bei einer nachfolgenden IVF zu einem signifikanten Anstieg der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate, wenn die antibiotische Therapie erfolgreich war (verglichen mit einer Gruppe mit persistierender Endometritis) (Cicinelli et al. 2015). Kitaya et al. (2017) bestätigten einen signifikanten Anstieg der Lebendgeburtenrate nach antibiotischer Therapie bei Implantationsversagen und chronischer Endometritis. In einer aktuellen Meta-Analyse zum Einfluss einer chronischen Endometritis und ihrer antibiotischenTherapie auf die IVF-Ergebnisse beim Implantationsversagen zeigte sich eine signifikant verbesserte Implantations-, klinische Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate. Allerdings definierten die eingeschlossenen Studien das Implantationsversagen unterschiedlich (Vitagliano et al. 2018).

Zur Bestätigung der Effektivität einer antibiotischen Therapie besteht weiterer Klärungsbedarf durch prospektive Studien (Nawroth und Frahm 2017).

Aktivierung des Endometriums durch Seminalplasma

Seminalplasma kann die Funktion des Endometriums modulieren, so dass ein positiver Einfluss auf die Implantation und Entwicklung der Embryonen postuliert wurde (von Wolff et al. 2009). Daraus abgeleitet wurden vier prospektiv-randomisierte Studien durchgeführt, bei denen zum Zeitpunkt der Follikelpunktion Seminalplasma intrazervikal/intravaginal appliziert wurde. Die Zusammenfassung der Daten (n = 780) in einer Metaanalyse zeigte eine signifikante Verbesserung der kumulativen Schwangerschaftsrate gegenüber der Kontrollgruppe (46,3 % vs. 37,2 %; RR 1,23; 95 % CI 1,05–1,45) (Saccone et al. 2017). Das ist sicherlich ein interessanter und einfach umsetzbarer Therapieansatz, aber es besteht auch dazu weiterer Untersuchungsbedarf (Nawroth und von Wolff 2018).

Immunologische Faktoren

Obwohl als sicher gilt, dass immunologische Faktoren die Implantation beeinflussen, gibt es momentan zahlreiche offene Fragen zur Physiologie und Pathophysiologie sowie daher auch zu möglichen Testverfahren (T-Helfer-, Natürliche Killer-Zellen, Autoantikörper wie z. B. Antiphospholipid-Ak) und Therapien (Franasiak und Scott 2017). Auch aufgrund des hohen Leidensdruckes der Patientinnen haben sich unterschiedliche – auf unklaren pathophysiologischen Zusammenhängen beruhende – Therapieschemata verbreitet.

Hier muss allerdings daran erinnert werden, dass nicht nur der unklare Nutzen, sondern auch potenziell negative Folgen von Behandlungen im Fokus des Interesses stehen müssen. Robertson et al. (2016) diskutierten dieses Problem beispielsweise für die Therapie mit Corticosteroiden in der assistierten Reproduktion. Angewendet zur Beeinflussung pathologischer Immunprozesse, können sie nachteilig z. B. auf die Plazentaentwicklung und damit das fetale Wachstum wirken. Es bedarf Daten aus weiteren randomisierten Studien und einer besseren Evidenz, um bezüglich der immunologischen Faktoren diagnostische und therapeutische Algorithmen für die Routine zu entwickeln. So lange sollten experimentelle Behandlungen wie z. B. die intravenöse Immunglobulingabe mit Vorsicht betrachtet werden (Fatemi und Popovic-Todorovic 2013).

Thrombophilie

Seit Längerem wird vermutet, dass Thrombophilien nicht nur mit wiederholten Aborten, sondern auch dem wiederholten Implantationsversagen assoziiert sind (Grandone et al. 2001). Obwohl es schwierig erscheint, einen einzelnen Risikoparameter zu definieren, scheint zumindest die Kumulation mehrerer Thrombophiliefaktoren bei Patientinnen mit Implantationsversagen häufiger als bei Kontrollen aufzutreten (Coulam et al. 2006; Toth et al. 2011; Fatemi und Popovic-Todorovic 2013). Verlässliche Aussagen zu einem kausalen Zusammenhang sind aus Metaanalysen derzeit schwierig, da die Studien heterogen und methodisch unterschiedlich sind (Di Nisio et al. 2011).

Neben der Diagnostik und dem noch zu beweisenden pathophysiologischen Zusammenhang bleibt auf der anderen Seite die Frage nach der Therapie. Während bei einer Thrombophilie ein Vorteil durch die entsprechende Behandlung vorstellbar ist, stellt sich die Frage nach der empirischen Therapie mit Heparin ohne Laborauffälligkeit. In einer Metaanalyse von Studienergebnissen von Frauen mit Implantationsversagen verbesserte die Gabe von niedermolekularem Heparin die Lebendgeburtenrate im Vergleich zu Kontrollen um 79 %. Die Autoren weisen allerdings darauf hin, dass aufgrund der geringen Fallzahl das Ergebnis zurückhaltend interpretiert werden sollte. Für eine abschließende Bewertung bedarf es unbedingt weiterer prospektiv randomisierter Studien (Potdar et al. 2013). Aktuell gibt es keine ausreichende Evidenz für die Empfehlung eines Thrombophiliescreenings beim wiederholten Implantationsversagen.

Therapiemöglichkeiten zur Verbesserung der Implantation

Die diskutierten Therapieoptionen zur positiven Beeinflussung der Implantation und ihre entsprechende Studienlage sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Tab. 3

Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie bei wiederholtem Implantationsversagen und Datenlage zu deren Nutzen. (Überarbeitet und ergänzt nach Cakmak und Taylor 2011)

	Therapie	Beispiele für Studien mit Hinweisen/Beweisen für einen positiven Einfluss auf die Implantation
Endometriose	Ablation/Exzision der Endometriose	Jacobson et al. 2010 (weiterer Studienbedarf)
Adenomyose	GnRH-Agonisten, operative Sanierung	Keine
Hydrosalpinx	Proximale Okklusion oder Salpingektomie	Johnson et al. 2010
Myome	Resektion submuköser Myome	Keine
Endometriumpolyp	Polypresektion	Keine
Endometritis (Nachweis durch Endometriumbiopsie)	Antibiotische Therapie	Cicinelli et al. 2015; Kitaya et al. 2017; Vitagliano et al. 2018 (weiterer Studienbedarf)
Thrombophilie	Antiphospholipid-Ak-Syndrom sowie PAI1-Polymorphismus: Heparin + 100 mg ASS/d, Faktor V-Leiden-Mutation, Protein C-/S-Mangel, Prothrombin-Mutation: Heparin	Keine
Uterus septus	Septumdissektion	Pabuçcu und Gomel 2004; Mollo et al. 2009 (weiterer Studienbedarf)
Endometriumdysfunktion unter einer ovariellen Stimulation zur IVF	„freeze all“ Spontanzyklus oder niedrig dosierte ovarielle Stimulation („natural cycle IVF“, „modified natural cycle IVF“, „mild IVF“) „endometrial receptivity array“ (ERA)	Magdi et al. 2017 (weiterer Studienbedarf) Keine Ruiz-Alonso et al. 2013 (weiterer Studienbedarf)
Modulation der Funktion des Endometriums	Intrazervikale/intravaginale Applikation von Seminalplasma zum Zeitpunkt der Follikelpunktion	Saccone et al. 2017; Nawroth und von Wolff 2018 (weiterer Studienbedarf)

Für verschiedene therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Implantation gibt es keine oder nur wenige Interventionsstudien, die bei der vermuteten Kausalität umgekehrt auch den Nutzen der Behandlung beweisen.

Das wiederholte Ausbleiben der Implantation bleibt ein mit zahlreichen Fragen behaftetes klinisches Problem und erfordert zu deren Beantwortung weitere Untersuchungen, damit individuell sinnvolle diagnostische und Therapiemaßnahmen definiert werden können.

In der Therapie des Implantationsversagens finden sich zahlreiche individuelle „Rezepte“ bei meist nur geringer wissenschaftlicher Evidenz. Oft wissen wir wenig über den potenziellen Nutzen verschiedener Maßnahmen und ebenso wenig über deren mögliche nachteilige Wirkungen. Es gilt daher abzuwägen, ob und wie man aktiv werden kann, ohne zu schaden.

Literatur

Ban-Frangez H, Tomazevic T, Virant-Klun I, Verdenik I, Ribic-Pucelj M, Bokal EV (2009) The outcome of singleton pregnancies after IVF/ICSI in women before and after hysteroscopic resection of a uterine septum compared to normal controls. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 146:184–187CrossRefPubMed

Bouet PE, El Hachem H, Monceau E, Gariépy G, Kadoch IJ, Sylvestre C (2016) Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis. Fertil Steril 105:106–110CrossRefPubMed

Cakmak H, Taylor HS (2011) Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. Hum Reprod Update 17:242–253CrossRefPubMed

Caseiro AL, Regalo A, Pereira E, Esteves T, Fernandes F, Carvalho J (2015) Implication of sperm chromosomal abnormalities in recurrent abortion and multiple implantation failure. Reprod Biomed Online 31:481–485CrossRefPubMed

Cermik D, Selam B, Taylor HS (2003) Regulation of HOXA-10 expression by testosterone in vitro and in the endometrium of patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 88:238–243CrossRefPubMed

Cicinelli E, De Ziegler D, Nicoletti R, Colafiglio G, Saliani N, Resta L, Rizzi D, De Vito D (2008) Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil Steril 89:677–684CrossRefPubMed

Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Lepera A, Alfonso R, Indraccolo U, Marrocchella S, Greco P, Resta L (2015) Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod 30:323–330CrossRefPubMed

Coulam CB, Jeyendran RS, Fishel LA, Roussev R (2006) Multiple thrombophilic gene mutations are risk factors for implantation failure. Reprod Biomed Online 12:322–327CrossRefPubMed

Daftary GS, Kayisli U, Seli E, Bukulmez O, Arici A, Taylor HS (2007) Salpingectomy increases peri-implantation endometrial HOXA10 expression in women with hydrosalpinx. Fertil Steril 87:367–372CrossRefPubMed

Di Nisio M, Rutjes AW, Ferrante N, Tiboni GM, Cuccurullo F, Porreca E (2011) Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis. Blood 118:2670–2678CrossRefPubMed

Donaghay M, Lessey BA (2007) Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease. Semin Reprod Med 25:461–475CrossRefPubMed

El-Toukhy T, Campo R, Khalaf Y, Tabanelli C, Gianaroli L, Gordts SS, Gordts S, Mestdagh G, Mardesic T, Voboril J, Marchino GL, Benedetto C, Al-Shawaf T, Sabatini L, Seed PT, Gergolet M, Grimbizis G, Harb H, Coomarasamy A (2016) Hysteroscopy in recurrent in-vitro fertilisation failure (TROPHY): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 387:2614–2621CrossRefPubMed

Fatemi HM, Popovic-Todorovic B (2013) Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity. Reprod Biomed Online 27:530–538CrossRefPubMed

Franasiak JM, Scott RT (2017) Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertil Steril 107:1279–1283CrossRefPubMed

Grandone E, Colaizzo D, Lo Bue A, Checola MG, Cittadini E, Margaglione M (2001) Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure. Fertil Steril 76:201–202CrossRefPubMed

Hoogenhuijze NE van, Torrance HL, Mol F, Laven JSE, Scheenjes E, Traas MAF, Janssen C, Cohlen B, Teklenburg G, de Bruin JP, van Oppenraaij R, Maas JWM, Moll E, Fleischer K, van Hooff MH, de Koning C, Cantineau A, Lambalk CB, Verberg M, Nijs M, Manger AP, van Rumste M, van der Voet LF, Preys-Bosman A, Visser J, Brinkhuis E, den Hartog JE, Sluijmer A, Jansen FW, Hermes W, Bandell ML, Pelinck MJ, van Disseldorp J, van Wely M, Smeenk J, Pieterse QD, Boxmeer JC, Groenewoud ER, Eijkemans MJC, Kasius JC, Broekmans FJM (2017) Endometrial scratching in women with implantation failure after a first IVF/ICSI cycle; does it lead to a higher live birth rate? The SCRaTCH study: a randomized controlled trial (NTR 5342). BMC Womens Health 17:47

Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D (2010) Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev (1):CD001398

Johnson N, van Voorst S, Sowter MC, Strandell A, Mol BW (2010) Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev (1):CD002125

Johnston-MacAnanny EB, Hartnett J, Engmann LL, Nulsen JC, Sanders MM, Benadiva CA (2010) Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 93:437–441CrossRefPubMed

Kitaya K, Matsubayashi H, Yamaguchi K, Nishiyama R, Takaya Y, Ishikawa T, Yasuo T, Yamada H (2016) Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications. Am J Reprod Immunol 75:13–22CrossRefPubMed

Kitaya K, Matsubayashi H, Takaya Y, Nishiyama R, Yamaguchi K, Takeuchi T, Ishikawa T (2017) Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure. Am J Reprod Immunol 2017 Nov; 78(5). https://doi.org/10.1111/aji.12719. Epub 2017 Jun 13CrossRef

Kohn TP, Kohn JR, Darilek S, Ramasamy R, Lipshultz L (2016) Genetic counseling for men with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure due to abnormal sperm chromosomal aneuploidy. J Assist Reprod Genet 33:571–576CrossRefPubMedPubMedCentral

Lessey BA, Kim JJ (2017) Endometrial receptivity in the eutopic endometrium of women with endometriosis: it is affected, and let me show you why. Fertil Steril 108:19–27CrossRefPubMedPubMedCentral

Macklon N (2017) Recurrent implantation failure is a pathology with a specific transcriptomic signature. Fertil Steril 108:9–14CrossRefPubMed

Magdi Y, El-Damen A, Fathi AM, Abdelaziz AM, Abd-Elfatah Youssef M, Abd-Allah AA, Ahmed Elawady M, Ahmed Ibrahim M, Edris Y (2017) Revisiting the management of recurrent implantation failure through freeze-all policy. Fertil Steril 108:72–77CrossRefPubMed

Mollo A, De Franciscis P, Colacurci N, Cobellis L, Perino A, Venezia R, Alviggi C, De Placido G (2009) Hysteroscopic resection of the septum improves the pregnancy rate of women with unexplained infertility: a prospective controlled trial. Fertil Steril 91:2628–2631CrossRefPubMed

Nastri CO, Lensen SF, Gibreel A, Raine-Fenning N, Ferriani RA, Bhattacharya S, Martins WP (2015) Endometrial injury in women undergoing assisted reproductive techniques. Cochrane Database Syst Rev (3):CD009517

Nawroth F, Frahm SO (2017) Die chronische Endometritis bei wiederholten Aborten und Implantationsversagen. Frauenarzt 59:649–651

Nawroth F, von Wolff M (2018) Seminal plasma activity to improve implantation in In vitro fertilisation – how can it be used in daily practice? Front Endocrinol (Lausanne) 9:208.CrossRef

Pabuçcu R, Gomel V (2004) Reproductive outcome after hysteroscopic metroplasty in women with septate uterus and otherwise unexplained infertility. Fertil Steril 81:1675–1678CrossRefPubMed

Panagiotopoulou N, Karavolos S, Choudhary M (2015) Endometrial injury prior to assisted reproductive techniques for recurrent implantation failure: a systematic literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 193:27–33CrossRefPubMed

Papanikolaou EG, Bourgain C, Kolibianakis E, Tournaye H, Devroey P (2005) Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes. Hum Reprod 20:1541–1547CrossRefPubMed

Polanski LT, Baumgarten MN, Quenby S, Brosens J, Campbell BK, Raine-Fenning NJ (2014) What exactly do we mean by ‚recurrent implantation failure‘? A systematic review and opinion. Reprod Biomed Online 28:409–423CrossRefPubMed

Potdar N, Gelbaya TA, Konje JC, Nardo LG (2013) Adjunct low-molecular-weight heparin to improve live birth rate after recurrent implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 19:674–684CrossRefPubMed

Rackow BW, Taylor HS (2010) Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity. Fertil Steril 93:2027–2034CrossRefPubMed

Robertson SA, Jin M, Yu D, Moldenhauer LM, Davies MJ, Hull ML, Norman RJ (2016) Corticosteroid therapy in assisted reproduction – immune suppression is a faulty premise. Hum Reprod 31:2164–2173CrossRefPubMed

Ruiz-Alonso M, Blesa D, Díaz-Gimeno P, Gómez E, Fernández-Sánchez M, Carranza F, Carrera J, Vilella F, Pellicer A, Simón C (2013) The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril 100:818–824CrossRefPubMed

Saccone G, Di Spiezio Sardo A, Ciardulli A, Caissutti C, Spinelli M, Surbek D, von Wolff M (2017) Effectiveness of seminal plasma in IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. BJOG [Epub vor Druck]

Shapiro BS, Garner FC (2017) Recurrent implantation failure is another indication for the freeze-all strategy. Fertil Steril 108:44CrossRefPubMed

Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C, Thomas S (2011a) Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders. Fertil Steril 96:344–348CrossRefPubMed

Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C, Thomas S (2011b) Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfers in high responders. Fertil Steril 96:516–518CrossRefPubMed

Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C (2014) Freeze-all can be a superior therapy to another fresh cycle in patients with prior fresh blastocyst implantation failure. Reprod Biomed Online 29:286–290CrossRefPubMed

Song D, Feng X, Zhang Q, Xia E, Xiao Y, Xie W, Li TC (2018) Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure. Reprod Biomed Online 36:78–83CrossRefPubMed

Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Kitaori T, Kumagai K, Suzuki S (2010) Midline uterine defect size is correlated with miscarriage of euploid embryos in recurrent cases. Fertil Steril 93:1983–1988CrossRefPubMed

Tan BK, Vandekerckhove P, Kennedy R, Keay SD (2005) Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK. BJOG 112:773–780CrossRefPubMed

Taylor HS, Bagot C, Kardana A, Olive D, Arici A (1999) HOX gene expression is altered in the endometrium of women with endometriosis. Hum Reprod 14:1328–1331CrossRefPubMed

Teh WT, McBain J, Rogers P (2016) What is the contribution of embryo-endometrial asynchrony to implantation failure? J Assist Reprod Genet 33:1419–1430CrossRefPubMedPubMedCentral

Toth B, Würfel W, Germeyer A, Hirv K, Makrigiannakis A, Strowitzki T (2011) Disorders of implantation – are there diagnostic and therapeutic options? J Reprod Immunol 90:117–123CrossRefPubMed

Valbuena D, Valdes CT, Simon C (2017) Introduction: Endometrial function: facts, urban legends, and an eye to the future. Fertil Steril 108:4–8CrossRefPubMed

Valdes CT, Schutt A, Simon C (2017) Implantation failure of endometrial origin: it is not pathology, but our failure to synchronize the developing embryo with a receptive endometrium. Fertil Steril 108:15–18CrossRefPubMed

Vicetti Miguel RD, Chivukula M, Krishnamurti U, Amortegui AJ, Kant JA, Sweet RL, Wiesenfeld HC, Phillips JM, Cherpes TL (2011) Limitations of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research. Pathol Res Pract 207:680–685CrossRefPubMedPubMedCentral

Vitagliano A, Saccardi C, Noventa M, Di Spiezio Sardo A, Saccone G, Cicinelli E, Pizzi S, Andrisani A, Litta PS (2018) Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril [Epub vor Druck].CrossRefPubMed

Wolff M von, Rösner S, Thöne C, Pinheiro RM, Jauckus J, Bruckner T, Biolchi V, Alia A, Strowitzki T (2009) Intravaginal and intracervical application of seminal plasma in in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection treatment cycles – a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study. Fertil Steril 91:167–172

Wong KM, van Wely M, Mol F, Repping S, Mastenbroek S (2017) Fresh versus frozen embryo transfers in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev (3):CD011184