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DGIM Innere Medizin
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Publiziert am: 30.07.2023 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Thrombophile Diathesen

Verfasst von: Bettina Kemkes-Matthes
Thrombophiliediagnostik dient zur Einschätzung des individuellen Thromboserisikos und hat als Konsequenz Einfluss auf die individuelle gerinnungshemmende Behandlung. Thrombophilielabordiagnostik muss immer im Zusammenhang mit Anamnese (Thrombose in Risikosituation? Familiäre Thrombosebelastung?) und klinischer Gesamtsituation des Patienten bewertet werden.
Das Thromboserisiko eines individuellen Patienten wird von hereditären und erworbenen Veränderungen (Rosendaal und Reitsma 2009), welche von kurzer (z. B. Operation), aber auch von langer Dauer (z. B. Kontrazeptivaeinnahme) sein können, bestimmt. Thromboembolische Komplikationen treten meist erst dann auf, wenn mehrere dieser Faktoren zusammenkommen (Suchon et al. 2019).

Diagnostik thrombophiler Diathesen

Die Thrombophilielabordiagnostik ist insbesondere indiziert bei jungen Patienten, Patienten mit spontanen oder Rezidivthrombosen sowie bei Patienten mit familiärer Thrombosehäufung.
Einen optimalen Zeitpunkt für die Durchführung der Laboranalytik (Linnemann und Hart 2019) thrombophiler Diathesen gibt es nicht: In der Akutphase der Thrombose sind Fibrinogen und Faktor VIII:c erhöht, Protein S häufig vermindert, Antithrombin unter Heparin Einfluss u. U. ebenfalls vermindert. In der Folge macht unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten die Bestimmung von Protein C und S keinen Sinn, da diese als Vitamin-K-abhängige Faktoren unter Einfluss von Vitamin-K-Antagonisten ebenfalls vermindert sind. Praktikabel ist, die Thrombophiliediagnostik einige Wochen nach Absetzen der Vitamin-K-Antagonisten in der Infekt-freien Phase durchzuführen.
Direkte orale Antikoagulantien (DOAKs) beeinflussen während ihrer Wirkphase nahezu alle Gerinnungsteste, andererseits ist die Halbwertszeit dieser Medikamente kurz, sodass Messungen direkt vor der nächsten Tabletteneinnahme sinnvoll sind. Lupus-Antikoagulans kann allerdings noch Tage nach Absetzen bzw. Pausieren von DOAKs falsch-positiv sein. Wichtig zu wissen ist, dass – abhängig vom verwendeten Test – Antithrombinwerte zu niedrig, aber auch zu hoch gemessen werden können, sodass u. U. ein Antithrombinmangel unter DOAK-Medikation verschleiert wird.
Molekulargenetische Diagnostik unterliegt all diesen Einflüssen nicht.
Wenn die Entscheidung fällt, bei einem Patienten Thrombophiliediagnostik durchzuführen, sollte diese „komplett“ durchgeführt werden, um Kombinationsdefekte nicht zu übersehen. Untersuchungen, deren Ergebnisse keinen Einfluss auf die Behandlung des Patienten haben, da sie das Thromboserisiko nur minimal beeinflussen (z. B. Testung auf PAI-, MTHFR- oder Faktor-XIII-Polymorphismen, Messung von Heparinkofaktor II, TFPI, t-PA oder Thrombomodulin sowie GP-IIb/IIIa-Rezeptoranalysen), sind nicht zielführend (Baglin et al. 2010).
Sinnvoll ist, Blutentnahmen für Thrombophilieanalytik in einem spezialisierten Zentrum durchführen zu lassen, da die Präanalytik bei Gerinnungsuntersuchungen besonders wichtig ist und Testergebnisse bereits durch den Probentransport verfälscht werden können.

Erworbene Thrombophilie

Unter „erworbener Thrombophilie“ werden alle nicht-hereditären Veränderungen subsummiert, die das individuelle Thromboserisiko erhöhen (Tab. 1): Die Liste reicht von Alter über Immobilisation und Medikamente bis hin zu Erkrankungen aller Art – aber auch physiologische Zustände wie Schwangerschaft spielen eine Rolle.
Tab. 1
Erworbene Thrombophilie. (Auswahl)
Risikofaktor
Thromboserisiko/Besonderheiten
Alter
Steigend mit zunehmendem Alter
Geschlecht
Männer haben ein erhöhtes Rezidivrisiko
Ethnizität
Asiaten haben das niedrigste, Schwarzafrikaner das höchste Thromboserisiko
BMI > 30 kg/m2
 
Immobilisation
Risiko z. B. durch Ausfall der Wadenmuskelpumpe
Operationen
Abhängig von Art der Operation
Maligne Erkrankungen
Hohes Risiko, abhängig von Tumortyp, Stadium und Art der Tumortherapie
Schwangerschaft
Höchstes Risiko im Wochenbett
Östrogenbehandlung
Dosis-abhängig
Antiphospholipid-Syndrom
Hohes Thromboserisiko, venös und arteriell. Abortrisiko!
Akut-entzündliche Erkrankungen
Besonders hohes Risiko bei Sepsis, aber auch bei M. Crohn und Colitis ulcerosa, rheumatischen Erkrankungen
Neurologische Erkrankungen mit Paresen
 
Schwere Herzinsuffizienz
 
JAK2V617F-Mutation
Hohes Risiko für abdominelle Thrombosen, verursachend für myeloproliferative Erkrankungen
PNH
Thrombosen häufig
Gravierendster erworbener Thromboserisikofaktor ist das Alter: Säuglinge haben ein Thromboserisiko von 1:100.000/Jahr, über 80-Jährige eines von 1:100/Jahr. Geschlechtsabhängig unterscheidet sich das Thromboserisiko kaum, allerdings haben Frauen – bedingt durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva und Schwangerschaften – im jungen Alter einen Risikogipfel, Männer haben dagegen ein höheres Thromboserezidivrisiko als Frauen.
Das erworbene Thromboserisiko wird zum einen durch die verminderte Muskelpumpe bei Immobilisation jeglicher Ursache, zum anderen durch ein erhöhtes prokoagulatorisches Potenzial und/oder eine erhöhte Gerinnungsaktivierung im Rahmen akuter oder chronischer Erkrankungen bedingt.
Spezielle Formen erworbener Thrombophilie sind das Antiphospholipidsyndrom, die JAK2V617F-Mutation sowie die PNH (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie).

Antiphospholipidsyndrom

Dieses Syndrom beschreibt den Nachweis zirkulierender Autoantikörper gegen Phospholipid-bindende Plasmaproteine in Zusammenhang mit dem Auftreten von Thromboembolien und/oder Aborten. „Lupus-Antikoagulanzien“ sind spezielle Antiphospholipid-Antikörper, die in vitro mit Phospholipid-abhängigen Gerinnungstesten interagieren und z. B. Verlängerung der aPTT verursachen.
Voraussetzung für die Diagnose „Antiphospholipidsyndrom“ ist das Vorhandensein der sog. „Sydney-Kriterien“ (Miyakis et al. 2005), die sich sowohl auf Laborergebnisse als auch auf klinische Symptome beziehen: Im Labor wird der Nachweis von Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörpern Typ IgG oder IgM bzw. ß2-Glycoprotein-Antikörpern Typ IgG oder IgM gefordert. Mindestens einer dieser Tests muss für die Diagnosestellung positiv sein, eine Bestätigung des pathologischen Testergebnisses nach frühestens drei Monaten ist erforderlich. Zusätzlich müssen klinische Symptome vorhanden sein: entweder venöse oder arterielle Thromboembolien und/oder Schwangerschaftskomplikationen (Aborte!) infolge vaskulärer Insuffizienz.
Die ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis) empfiehlt, folgende Patientengruppen auf das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern zu testen:
1.
Junge Frauen mit Abortneigung
 
2.
Jüngere Patienten mit „idiopathischer“ Thrombose
 
3.
Patienten unter 50 Jahren mit arteriellen Thrombosen
 
4.
Patienten mit Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisation
 
5.
Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden und zusätzlich thromboembolische oder Schwangerschaftskomplikationen entwickeln
 
Asymptomatische Patienten sollten nicht auf Antiphospholipid-Antikörper getestet werden, da auch in der gesunden Bevölkerung in bis zu 18 % Antikörper gefunden werden, deren klinische Relevanz völlig unklar ist.

JAK2V617F-Mutation

Januskinasen sind Tyrosinkinasen, die die Signaltransduktion von Zytokinen und hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beeinflussen. Januskinase 2 (JAK2) wird ubiquitär exprimiert und hat ihre wesentliche Funktion in der Regulation der Erythropoese.
2005 wurde die JAK2V617F-Mutation entdeckt, die bei über 90 % der Patienten mit Polycythemia vera und über 50 % der Patienten mit essentieller Thrombozythämie nachweisbar ist. Die Mutation verursacht eine Signaltransduktionsaktivierung, hauptsächlich des JAK-STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription)-Weges und gilt so als verursachend für myeloproliferative Erkrankungen. Bei Trägern der JAK2-Mutation ist darüber hinaus das Risiko abdomineller Thrombosen – insbesondere Pfortaderthrombosen und dem Budd-Chiari-Syndrom – erheblich erhöht (Kiladjian et al. 2008).

PNH (Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)

Die PNH ist eine erworbene, schubweise verlaufende hämolytische Anämie, die häufig während des Schlafes verstärkt ist. Die Hämolyse beruht auf eine Komplement-vermittelte Hämolyse eines Klons von „PNH-Erythrozyten“, die eine erworbene Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykans Klasse A aufweisen. Die Mutation ist bereits in hämatopoetischen Stammzellen exprimiert und betrifft daher auch Leukozyten und Thrombozyten. Thromboembolien sind häufige und schwerwiegende Komplikationen der PNH. Auch wenn die PNH eine sehr seltene Erkrankung ist, ist es dennoch sinnvoll – insbesondere beim kombinierten Auftreten von Thrombose und Anämie – auf PNH zu testen, da es seit kurzem wirksame Behandlungsmöglichkeiten durch eine Komplementinhibition gibt. Nicht selten leiden die betroffenen Patienten vor der Diagnosestellung über eine lange Zeit unter völlig uncharakteristischen Beschwerden, für die kein Korrelat gefunden werden kann. Die Diagnostik der PNH erfolgt mittels Durchflusszytometrie. Zur Behandlung stehen (neben Antikoagulanzien) der C3-Komplementinhibitor Pegcetacoplan und der C5-Komplementinhibitor Eculizumab zur Verfügung.

Hereditäre Thrombophilie

Unter einer „hereditären Thrombophilie“ werden alle erblichen Gerinnungsdefekte subsummiert, die das individuelle Thromboserisiko erhöhen (Tab. 2), darunter hauptsächlich Defekte der Gerinnungsinhibitoren Antithrombin, Protein C und S, darüber hinaus Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombin (G20210A)-Mutation (Rosendaal und Reitsma 2009; Mannucci und Franchini 2015; Reitsma et al. 2015).
Tab. 2
Hereditäre Thrombophilie
Risikofaktor
Relatives Thromboserisiko
Antithrombinmangel, heterozygot
Bis zu 50-fach erhöht, abhängig vom genetischen Typ des Defektes.
Protein-C-Mangel, heterozygot
10
Protein-S-Mangel, heterozygot
10
Faktor-V-Leiden-Mutation, heterozygot
5–8
Faktor-V-Leiden-Mutation, homozygot
40
Prothrombin (G20210A)-Mutation, heterozygot
3
Faktor-VIII:c-Elevation, persistierend
5
Non-0-AB0-Blutgruppe
2–4

Antithrombinmangel

Definition

Antithrombin, 1965 von Egeberg beschrieben, ist der wichtigste Hemmstoff der plasmatischen Gerinnung. Chemisch ist Antithrombin ein Glykoprotein aus 432 Aminosäuren und wird in der Leber synthetisiert. Das Antithrombin-Gen besteht aus sechs Introns sowie sieben Exons und ist auf Chromosom 1 lokalisiert.

Pathophysiologie

Antithrombin hemmt alle aktivierten Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme der Faktoren Va und VIIIa. In Anwesenheit von Heparin wird durch eine Konformationsänderung des aktiven Zentrums des Antithrombinmoleküls die Hemmwirkung auf aktivierte Gerinnungsfaktoren um das mindestens 1000-fache gesteigert.

Epidemiologie

Ein heterozygoter Antithrombinmangel wird bei Gesunden in bis zu 0,2 %, in Familien, in denen gehäuft Thrombosen auftreten, in bis zu 5 % diagnostiziert.

Klinik/Diagnostik

Heterozygote Antithrombinmangelzustände mit Antithrombinkonzentrationen bzw. –aktivitäten im Plasma von ca. 50 % der Norm gelten als schwerwiegende hereditäre Thromboserisikofaktoren. Homozygoter Antithrombinmangel galt lange Zeit als Letalfaktor bereits in utero, heute sind einzelne Patienten mit schwerer Thrombosenneigung und homozygotem bzw. doppel-heterozygotem Antithrombinmangel bekannt. Verschiedene Typen des Antithrombinmangels werden unterschieden: Beim Typ-I-Antithrombinmangel sind sowohl Aktivität als auch Konzentration von Antithrombin vermindert. Der Typ-II-Mangel ist charakterisiert durch normale Konzentration, aber verminderte Aktivität. Beim Subtyp IIHBS ist die Heparinbindungsstelle defekt, die Betroffenen haben ein geringes Thromboserisiko, Heparin wirkt bei den Betroffenen jedoch nicht. Kürzlich konnten darüber hinaus genetische Antithrombindefekte mit Thromboseneigung beschrieben werden, die bei den üblichen Antithrombinmessungen nicht gefunden werden. Daher sollte, falls Patienten mit schwerer Thromboseneigung und/oder inadäquater Heparinwirkung auffallen, Antithrombin-Gen-Sequenzierung auch bei normaler Antithrombinaktivität veranlasst werden (Borjas-Howard 2018).
Ca. 200 verschiedene Antithrombindefekte sind bekannt, darunter Insertionen, kleine und große Deletionen.
Klinisch verursacht der hereditäre Antithrombinmangel überwiegend venöse Thromboseneigungen, typisch sind Bein-Becken-Venenthrombosen bereits im jungen Alter sowie Lungenembolien.

Protein-C- und -S-Mangel

Definition

Protein C, von Griffin 1981 beschrieben, ist ein aus zwei Ketten bestehendes, Vitamin-K-abhängiges, in der Leber synthetisiertes Glykoprotein. Das Protein-C-Gen besteht aus acht Introns sowie neun Exons und ist auf Chromosom 2 lokalisiert.

Pathophysiologie

Das Protein-C-S-System ist neben dem Antithrombin verantwortlich für die Hemmung der plasmatischen Gerinnung. Es inhibiert die aktivierten Faktoren V und VIII – genau jene Faktoren, die von Antithrombin nicht gehemmt werden.
Protein C muss, um seine gerinnungshemmende Wirkung entfalten zu können, zunächst aktiviert werden: Dies geschieht an einem Komplex aus Thrombin und endothelständigem Thrombomodulin. Thrombin begrenzt seine eigene prokoagulatorische Wirkung, indem es im Komplex mit Thrombomodulin für eine Aktivierung des Protein-C-S-Systems sorgt – aktiviertes Protein C hemmt mit seinem Kofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa ca. 20.000-fach schneller als nicht-aktiviertes Protein C.

Epidemiologie

Heterozygoter Protein-C-Mangel wird bei Gesunden in bis zu 0,3 %, in Familien mit gehäuften Thrombosen in bis zu 7 % diagnostiziert.

Klinik/Diagnostik

Heterozygote Protein-C-Mangelzustände mit Protein-C-Werten um 50 % der Norm führen zu einem erheblich erhöhtem Thromboserisiko, insbesondere für venöse Thrombosen, darüber hinaus zu einer erhöhten Gefährdung bzgl. einer Kumarin-Nekrose. Es werden verschiedene Typen des Protein-C-Mangels unterschieden: Beim Typ I des Protein-C-Mangels sind Antigen und Aktivität des Proteins gleichmäßig vermindert. Beim Typ-IIA-Mangel ist das Antigen zwar normal, die Aktivität aber vermindert. Einen Sonderfall stellt der Protein-C-Mangel Typ IIB dar, bei dem das Antigen und die mit einem chromogenen Assay (üblich!) gemessene Aktivität normal sind. Der Protein-C-Mangel Typ IIB kann daher nur detektiert werden, wenn als Aktivitätsmessung ein sog. „clotting assay“ verwendet wird.
Klinisch führt ein hereditärer heterozygoter Protein-C-Mangel zu einer deutlich erhöhten Thromboseneigung, insbesondere für venöse Thromboembolien.
Vereinzelte Fälle von homozygotem oder doppel-heterozygotem Protein-C-Mangel wurden beschrieben. Die Betroffenen leiden von Geburt an an einer der Purpura fulminans ähnlichem Krankheitsbild mit schwersten Komplikationen.
Durch eine Gen-Sequenzierung sind inzwischen ca. 200 verschiedene Protein-C-Defekte bekannt.

Protein S

Definition

Protein S, von Comp und Schwarz 1984 zeitgleich beschrieben, ist ebenfalls ein Vitamin-K-abhängiges Glykoprotein. Es wird in der Leber, darüber hinaus auch in Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert. Das Protein-S-Gen besteht aus 14 Introns und 13 Exons. Die genetische Diagnostik ist kompliziert, da auf Chromosom 3 zwei homologe Protein-S-Gene existieren, eines davon ist ein „Pseudogen“.

Pathophysiologie

Protein S fungiert als Kofaktor für Protein C bei der Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa und muss selbst nicht aktiviert werden. Protein S hat die Besonderheit, dass es im Plasma zu ca. 40 % in freier Form – und nur diese fungiert als Kofaktor für Protein C – und zu ca. 60 % gebunden an das C4b-Bindungsprotein, einem Akutphasenprotein und Regulator der Komplementkaskade, vorliegt. Bei akuten Erkrankungen kommt es – verursacht durch den Anstieg von C4b-BP – daher zu einer Verschiebung von freiem zu C4b-BP-gebundenem Protein S und damit zu einer verminderten Kofaktoraktivität für Protein C.

Epidemiologie

Ein heterozygoter Protein-S-Mangel wird bei Gesunden in bis zu 1 %, in Familien mit gehäuftem Auftreten von Thrombosen in bis zu 6 % diagnostiziert.

Klinik/Diagnostik

Hereditärer Protein-S-Mangel mit Protein-S-Werten um 50 % der Norm ist – ähnlich wie der Protein-C-Mangel – ein gravierender Thromboserisikofaktor. Im Wesentlichen werden zwei Typen des hereditären Protein-S-Mangels unterschieden: Beim Typ-I-Protein-S-Mangel sind Antigen und Aktivität gleichmäßig vermindert. Beim Typ-II-Mangel ist die Protein-S-Konzentration zwar normal, die Aktivität aber vermindert. Die Klinik des Protein-S-Mangels ist gekennzeichnet durch das Auftreten venöser thromboembolischer Komplikationen.
Durch Sequenzierung des Protein-S-Gens können bisher ca. 200 verschiedene Protein-S-Mutationen unterschieden werden.

Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombin (G20210A)-Polymorphismus

Definition/Pathophysiologie Faktor-V-Leiden-Mutation

1993 beschrieb Dahlbäck einen Patienten mit familiärer Thromboseneigung, in dessen Plasma es nach Zugabe von aktiviertem Protein C nicht zur erwarteten aPTT-Verlängerung kam. Dieses Phänomen wurde „Resistenz gegen aktiviertes Protein C“ genannt. 1994 konnte die Arbeitsgruppe von Bertina die Ursache für die „aPC-Resistenz“ aufklären: eine Punktmutation im Faktor-V-Gen (G1691A), „Faktor-V-Leiden-Mutation“ nach der holländischen Stadt Leiden genannt. Die Mutation verursacht eine verminderte Inaktivierung von Faktor Va durch aktiviertes Protein C. „aPC-Resistenz“ und „Faktor-V-Leiden-Mutation“ beschreiben somit denselben Defekt – auf funktioneller bzw. auf Gen-Ebene. Es gibt allerdings vereinzelt Patienten mit aPC-Resistenz, bei denen keine Faktor-V-Leiden-Mutation nachweisbar ist. Meist sind dann andere Mutationen im Faktor-V-Gen ursächlich, z. B. die Faktor-V-Cambridge-Mutation oder die Faktor-V-Liverpool-Mutation – beide sind extrem selten.

Epidemiologie

Die heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation ist der häufigste bisher bekannte hereditäre Thromboserisikofaktor. Er ist bei gut 5 % der kaukasischen Bevölkerung nachweisbar, bei Patienten mit familiärer Thromboseneigung sogar in bis zu 50 %. Bei Asiaten und Schwarzafrikanern ist die Mutation deutlich seltener.

Klinik/Diagnostik

Das Thromboserisko bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation ist niedriger als bei heterozygoten Antithrombin- oder Protein-C-Defekten. Homozygote Faktor-V-Leiden-Patienten haben dagegen ein hohes Thromboserisiko und fallen meist im (jungen) Erwachsenenalter durch – überwiegend venöse – thromboembolische Komplikationen auf. Die Labortests auf aPC-Resistenz sind so weit entwickelt, dass anhand der aPC-Ratio mit hoher Wahrscheinlichkeit entschieden werden kann, ob der betreffende Patient keine, eine hetero- oder homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation hat.

Prothrombin (G20210A)-Mutation

Nachdem mit Entdeckung der Faktor-V-Leiden-Mutation eine Mutation an einem prokoagulatorischen Gerinnungsfaktor als ursächlich für ein erhöhtes Thromboserisiko beschrieben worden war, wurde bei Patienten mit Thrombose-Neigung fieberhaft nach weiteren Defekten prokoagulatorisch aktiver Gerinnungsfaktoren geforscht.
So gelang Poort 1996 die Beschreibung einer Mutation am Prothrombin – Gen (G20210A). Diese Prothrombin (G20210A)-Mutation ist inzwischen als zweithäufigster hereditärer Thromboserisikofaktor bekannt, nachweisbar ist die Mutation in bis zu 2 % der Gesunden und in bis zu 18 % in Familien mit gehäuften Thrombosen. Allerdings ist bis heute der Pathomechanismus, der zur Thromboseentstehung bei Betroffenen führt, nicht geklärt. Nachgewiesen ist lediglich, dass der Prothrombinspiegel von Mutationsträgern leicht erhöht ist. Durch Prothrombinspiegelbestimmung können allerdings keine Mutationsträger identifiziert werden. Die heterozygote Prothrombin (G20210A)-Mutation ist kein schwerwiegender Thromboserisikofaktor, ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko haben jedoch homozygote Träger.

Andere hereditäre thrombophile Diathesen

Faktor VIII:c

Permanent erhöhte Faktor VIII:c (und vWF)-Spiegel sind unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen. Je nach Kollektiv werden erhöhte Faktor-VIII:c-Spiegel in 10 bis 50 % der Thrombosepatienten gefunden. Da Faktor VIII:c genauso wie Fibrinogen als Akutphasenparameter reagiert, ist im Einzelfall nicht leicht zu entscheiden, wie groß die hereditäre und wie groß die erworbene Komponente am erhöhten Faktor-VIII-Spiegel ist. Wiederholte Messungen sind daher sinnvoll. Defekte am Faktor-VIII-Gen oder an dessen Promotor-Gen, die permanent erhöhte Faktor-VIII:c-Werte erklären könnten, sind bisher nicht beschrieben (Rietveld et al. 2019).

Fibrinogen

Permanent erhöhte Fibrinogenspiegel sind ein Risikofaktor für das Auftreten von Thrombosen bzw. Rezidivthrombosen, darüber hinaus für arterielle Thromboembolien. Fibrinogen reagiert – wie Faktor VIII:c – als Akutphasenprotein, daher dürfte erhöhten Fibrinogenspiegeln meist sowohl eine hereditäre als auch eine erworbene Ursache zugrunde liegen.
Schwere Dysfibrinogenämien können – trotz zum Teil nicht messbar verminderter Fibrinogenspiegel – in Einzelfällen sowohl Blutungs- als auch thromboembolische Komplikationen verursachen.

Faktoren IX und XI

Hohe Faktor-IX- bzw. Faktor-XI-Spiegel führen zu einem leicht erhöhten Thrombose- – bzw. Thromboserezidivrisiko. Die Bestimmung dieser beiden Faktoren gehört bisher nicht zur üblichen Thrombophilieanalytik, da aus erhöhten Werten keine therapeutischen Konsequenzen resultieren. Allerdings sollte bedacht werden, dass das Vorliegen mehrerer leichter Risikofaktoren in der Summe zu einem deutlich erhöhten Thromboserisiko führen kann.

Faktor XII

Ein schwerer Faktor-XII-Mangel galt früher als Thromboserisikofaktor. Heute ist bekannt, dass sogar ein schwerer Faktor-XII-Mangel mit Faktor-XII-Spiegeln unter 10 % der Norm nicht mit einem erhöhten venösen Thromboembolierisiko zusammenhängt.

Plasminogen, D-Dimer

Veränderungen des fibrinolytischen Systems, wie der Plasminogenmangel, wurden in Einzelfällen mit einem familiären Thromboserisiko in Zusammenhang gebracht. Sichere Daten aus größeren Untersuchungen gibt es dazu jedoch nicht. Die Bestimmung des Plasminogenspiegels gehört daher nicht zur empfohlenen Thrombophilieanalytik.
Eine D-Dimer-Elevation nach Absetzen der Antikoagulation nach thromboembolischer Erkrankung gilt als Zeichen für ein erhöhtes Rezidivrisiko.

Lipoprotein (a), Homocystein, MTHFR

Erhöhte Spiegel von Lipoprotein (a) und Homocystein sind Risikofaktoren für arterielle Gefäßverschlüsse, beeinflussen aber auch das venöse Thromboembolierisiko. Genetisch können der Homocysteinerhöhung Defekte am MTHFR-Gen (C677T) und/oder (A1298C) Polymorphismus – zugrunde liegen. Sehr selten ist die hereditäre Homocystinurie, der ein Cystathionsynthetasemangel zugrunde liegt. Diese Veränderung ist meist mit erheblich erhöhten Homocysteinspiegeln und entsprechend erhöhtem, hauptsächlich arteriellem Thromboserisiko verknüpft.

Blutgruppe

Träger der Blutgruppe 0 haben, bedingt durch eine erhöhte Clearance, verminderte Spiegel von vWF und Faktor VIII:c – also von Gerinnungsfaktoren, die, wenn sie erhöht sind, mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergehen. Personen mit Non-0-AB0-Blutgruppe haben ein 2- bis 4-fach erhöhtes Thromboserisiko gegenüber Trägern der Blutgruppe 0 (Mannucci und Franchini 2014).

Komplette Thrombophilieanalytik – empfohlene Laboruntersuchungen

Tab. 3 zeigt die Thrombophilieanalytik in der Übersicht.
Tab. 3
Thrombophilieanalytik und deren Fallstricke
Analyt
Besonderheit
„Quick“-Wert
Verminderung bei Leberproteinsynthesestörung, Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs)
aPTT
Leichte Verlängerung gibt Hinweis auf Lupus-Antikoagulans. Verlängerung diskret, aber auch unter VKA und DOAKs
Antithrombin
Kann unter Heparinbehandlung vermindert sein. Unter DOAKs u. U. falsch-normale Antithrombinwerte. Nicht jeder Antithrombinmangel wird durch die üblichen Teste detektiert
Protein C
Unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten Bestimmung nicht sinnvoll
Protein S
Unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten Bestimmung nicht sinnvoll
Während Akutphasenreaktion, Schwangerschaft und unter Östrogen-Medikation vermindert
Optimale Präanalytik besonders wichtig
Faktor-V-Leiden-Mutation
aPC-Ratio
Funktionelle Teste sind den Gentests fast gleichwertig
Falsch-normale aPC-Ratio unter direkten oralen Antikoagulantien
Falsch-pathologische aPC-Ratio bei Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern möglich
Prothrombin (G20210A)-Mutation
Muss genetisch getestet werden, funktionelle Teste gibt es nicht
Fibrinogen
Bestimmung nach Clauss empfohlen. Erhöht im Rahmen von Akutphasenreaktionen
Faktor VIII:c
Optimale Präanalytik besonders wichtig. Erhöht im Rahmen von Akutphasenreaktionen
Antiphospholipid-Antikörper
Analytik unbedingt bei Verdacht auf erworbene Thrombophilie, arteriellen und Schwangerschaftskomplikationen
Homocystein
Besonders bei arteriellen Verschlüssen
Lipoprotein (a)
Besonders bei arteriellen Verschlüssen
JAK2-Mutation
Bei abdominellen Thrombosen, Hinweisen auf Myeloproliferation
PNH-Diagnostik
Bei (atypischen) Thrombosen und Hinweis auf Hämolyse

Therapie thrombophiler Diathesen

Eine kausale Behandlung thrombophiler Diathesen ist nicht möglich. Daher erfolgt die Behandlung von Patienten mit hereditärer und/oder erworbener Thrombophilie durch gerinnungshemmende Medikation. Bei Patienten mit thrombophiler Diathese, die noch keine Thromboembolie erlitten haben, ist bereits in geringfügigen Risikosituationen eine medikamentöse Primärprophylaxe indiziert. Bei Nachweis schwerwiegender thrombophiler Diathesen kann bereits nach dem ersten thromboembolischen Ereignis eine lebenslange Antikoagulation im Sinne einer Sekundärprophylaxe erforderlich sein.
Die Dauer der Antikoagulation richtet sich generell nach der Schwere/Lokalisation der thromboembolischen Erkrankung sowie ganz wesentlich danach, ob es sich um ein provoziertes oder spontanes Geschehen handelt.
Beim Nachweis gravierender thrombophiler Diathesen – wie heterozygotem Antithrombinmangel, homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation sowie bei Kombinationsdefekten – ist wegen der hohen Rezidivgefahr bereits nach der ersten Thromboembolie eine dauerhafte Antikoagulation indiziert. Bei weniger schweren Defekten – wie heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin (G2010A)-Mutation oder heterozygotem Protein-C- oder -S-Mangel – wird zu prolongierter Antikoagulation nach Erstereignis geraten, bei Rezidivereignis ebenfalls zur dauerhaften Antikoagulation.
Spezialfälle sind:
Antithrombinmangel: Antithrombinsubstitution ist möglich und sinnvoll bei Antithrombinmangel-Patienten in bestimmten Risikosituationen wie bei Entbindung/Operationen.
Protein-C-Mangel: Substitution prinzipiell möglich, indiziert bei Neugeborenen mit homozygotem Protein-C-Mangel und Purpura-fulminans-ähnlichem Krankheitsbild sowie bei Kumarinnekrose.
Homocysteinelevation: Durch Gabe von Folsäure und B-Vitaminen ist die Senkung des Homocysteinspiegels möglich. Ob das Absenken des Homocysteinwertes positiven Einfluss auf die Rezidivgefahr hat, ist fraglich.
Antiphospholipidsyndrom: Bei triple-positiven Patienten, Patienten mit sehr hohem Antikörpertiter oder Nachweis von Lupus-Antikoagulans erfolgt keine Behandlung mit DOAKs (direkten oralen Antikoagulantien), sondern die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (Bauersachs et al. 2019).
JAK2-Mutation: Eine früh einsetzende zytoreduktive Behandlung kann das Thromboserisiko wahrscheinlich günstig beeinflussen.
PNH: Nach dem Auftreten erster thromboembolischer Komplikation ist eine lebenslange Antikoagulation indiziert. Darüber hinaus kann die Gabe von C3- oder C5-Inihibitoren die Thromboserate vermindern und die Anämie verbessern.
Bei Patienten mit Z. n. Thromboembolie und/oder nachgewiesener thrombophiler Diathese wird von der Einnahme von Medikamenten, die das Thromboserisiko steigern, abgeraten. Dies betrifft hauptsächlich Östrogen-enthaltende Kontrazeptiva sowie eine Hormonersatztherapie.
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