DGIM Innere Medizin
Autoren
Georg Brabant

Endokrine Orbitopathie

Eine endokrine Orbitopathie stellt eine immunologisch bedingte Mitreaktion des Retrobulbärgewebes des Auges einschließlich der Augenmuskulatur bei immunogen ausgelöster Schilddrüsenerkrankung dar. Sie ist durch eine entzündliche Reaktion im retrobulbären Binde- und Muskelgewebe charakterisiert. Die Einschätzung der Schwere einer endokrinen Orbitopathie folgt den klinischen Aktivitätsscores. Die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und das Vorliegen von Schilddrüsenautoantikörpern sind ein zentraler erster Schritt der Diagnose. In der klinischen Überprüfung wird die Lidretraktion gemessen. Beendigung des Nikotinabusus, die Herstellung und das Halten einer euthyreoten Stoffwechsellage sind von Bedeutung in der Therapie. Entscheidend für die weitere Therapieplanung ist die Unterscheidung in aktive und inaktive Formen.

Definition

Eine endokrine Orbitopathie stellt eine immunologisch bedingte Mitreaktion des Retrobulbärgewebes des Auges einschließlich der Augenmuskulatur bei immunogen ausgelöster Schilddrüsenerkrankung dar. Sie ist durch eine entzündliche Reaktion im retrobulbären Binde- und Muskelgewebe charakterisiert. Manifestationen der Erkrankung treten zumeist zeitgleich (40 %) oder in den ersten sechs Monaten nach Entwicklung der Schilddrüsenerkrankung (40 %) auf. Allerdings kann es in bis zu 20 % der Fälle auch zu einer primären Beteiligung der Augen mit nachfolgender Reaktion der Schilddrüse kommen. Eine endokrine Orbitopathie kann die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen und über einen längeren Zeitraum zur Arbeitsunfähigkeit führen.

Pathophysiologie

Aktivierte Orbitafibroblasten infiltrieren die extraokulären Augenmuskeln. Eine Freisetzung von Zytokinen aus diesen Zellen, am ehesten durch eine Stimulation mit Autoantikörpern gegen den Thyreotropin(TSH)-Rezeptor, stimuliert die Synthese von Glykosaminoglykanen und induziert eine Muskelschwellung über eine Ödembildung. Tierexperimentelle Untersuchungen belegen die Bedeutung des TSH-Rezeptors als Autoantigen nicht nur in der Genese der Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, sondern auch der Orbita. Neue Untersuchungen belegen, dass auch der IGF-1-Rezeptor (IGF = „insulin-like growth factor 1“) für die Genese der endokrinen Orbitopathie wichtig ist und möglicherweise auch therapeutische Bedeutung haben kann. Diese initialen Reaktionen, die auch mit einer vermehrten Bildung von Fettzellen aus Fibroblasten im retrobulbären Gewebe verbunden sein können, führen im weiteren Verlauf der Entzündung zur Fibrosebildung.

Epidemiologie

Exakte Daten aus Deutschland zur Häufigkeit der endokrinen Orbitopathie liegen nicht vor. Eine kürzlich publizierte Untersuchung aus Italien identifizierte 346 Patienten mit einer Basedow-Erkrankung während einer achtjährigen Periode. Bei Erstdiagnose hatten 73,7 % der Patienten keine Augenbeteiligung, 20,2 % zeigten milde und inaktive Formen der endokrine Orbitopathie, 5,8 % hatten mäßige bis schwere Formen einer aktiven endokrinen Orbitopathie und glücklicherweise zeigten nur 0,3 % eine Beteiligung des Nervus opticus. Nach 18-monatiger Nachsorge unter den Patienten ohne endokrine Orbitopathie wiesen 87,1 % noch immer keine Hinweise auf die Erkrankung auf, milde Formen entwickelten sich in 10,3 % und mäßig bis schwere, aktive Formen in 2,6 % der Fälle. Betrachtet man die Patienten mit der anfänglich milden Form der Erkrankung, fand sich eine komplette Remission bei 58,1 %, eine fortgesetzt milde Form einer endokrinen Orbitopathie bei 39,5 % und eine Progression zu einer schweren, aktiven Form in 2,4 % der Fälle. Diese Daten passen zu anderen Untersuchungen, beispielsweise aus Dänemark, die zeigen, dass nur ca. 5 % der Patienten mit Morbus Basedow moderate bis schwere Formen einer endokrinen Orbitopathie entwickeln. Hierbei sind Frauen deutlich häufiger betroffen als Männer.

Klinik

Die europäische Gruppe zur Untersuchung einer endokrinen Orbitopathie (EUGOGO) empfiehlt, dass Patienten ohne Hinweise auf Augensymptome oder Zeichen einer endokrinen Orbitopathie keiner weiteren ophthalmologischen Prüfung bedürfen. Dagegen sollten Patienten mit einer immunogenen Form der Schilddrüsenerkrankung, die in den letzten Monaten ungewöhnlich lichtempfindlich sind, überprüft werden. Ähnliches gilt für Patienten, die über ein anhaltendes Sandgefühl in den Augen oder über Veränderungen wie abnorme Lidschwellung, Rötung der Konjunktiven, Einschränkung der Augenbeweglichkeit oder retrobulbäre Schmerzen berichten. Insbesondere bei Abnahme der Qualität der Farbwahrnehmung oder bei ausgeprägten Schmerzen und Entzündungen der Augen sollte unmittelbar eine ophthalmologische Abklärung erfolgen (Bartalena et al. 2008).
Die Beurteilung der Schwere einer endokrinen Orbitopathie folgt den klinischen Aktivitätsscores, wobei ein spontaner retrobulbärer Schmerz, Schmerzen beim Aufblick oder Seitblick, Rötung der Augenlider, Zeichen der Konjunktivitis, Schwellungen der Augenlider und Schwellung von Karunkel und Plika sowie eine Chemosis jeweils einen Punkt erhalten, wenn positiv nachgewiesen. Ein klinischer Aktivitätsscore von mehr als 3 entspricht einer aktiven endokrinen Orbitopathie (Tab. 1).
Tab. 1
Klinischer Aktivitätsscore (CAS) bei endokriner Orbitopathie
- Spontaner retrobulbäre Schmerz
- Schmerz bei Auf-, Seit- oder Abblick
- Entzündliche Rötung der Augenlider
- Konjunktivale Reizung
- Augenlidschwellung
- Schwellung von Karunkel und/oder Plica
- Chemosis
Der CAS ergibt eine Gesamtsumme von 7 Punkten; ein CAS ≥3 zeigt eine aktive endokrine Orbitopathie an

Diagnostik

Da der Verdacht einer endokrinen Orbitopathie (Abschn. 3) durch eine Schilddrüsenfehlfunktion gestützt wird, ist die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und das Vorliegen von Schilddrüsenautoantikörpern ein zentraler erster Schritt der Diagnose. Hierbei muss berücksichtigt werden, dass 10–15 % aller Patienten mit endokriner Orbitopathie bei der ersten Präsentation euthyreot und ca. 3 % hypothyreot sind. Die TSH-Rezeptor-Autoantikörper sollten gemessen werden, da sie prädiktive Aussagen über den Verlauf zulassen. Je höher deren Konzentration, desto höher ist auch das Risiko eines schweren Verlaufs.
Raucher haben ein deutlich erhöhtes Risiko, eine endokrine Orbitopathie zu entwickeln, und die Erkrankung verläuft bei Rauchern auch deutlich schlechter als bei Nichtrauchern. Daher muss bei allen Patienten nach einem Nikotinabusus gefahndet werden.
In der detaillierten klinischen Überprüfung wird die Lidretraktion gemessen, wobei eine Retraktion um mehr als 2 mm als moderat bis schwer eingestuft wird. Auch die Schwellung des Bindegewebes, die Proptose des Auges um mehr als 3 mm, die mit dem Hertelschen Ophthalmometer gemessen wird, das Vorliegen von Doppelbildern und Korneaverletzungen werden für die Beurteilung des Schweregrades herangezogen. Entscheidend für die schwersten Formen ist die Beteiligung des Nervus opticus. Diese kann über eine Beurteilung des Farbsehens mithilfe der Ishihara-Tafeln beurteilt werden und direkt ophthalmologisch über die Untersuchung des Diskus opticus und der Gesichtsfelder (Tab. 2). Tabelle 3 gibt Hinweise, die eine differenzialdiagnostische Abgrenzung der endokrinen Orbitopathie von anderen Formen der Augenbeteiligung erlauben. Entscheidend ist hier sicherlich die weitere Abklärung durch einen Ophthalmologen (European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) et al. 2006).
Tab. 2
Überweisung von Patienten mit endokriner Orbitopathie
Umgehende Überweisung von Patienten mit endokriner Orbitopathie in ein Zentrum ist nötig bei
- Visusverschlechterung
- Veränderungen der Intensität des Farbsehens in einem oder beiden Augen
- Subluxation eines oder beider Augen
- Korneale Trübung
- Papillenödeme
- Deutliche Erhöhung der Sensitivität der Augen gegenüber Licht
Tab. 3
Klinische Differenzialdiagnose von endokriner Orbitopathie und Konjunktivitis/Allergie. (Nach (Yang und Perros 2012))
- Symptome treten zur falschen Zeit des Jahres auf
- Keine Verbesserung unter Behandlung einer Konjunktivitis, Allergie oder Pollinosis
- Kein Juckreiz der Augen (Juckreiz ist selten bei endokriner Orbitopathie im Gegensatz zu den Differenzialdiagnosen)
- Augenlidverklebungen (selten bei endokrinen Orbitopathie, häufig bei Konjunktivitis)
- Schmerzen in oder hinter dem Auge besonders beim Seit- oder Aufblick (häufig bei endokriner Orbitopathie, selten bei anderen Augenproblemen)
- Doppelbilder
- Persönliche oder Familienvorgeschichte für Schilddrüsenerkrankung
- Proptosis
- Verlangsamte Pupillenreflexe
- Konjunktivale Injektion und Schwellung, die nicht innerhalb von zwei Wochen verschwinden

Bildgebung und Differenzialdiagnostik

Insbesondere bei fehlender Schilddrüsenbeteiligung und bei einseitiger Ausbildung einer endokrinen Orbitopathie muss differenzialdiagnostisch an das Vorhandensein anderer Erkrankungen wie beispielsweise an ein orbitales Meningeom, ein Non-Hodgkin-Lymphom, eine orbitale Myositis, eine idiopathische orbitale inflammatorische Erkrankung oder selten auch an eine Carotis-Sinus-cavernosus-Fistel gedacht werden. Daher sollte bei unilateraler Ophthalmopathie, bei euthyreoten oder hypothyreoten Patienten bei dem Verdacht auf eine Optikusbeteiligung und selbstverständlich vor einer chirurgischen Dekompressionsoperation eine Computertomographie(CT)-Untersuchung oder Magnetresonanz(MR)-Untersuchung des Auges erfolgen. Dabei kann die Aktivität der endokrinen Orbitopathie in der kernspintomographischen Untersuchung durch Messungen der T2-Relaxation abgeschätzt werden. Dies ist auch mit einer Somatostatinrezeptorszintigraphie möglich, ohne dass diese Untersuchungsmethode breite Anwendung gefunden hat.

Therapie

Wichtigster erster Schritt ist die Beendigung des Nikotinabusus. Naturgemäß ist dieser Schritt für den Patienten schwierig und sollte daher durch entsprechende flankierende Maßnahmen wie Nikotinpflaster oder auch die elektrischen Zigaretten unterstützt werden.
Der nächste Schritt ist die Herstellung und das Halten einer euthyreoten Stoffwechsellage. Thyreostatika und eine Thyreoidektomie sind neutral hinsichtlich des Verlaufs einer endokrinen Orbitopathie, während eine Radiojodtherapie das Risiko beinhaltet, dass die Erkrankung sich verschlechtert (Guo et al. 2013). Dies gilt besonders bei Rauchern oder bei schwerer Hyperthyreose. Hier konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Glukokortikoiden während der Radiojodtherapie das Risiko einer Exazerbation der endokrinen Orbitopathie durch die Therapie mindern kann. Entscheidend für die weitere Therapieplanung ist die Unterscheidung in aktive und inaktive Formen der endokrinen Orbitopathie (Abb. 1). Nur aktive Formen sind durch eine Suppression der Inflammation erreichbar. So ist die gegenwärtig noch offene Frage, ob eine totale Thyreoidektomie (gegebenenfalls mit nachfolgender Radiojodtherapie) den Verlauf einer endokrinen Orbitopathie verbessert, nur für aktive Formen der Erkrankung von Bedeutung. Entscheidend für die Einteilung in aktive und inaktive Formen sind der Verlauf und die entzündliche Komponente der Erkrankung. Bei einer endokrinen Orbitopathie, die mehr als 18 Monate vorhanden ist, kann nicht erwartet werden, dass eine antiinflammatorische Behandlung noch wirksam ist.
Lokale Maßnahmen helfen bei milden Formen der Erkrankung. Hier sollten bei trockenen Augen künstliche Tränen eingesetzt werden, bei Wind- und Lichtempfindlichkeit ein Schutz durch eine Sonnenbrille. Bei milden aktiven Formen kann zudem eine Therapie mit Natriumselenit eingesetzt werden. In einer prospektiv randomisierten Studie konnte gezeigt worden, das Natriumselenit (2 × 100 μg/Tag) die Lebensqualität, die Aktivität der Erkrankung und die objektiven Zeichen einer endokrinen Orbitopathie im Vergleich zu Placebo verbessert.
Bei moderat bis schweren aktiven Formen der endokrinen Orbitopathie sollten intravenöse Gaben von Methylprednisolon (250 mg initial bis 500 mg im Wochenabstand; die Dosierung nach klinischer Antwort, in der Regel 6 Wochen, Maximaldosis 8 g, engmaschige Kontrolle von Leberenzymen und anderen Nebenwirkungen bei Kontraindikationen wie Hepatitis, schwere Leberfehlfunktion, kardiovaskuläre Morbidität, ausgeprägter Bluthochdruck, inadäquat behandelter Diabetes mellitus oder Glaukom) gegeben werden. Diese Form der Therapie führt zu geringeren Nebenwirkungen und ist der oralen Therapie überlegen.
Auch eine retrobulbäre Bestrahlung ist in der aktiven endokrinen Orbitopathie effektiv und kann vor allem Diplopie und die Augenmotilität verbessern. Sie muss bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, ausgeprägtem Hypertonus und Patienten unter 35 Jahren vermieden werden. Eine Kombination mit intravenösen Steroiden ist effektiver als eine alleinige Steroidtherapie.
In jüngster Zeit ist als zusätzliche Option die Behandlung mit Rituximab evaluiert worden. Hier werden in der Regel bei aktiver endokriner Orbitopathie 2 × 1 g Rituximab im Abstand von zwei Wochen appliziert. Allerdings zeigen neue Daten, dass auch sehr viel geringere Dosen wirksam sein könnten. Letztlich ist die Zahl der behandelten Patienten in Studien noch zu gering, um ein abschließendes Urteil über diese Therapieoptionen zu geben.
Bei schweren, visusbedrohenden Formen der endokrinen Orbitopathie mit Kompression des Nervus opticus muss akut eine Dekompressionsoperation durchgeführt werden, bei der eine oder mehrere Wände der Orbita und z. T. das retrobulbäre Fett reseziert werden. Hierzu müssen die Patienten umgehend in spezialisierte Zentren überwiesen werden.
Diese chirurgische Intervention ist auch bei ausgebrannten Formen der endokrinen Orbitopathie hilfreich, um einen störenden Exophthalmus zu korrigieren, bei Exophthalmus Hornhautulzerationen zu vermeiden, bei deutlich venöser Stase und Augendruckerhöhung Schäden vom Auge abzuwenden oder um bei persistierend entzündlicher Weichteilsymptomatik ohne Besserung auf medikamentöse Maßnahmen eine Verbesserung zu erreichen. Je nach Schweregrad wird zusätzlich oder auch ohne vorherige Orbitadekompression eine chirurgische Korrektur der Augenfehlstellung und/oder Lidchirurgie zur ästhetischen Optimierung eingesetzt.

Verlauf

Idealerweise sollten Patienten mit endokriner Orbitopathie gemeinsam von Endokrinologen und Ophthalmologen untersucht werden. Sollte dies nicht möglich sein, so ist die endokrine Abklärung parallel mit einer ophthalmologischen Abklärung notwendig.
Die Lebensqualität von Patienten mit endokriner Orbitopathie ist nach vielen Studien deutlich eingeschränkt. Eine Überprüfung der Lebensqualität erlaubt es, Patienten mit großen Problemen frühzeitig zu identifizieren und entsprechend psychologisch zu unterstützen.
Literatur
Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, Mourits M, Perros P, Boboridis K, Boschi A, Currò N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas GE, Lane CM, Lazarus JH, Marinò M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, Salvi M, Sivelli P, Stahl M, von Arx G, Wiersinga WM (2008) European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO). Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 158(3):273–285. doi:10.1530/EJE-07-0666. PubMedCrossRefPubMed
European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO), Wiersinga WM, Perros P, Kahaly GJ, Mourits MP, Baldeschi L, Boboridis K, Boschi A, Dickinson AJ, Kendall-Taylor P, Krassas GE, Lane CM, Lazarus JH, Marcocci C, Marino M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pinchera A, Pitz S, Prummel MF, Sartini MS, Stahl M, von Arx G (2006) Clinical assessment of patients with Graves’ orbitopathy: the European Group on Graves’ orbitopathy recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur J Endocrinol 155(3):387–389. Review. PubMedCrossRef
Guo Z, Yu P, Liu Z, Si Y, Jin M (2013) Total thyroidectomy vs bilateral subtotal thyroidectomy in patients with Graves’ diseases: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Endocrinol (Oxf) 79(5):739–746. doi:10.1111/cen.12209. Epub 19 Apr 2013. PubMed
Yang M, Perros P (2012) Management plan and delivery of care in Graves’ ophthalmopathy patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26(3):303–311. doi:10.1016/j.beem.2012.03.011, Epub 30 Apr 2012. Review. PubMedCrossRefPubMed