Extrakorporale Verfahren zur Unterstützung bei Leberversagen

MARS („molecular adsorbents recirculatory system“; Fa. Gambro, Schweden) wurde an der Universität Rostock entwickelt und erstmals 1993 in Studien getestet (Stange et al. 1993). Seit 1999 ist das System CE-zertifiziert und stellt das derzeit am häufigsten angewandte Leberdialyseverfahren weltweit dar. Zur Durchführung werden eine spezielle MARS-Monitoring-Einheit und eine Hämodialysemaschine benötigt. Das Blut des Patienten (primäre Zirkulation) wird durch einen speziellen albuminundurchlässigen Filter geleitet. In der sekundären Zirkulation befindet sich 20 %ige Albuminlösung als Dialysat, sodass hydrophobe Substanzen und Toxine entsprechend dem Konzentrationsgradienten aus dem Blut des Patienten in die sekundäre Zirkulation übertreten können. Da der Filter für Albumin impermeabel ist, können nur ungebundene Toxine die Membran passieren, wodurch die Elimination von Substanzen, die eine starke Bindung an Albumin aufweisen wie beispielsweise unkonjugiertes Bilirubin, limitiert ist. In die sekundäre Zirkulation ist ein Dialysekreislauf zur Elimination wasserlöslicher Toxine eingeschaltet. Nach Passieren von zwei weiteren Adsorbern gelangt die gereinigte Albuminlösung dann wieder in den Hämofilter der primären Zirkulation.

Ein MARS-Zyklus dauert ca. 6–8 h und wird von den Patienten meist gut toleriert. Relevante hämodynamische Beeinträchtigungen werden selten beobachtet. Gelegentlich kommt es zu einer Hyperkoagulabilität und zu einem Abfall der Thrombozyten (Rifai 2008).

MARS^® ist das am besten untersuchte ELS-System. MARS wurde sowohl bei Patienten mit ALF als auch ACLF untersucht. Bei ALF zeigen klinische Studien durchweg keinen Überlebensvorteil für die Patienten. Eine der relevantesten dieser Studien, die FULMAR-Studie (Saliba et al. 2013), war eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie, die MARS plus medizinischer Standardtherapie (SMT) (n = 57) mit SMT allein (n = 53) bei ALF-Patienten verglich. Dabei zeigte sich kein Unterschied im 6-Monats-Überleben zwischen den Gruppen (75,5 vs. 82,9 %). Bei Patienten mit ACLF zeigt MARS einige positive Auswirkungen auf die einzelnen Organfunktionen. Positive Wirkungen wurden bei der schweren portalen Hypertonie, der hepatischen Enzephalopathie, der Nierenfunktion und des Pruritus beobachtet. Die größte kontrollierte klinische Studie zu MARS bei ACLF-Patienten ist die randomisierte RELIEF-Studie (Bañares et al. 2013), die MARS plus SMT (n = 95) gegen SMT (n = 94) verglich. In dieser Studie konnte MARS eine signifikante Reduktion des Serumkreatinins, des Bilirubins und des Grades der hepatischen Enzephalopathie im Vergleich zu SMT nachweisen. Der primäre Endpunkt, das 28-Tage-Überleben, war jedoch nicht signifikant unterschiedlich (60,7 % vs. 58,9 %). In einer Metaanalyse zeigte sich ein verbessertes 10-Tage- und 30-Tage-Überleben bei einer hochintensiven MARS-Therapie von fünf oder mehr Sitzungen in der Gesamtkohorte (10-Tage-Überleben 98,6 % vs. 82,8 %; 30-Tage-Überleben 73,9 % vs. 64,3 %) sowie in der ACLF-Subgruppe (10-Tage-Überleben 97,8 % vs. 78,6 %; 30-Tage-Überleben 73,3 % vs. 58,5 %) (Bañares et al. 2019).

Das Prometheus-Verfahren (Fa. Fresenius, Deutschland) wurde an der Universität in Krems entwickelt und erstmalig 1999 vorgestellt (Falkenhagen et al. 1999). Es basiert auf der Methode der fraktionierten Plasmaseparation und Adsorption (FPSA).

Bei dem Verfahren wird das Blut des Patienten in der primären extrakorporalen Zirkulation durch einen im Gegensatz zum MARS-Verfahren albuminpermeablen Filter geleitet und passiert anschließend 2 Adsorbersäulen. Aufgrund der Porengröße des Primärfilters können albumingebundene Toxine im Gegensatz zum MARS-Verfahren den Filter frei passieren und an die Adsorber binden, was zur effektiven Elimination von Toxinen mit starker Albuminbindung führt. Nach den Adsorbern wird die albuminreiche Plasmafraktion wieder in die primäre Zirkulation geleitet, wo sie einer konventionellen Dialyse zugeführt wird, was die Entfernung aller wasserlöslichen Toxine ermöglicht. Eine Behandlung mit dem Prometheus-Verfahren dauert max. ca. 6 h.

Die erste Studie zum Prometheus-Verfahren zeigte einen im Vergleich zu MARS deutlicheren Abfall des systemischen Blutdrucks während der Behandlung (Rifai et al. 2003), am ehesten verursacht durch den akut auftretenden intravasalen Volumenmangel, während ein Teil des Blutes durch die primäre extrakorporale Zirkulation fließt. Zudem beschrieben sind ein Abfall des systemischen Albuminspiegels (Evenepoel et al. 2006), eine transiente Leukopenie (Rifai et al. 2003) und katheterassoziierte Probleme durch Clotting trotz Heparingabe. Blutungen oder Thrombopenien wie beim MARS-Verfahren wurden bisher aber nicht beobachtet.

Die HELIOS-Studie (Kribben et al. 2012), eine große randomisierte kontrollierte Studie, verglich Prometheus plus SMT (8–11 Sitzungen, jeweils 4 h) (n = 77) oder SMT allein (n = 68) bei ACLF-Patienten. Unter der Prometheus-Therapie wurde nach 28 Tagen eine anhaltende Bilirubinsenkung beobachtet. In der Intention-to-treat-Analyse wurden jedoch keine Unterschiede beim 28-Tage-Überleben (66 % vs. 63 %) oder 90-Tage-Überleben (47 % vs. 38 %) festgestellt. In der Subgruppenanalyse zeigten jedoch diejenigen mit einem MELD von mehr als 30 einen 90-Tage-Überlebensvorteil mit Prometheus-Therapie gegenüber SMT allein. Obwohl andere Studien über verbesserte Kreatinin- und Ammoniakwerte bei der Prometheus-Therapie gegenüber SMT berichtet hatten, wurde dies in der HELIOS-Studie nicht bestätigt. Damit können aufgrund der bisherigen Ergebnisse keine evidenzbasierten allgemeinen Empfehlungen für die Verwendung von MARS oder Prometheus zur Behandlung von Patienten mit ACLF außerhalb von Studien gegeben werden.

Auch der sog. High-Volume Plasmaaustausch (HVP), der für andere medizinische Indikationen etabliert ist, wurde als ELS-System untersucht. HVP beruht auf Plasmatrennung und Elimination aus Vollblut. Der anschließende Ersatz von entzogenen Flüssigkeiten und Blutprodukten wird in der Regel mit frisch gefrorenem Plasma durchgeführt. Zwei große klinische Studien wurden mit HVP durchgeführt. In der Studie von Qin et al. (2014) wurden Patienten mit ACLF randomisiert, die für eine Transplantation nicht geeignet waren. Diese erhielten entweder einen HVP plus SMT (n = 104) oder SMT allein (n = 130). Die Studie zeigte ein signifikant verbessertes 90-Tage-Überleben (60 % vs. 47 %) und medianes Überleben (879 vs. 649 Tage). Obwohl diese Ergebnisse ermutigend sind, wurde diese Studie ausschließlich in einer Hepatitis-B-Virus-infizierten Patientenkohorte durchgeführt, was die allgemeine Aussagekraft einschränkt. Bei Patienten mit ALF wurde von Larsen et al. (2016) eine randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich von HVP plus SMT (n = 92) vs. SMT allein (n = 90) durchgeführt. Obwohl sich das Überleben in keiner der Gruppen mit anschließender Transplantation unterschied, war das transplantationsfreie Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bei den mit HVP behandelten Patienten signifikant verbessert (58,7 % vs. 47,8 %). Darüber hinaus reduzierten sich die systemische Entzündungsreaktion und der SOFA-Score in der HVP-Gruppe signifikant. Auch Metanalysen weisen auf eine mögliche Rolle des HVP bei ALF und ACLF hin (Tan et al. 2020).

Auch biologische extrakorporale Leberunterstützungsverfahren sind bei Leberversagen getestet worden, spielen jedoch aktuell in der Praxis keine Rolle. Zu Beginn der Entwicklung von Leberersatzverfahren lag eine große Erwartung und Hoffnung auf diesen biologischen Systemen, deren Funktionsweise pathophysiologisch Vorteile zu haben schien. Das ELAD^®-System (Extracorporeal Liver Assist Device) unterscheidet sich von den oben genannten Systemen dadurch, dass bei ELAD ein biologischer Dialysator verwendet wird. Die Hohlfaser-Dialysekartuschen enthalten dabei humane Hepatoblastomzellen (HepG2/C3A), die in der Lage sind, in-vivo-Funktionen wie Albuminsynthese und Cytochrom-P450-Aktivität nachzuahmen. Die wichtigste Studie zu ELAD war eine multinationale, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, in der ELAD plus SMT (n = 96) mit SMT allein (n = 107) bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis verglichen wurde. Es zeigte sich zu keinem Zeitpunkt ein Unterschied im Gesamtüberleben (51 % vs. 49,5 %) (Thompson et al. 2018). Nach dieser Studie wurde die Entwicklung von ELAD gestoppt. Insgesamt zeigten diese biologischen Systeme bisher keinen oder bestenfalls einen marginalen Nutzen im Gesamtüberleben oder im transplantationsfreien Überleben.

In den letzten 20–30 Jahren hat sich die Prognose des ALF mit deutlich weniger Todesfällen von Patienten auf der Warteliste verbessert. Auch die Todesfälle durch ein Hirnödem – einer typischen Komplikation des ALF – sind deutlich zurückgegangen. Unterschiedliche Gründe könnten für die eher ernüchternden Daten zu Leberersatzverfahren bei ALF und ACLF beigetragen haben. Dass die FULMAR-Studie keinen Überlebensvorteil zeigte, ist möglichweise auf die kurze Zeit zwischen Beginn des Leberersatzverfahrens und der Durchführung einer Lebertransplantation zurückzuführen (mediane Zeit von der Randomisierung bis zur Lebertransplantation: 16,2 h), so dass im Median nur lediglich eine MARS-Therapiesitzung durchgeführt wurde.

Die europäische hepatologische Fachgesellschaft EASL gibt folgende Empfehlung zum Einsatz von extrakorporalen Leberunterstützungssystemen bei ALF (Wendon et al. 2017):Zudem war das ACLF – im Gegensatz zu ALF – zu dem Zeitpunkt, als die RELIEF- oder HELIOS-Studie durchgeführt wurde, eine ungenau definierte Entität. Daher wurden in beide Studien höchstwahrscheinlich Patienten mit „ACLF“ eingeschlossen, deren Mortalitätsrisiko stark von 0 % bis 100 % variierte – wie dies die Daten der CANONIC-Studie gezeigt haben (Moreau et al. 2013). Die Definition eines ACLF basierend auf dem Chronic Liver Failure Consortium (CLIF-C ACLF)-Score ermöglicht eine genauere Vorhersage der Sterblichkeit von Patienten mit ACLF. Bei Werten von 34 oder weniger liegt die 28-Tage-Mortalität bei 5 %, während Werte von mindestens 65 mit einer 28-Tage-Mortalität von mindestens 80 % einhergehen. Es ist daher denkbar, dass frühere Studien zu ELS-Systemen daher negativ ausgingen, weil Patienten eingeschlossen wurden, die entweder „zu gut“ (CLIF-C ACLF-Score < 34) oder aber auch „zu krank“ (CLIF-C ACLF-Score > 65) waren, um einen Vorteil von den ELS-Systemen zu haben. Die Zielpopulation von Personen mit ACLF, die für ein ELS in Frage kommen, sollte CLIF-C-ACLF-Werte zwischen 34 und 65 aufweisen.

Ein weiteres mögliches Einsatzgebiet für extrakorporale Leberunterstützungsverfahren ist die akute alkoholtoxische Hepatitis (AH). Auch hier fehlen jedoch größere kontrollierte Studien mit einem Beleg der Wirksamkeit. In einer kleineren Arbeit, die 2003 von Jalan et al. publiziert wurde, konnte bei 8 Patienten mit einer AH eine signifikante Verbesserung sowohl der biochemischen Parameter Bilirubin, Kreatinin und INR als auch hämodynamischer Parameter wie dem mittleren arteriellen Blutdruck, dem systemischen Widerstand und dem kardialen Output beobachtet werden (Jalan et al. 2003).

Ein Vergleich von MARS und Prometheus bei der AH wurde 2006 publiziert. Lalemann et al. fanden eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Parameter in der Gruppe der MARS-, nicht jedoch in der Gruppe der mit Prometheus behandelten Patienten (Laleman et al. 2006). Belastbare Daten zum Überleben der Patienten finden sich in keiner der beiden Studien. Es ist bekannt, dass diese Patientengruppe eine hohe Mortalität hat, die nur durch eine Transplantation entscheidend gebessert werden kann. Daten zu einer frühen Transplantation weit vor Erreichen der üblicherweise geforderten 6-monatigen Alkoholkarenz sind vielversprechend, rufen jedoch ethische Bedenken hervor (Mathurin et al. 2011).

Eine Transplantation kommt bei der akuten Alkoholhepatitis gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer nur in Ausnahmefällen in Frage. Wird in diesen Fällen ein extrakorporales Leberunterstützungsverfahren angewendet, so müssen die Erfolgsaussichten und Perspektiven realistisch betrachtet werden. Aus den Daten von Kantola et al. (2009, 2011) geht hervor, dass Patienten mit einem ACLF auf dem Boden einer alkoholassoziierten Lebererkrankung die schlechteste Prognose aller Gruppen haben, die mit einem extrakorporalen Leberunterstützungsverfahren behandelt werden. In diesem Zusammenhang kommt der richtigen Auswahl der Patienten eine besondere Bedeutung zu.

Es gibt zahlreiche Hinweise und einige kontrollierte Studien, dass durch den Einsatz einer extrakorporalen Leberunterstützung eine effektive Therapie einer hepatischen Enzephalopathie möglich ist. Hassanein et al. (2007) untersuchten 70 Patienten mit ACLF, die der medizinischen Standardbehandlung mit oder ohne MARS-Therapie unterzogen wurden. In der Gruppe der MARS-behandelten Patienten wurde eine signifikant schnellere und ausgeprägtere Verbesserung der hepatischen Enzephalopathie beobachtet als in der Gruppe der Standardbehandelten. Auch von Sen et al. (2004) konnte eine signifikante Verbesserung der hepatischen Enzephalopathie in einer kontrollierten Studie mit 18 Patienten mit ACLF, die mit MARS behandelt wurden, gezeigt werden.

Die Senkung des intrakraniellen Drucks und damit die kausale Therapie des potenziell letalen Hirnödems bei einer schweren hepatischen Enzephalopathie wurde bisher nur tierexperimentell untersucht. In zwei Studien mit Schweinen wurde eine Abnahme des intrakraniellen Drucks sowohl unter MARS als auch unter Prometheus beobachtet (Ryska et al. 2009; Sen et al. 2006).

Der cholestatische Pruritus ist weitaus weniger gefährlich als das ALV oder das ACLF. Dennoch ist er für die Patienten mit Hyperbilirubinämie im Rahmen chronischer Leber- und Gallenwegserkrankungen belastend und häufig trotz antipruriginöser Therapie nur schlecht zu kontrollieren. Es gibt zahlreiche Studien und Fallberichte, in denen über eine Verbesserung eines cholestatischen Pruritus unter der Behandlung mit MARS und Prometheus berichtet wird, wobei die Effekte teils unterschiedlich und häufig nicht nachhaltig waren (Bellmann et al. 2004; Pares et al. 2010; Rifai et al. 2006).