Die Urologie
Autoren
Josef Oswald und Bernhard Haid

Embryologie des Urogenitalsystems

Der Genitaltrakt stammt primär vom intermediären Mesoderm der Genitalleiste ab. In der Genitalleiste entwickeln sich die Vorniere (Pronephros), die Urniere (Mesonephros) sowie die Nachniere (Metanephros). Vor dem Mesonephros entsteht durch die sich entwickelnden Gonaden der Urnierengang (Wolff-Gang) oder Ductus mesonephricus. Nach dem Beginn der Degeneration der Vorniere entsteht in der 4. Gestationswoche (GW) die Urniere, welche sich wiederum ab der 7.–8. GW zurückbildet. Am Ende des Wolff-Ganges, kurz vor Erreichen der Kloake, entsteht durch metanephrogene Stimulation die Ureterknospe, welche wiederum das metanephrogene Mesoderm zur Proliferation und Differenzierung anregt. Während der Teilung der Kloake in einen vorderen (Sinus urogenitalis) und hinteren (Hinterdarm – Hindgut) Anteil implantiert sich der distale Anteil des mesonephritischen Ganges in den dorsalen Anteil des Sinus urogenitalis. Dabei positionieren sich die Ureteröffnungen im lateral dorsalen Wandbereich und begrenzen das zu diesem Zeitpunkt entstehende Trigonum vesicae. Die primordialen Keimzellen entwickeln sich extraembryonal in der Dottersackwand, zwischen der 3. und 5. Woche migrieren sie über das dorsale Gekröse in die Gonadenanlage medial der Urniere. In der Folge stimulieren sie die Differenzierung der sich entwickelnden Gonade in ein Ovar oder einen Hoden. Voraussetzung für die Entwicklung eines Hodens ist das Vorhandensein eines XY-Chromosoms bzw. die Aktivierung des SRY-Gens.

Nieren-, Ureter-, Harnblasen- und Urethraentwicklung

Säugetiere entwickeln während der Embryonalzeit konsekutiv 3 Nierenanlagen: Entsprechend der Entstehungszeit unterscheidet man die Vorniere (Pronephros), die Urniere (Mesonephros) und die Nachniere (Metanephros) (Abb. 1). Die ersten beiden Nierenanlagen regredieren in utero, während die Nachniere die definitive Niere darstellt. Alle 3 Nierenanlagen entstammen dem intermediären Mesoderm, welches sich beidseits der Medianebene der rückenseitigen Wand der Zölomhöhle befindet. Diese längliche Erhebung wird auch als Urogenitalleiste bezeichnet, sie erstreckt sich von der zervikalen Region bis in den kaudalen Bereich. Der laterale Anteil dieser Crista urogenitalis besteht aus dem nephrogenen Strang, der mediale formt die Genitalleiste, den Ursprung der Gonaden.

Pronephros (Vorniere)

Die erste sich entwickelnde Niere, Vorniere oder Pronephros entsteht in der 4. Gestationswoche (GW) aus segmental angeordneten Zellen (5–7 gepaarte Segmente = Nephrotome) und tubulären Strukturen im kranialen Anteil des intermediären Mesoderms. Durch die Fusion dieser Tubuli zwischen zwei Nephrotomen entsteht ein pronephrotischer Sammelkanal, welcher kranial degeneriert, im kaudalen Bereich auf Niveau des 13.–14. Somiten in den Wolff-Kanal übergeht (Ductus mesonephricus). Diese Vorniere hat beim Menschen keine Funktion und degeneriert zu Beginn der 5. GW.

Mesonephros (Urniere)

Die zweite Niere, Urniere oder Mesonephros, entwickelt sich bis zur 6. GW und dient beim Embryo als passageres exkretorisches Organ bis zur Entwicklung der 3. definitiven Niere. Diese transitorische Niere entwickelt sich aus 3 Strukturen:
  • dem nephrogenen, mesodermalen Strang,
  • dem Ductus mesonephricus (Wolff-Gang) und einem
  • glomerulären Kapillarnetz.
Der Wolff-Gang entwickelt sich dorsal des nephrogenen Mesoderms auf Höhe des 9. Somiten aus einem soliden mesenchymalen Zellstrang. Gleichzeitig mit seiner Entwicklung nach kaudal (Steuerung durch Fibronektin) kanalisiert er sich (Steuerung durch BMP4 – „bone morphogenetic protein 4“) und mündet schließlich in die Kloake als Ductus mesonephricus. Durch den Kontakt des mesonephritischen Kanals mit dem intermediären Mesoderm entstehen tubuläre Strukturen, welche sich zu Nephronen entwickeln, diese bestehen aus Glomeruli, Tubuli und Sammelrohren (ca. 30 Tubuli-Paare). In der 10. GW beginnen die kaudalen Tubuli der Urniere zu degenerieren, die kranialen Anteile integrieren sich in die Gonadenanlage. Beim männlichen Feten entsprechen diese Tubuli mesonephrici den Ductuli efferentes des Nebenhodens, beim weiblichen Feten finden sich die Reste verstreut in der Mesosalpinx (Epoophoron) bzw. im Ligamentum latum uteri (Paraophoron).

Metanephros (Nachniere)

Nach dem Anschluss des mesonephritischen Kanals (Wolff-Gang) an die Kloake entsteht an seinem dorsomedialen, distalen Anteil die Ureterknospe („ureteric bud“) als divertikelähnliche Ausstülpung. Sie wölbt sich ab der 4. GW in das dort liegende kondensierte metanephrogene Blastem vor bzw. nimmt Kontakt mit diesem kaudalen Anteil des nephrogenen Stranges auf. Das kraniale Ende der Ureterknospe verzweigt sich dichotom und regt das metanephrogene Mesoderm zur Proliferation an. Primär entstehen bei der ersten Teilung Nierenbecken und 10–25 Kelche wie Nierenpapillen (Abb. 1b). Bei sehr distaler Teilung entstehen unter Einbeziehung der Ureterknospe selbst zwei Ureteren mit einer Doppelanlage. Die gegenseitige Beeinflussung zwischen epithelialem (Ureterknospe) und mesenchymalen (Blastem) Gewebe nennt man reziproke Induktion. Dabei induziert das metanephrogene Blastem die dichotome Aufteilung der Ureterknospe, diese wiederum induziert Metanephrosbläschen (Nephronentwicklung), aus welchen Glomerulus, Tubulus und Henle-Schleifen mit Anschluss an die Sammelrohre hervorgehen. Dichotome Teilungsschritte erfolgen bis zur 15. Generation und bis zur 32. GW. Neben den 1–3 Mio. Sammelrohren entstehen somit die Kelche, das Nierenbecken sowie der Ureter aus der Ureterknospe.
Die molekulare Basis der Induktion zwischen Ureterknospe und metanephrogenen Blastem ist GDNF („Glial cell line-derived neurotrophic factor“), welches zu den Proteinen der TGF-Familie gehört. GDNF ist das Schlüsselprotein der Nierenentwicklung. Es wird vom metanephrischen Mesenchym sezerniert und diffundiert an den Wolff-Gang. Dort bindet es zusammen mit GFR-α1 („GDNF family receptor α1“) an seinen Rezeptor RET (Rezeptor-Tyrosinkinasen – RYKs), um damit die Knospung zu initiieren (GDNF-GFR-α1-RET-Komplex). Sehr früh finden sich bereits im intermediären Mesoderm Kandidatengene wie Transkriptionsfaktoren (BMP4/7, Lim1-1, PAX-Gene, WT1, WT11, WNT9b, HOXa11 [Chromosome 7 – NC_000007.13], HOXd11, Eya1–4, Six2, Tbx18 etc.), welche die Expression aller an der Nierenentwicklung beteiligten Gene koordinieren bzw. steuern. Sie sind verantwortlich für die Induktion und Differenzierung verschiedener Zellpopulationen des Hohlsystems wie Nephrone.
Die Entwicklung der Nephrone kann in verschiedene Stadien eingeteilt werden: Im Stadium I entwickeln sich aus Zellen des metanephrogenen Blastems die Metanephrosebläschen, welche noch keinen Kontakt mit den Spitzen der Ureterknospe – den späteren Sammelrohren – aufweisen. Diese Bläschen entwickeln sich säulenartig und bilden ein S-förmiges Kanälchen, welches sich im oberen Anteil in den distalen Teil (Pars convoluta und recta des distalen Tubulus), im mittleren Anteil in den proximalen Teil (Pars convoluta und recta des proximalen Tubulus) und im unteren Anteil in die glomeruläre Kapsel entwickelt (Stadium II). Durch die Sekretion von angiogenetischen Faktoren aus dem epithelialen Bläschen migrieren Endothelzellen in diese Kapsel, welche in der Folge einen Kelch mit einer Doppelblattstruktur, die Bowman-Kapsel, formt (Stadium III). Nach Vereinigung des distalen Endes des epithelialen Bläschens mit dem entsprechenden Sammelrohr wird das Metanephros funktionstüchtig, der Urin wird während der Schwangerschaft in die Amnionhöhle ausgeschieden und hat primär die Funktion, die Amnionflüssigkeit konstant zu halten. Mesenchymale Zellen, welche nicht epithelial differenzieren, entwickeln sich zu Stromazellen oder erfahren einen programmierten Zelltod im Sinne einer apoptotischen Umwandlung. Durch die mit der dichotomen Aufteilung der Ureterknospe korrelierenden Blastemabschnitte zeigen die Nieren bei der Geburt makroskopisch an der Oberfläche ein multilobuläres Aussehen. Durch die Größenzunahme der Nephrone kommt es im Kleinkindalter zur Glättung der Nierenkontur. Wenngleich beim Menschen die Reifung der Nephrone postnatal fortschreitet, ist die Nephrogenese bereits pränatal abgeschlossen.
Pathologie
Eine fehlende Aussprossung der Ureterknospe und/oder eine fehlende Interaktion mit dem metanephrogenen Blastem führt zur Nierenagenesie, bei beidseitigem Vorkommen ist dies nicht mit dem Leben vereinbar. Eine verminderte Produktion von Harn wie z. B. bei einer Nierenagenesie oder einer infravesikalen Obstruktion wie z. B. in Folge einer Urethralklappe, führt zum Oligohydramnion. Bei einer fehlenden Vereinigung des Nephrons mit den entsprechenden Sammelrohren kommt es zur Harnretention bzw. Zystenbildung (polyzystische Nieren – „polycystic kidney disease“, PKD). Dabei unterscheidet man die häufigere autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD, zystische Nierendegeneration Potter Typ III), welche im Erwachsenenalter manifest wird, von der bereits im Kindesalter auftretenden autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD, Potter Typ I oder Markschwammniere).

Interaktion der Ureterknospe mit dem metanephrogenen Blastem

Voraussetzung für die Entwicklung einer normalen Niere ist die Interaktion der Ureterknospe mit dem metanephrogenen Blastem. Die Entwicklung einer normalen Niere korreliert mit der exakten Lokalisation der Ureteraussprossung posteromedial des Wolff-Ganges; eine Dislokation nach proximal oder distal führt zu einer ektopen Interaktion mit dem metanephrogenen Blastem, d. h. zu einer unvollständigen Differenzierung dieses Blastems. Dies ist bei Doppelureteren besonders gut demonstrierbar.
Pathologie
Das metanephrogene Blastem kann in 3 Sektionen eingeteilt werden. Nur bei Interaktion der Ureterknospe mit dem mittleren Segment entwickelt sich eine normale Niere, bei ektopem Kontakt der Ureterknospe entweder des kranialen oder des kaudalen Segments entwickeln sich rudimentäre (hypo- oder dysplastische) Nierenanteile (Abb. 1c).

Ureterentwicklung

Zwischen der 4. und 5. GW entwickelt sich der Ureter in seiner Gesamtlänge, es wird im Hinblick auf die intakte Kloakenmembran angenommen, dass sich zu diesem Zeitpunkt das Ureterlumen aufgrund der beginnenden Harnentwicklung der Nachniere entfaltet. Zwischen der 5. und 7. GW scheint eine Membran die Verbindung zwischen Ureter und Harnblase zu verschließen, während dieser Periode werden eine passagere Okklusion mit folgender Rekanalisation des Harnleiters angenommen. Diese Membran wird in der Literatur teilweise mit der Chwalle-Membran gleichgesetzt.
Pathologie
Eine Persistenz der Chwalle-Membran wird sowohl mit einem obstruktiven Megaureter als auch einer obstruktiven Ureterozele in Verbindung gebracht. Bei Letzterer kommt es zu einer durch die Ostiumobstruktion bedingten bläschenförmigen Auftreibung des terminalen Ureters, meist ist dabei der Oberpolureter einer Doppelniere betroffen (Abb. 2). Eine unvollständige Rekanalisation des Ureters kann zu persistierenden obstruierenden Faltenbildungen führen, diese sog. Ureterklappen finden sich mit (Typ I) und ohne (Typ II) glatte Muskulatur.

Nierenaszensus

Die Nachniere entsteht in der Sakralregion in Höhe von Segment S1, im Verlauf der 6. bis 9. GW aszendiert die Niere in erster Linie durch das lumbale und sakrale Größenwachstum bzw. die Streckung des Embryos. Dieser Aszensus kommt in Höhe des Segments Th12 unter der Nebenniere zum Stillstand. Die Gefäßversorgung des sich entwickelnden Metanephros erfolgt aus der Aorta und ist transitorischer Natur, d. h. proportional zur Entwicklung proximaler Gefäße degenerieren die distalen primären Gefäße entsprechend diesem Aszensus. Die definitiven Nierengefäße finden sich in Höhe der letzten Nierenposition. Im Rahmen des Aszensus kommt es zur Medialrotation der Nieren, sodass die Hili von einer ventralen in eine mediale Position drehen (Abb. 3).
Pathologie
Ein fehlender Aszensus der Nieren führt zu verschiedenen Formen der Nierendystopie: Eine ipsilaterale lumbale/kaudale Nierendystopie wird als Beckenniere bezeichnet, eine kontralaterale Dystopie als gekreuzte lumbale Dystopie mit oder ohne Verschmelzung mit der Gegenseite. Dabei kreuzt auch der zugehörige Ureter die Mittellinie, das entsprechende Ostium kann dabei orthotop oder ektop/refluxiv inserieren. Ein nach kranial ungehemmter Aszensus kann zu einer hohen Nierendystopie mit ektoper infra- oder supradiaphragmaler bzw. thorakaler Nierenlage führen. Verschmelzungsanomalien im Rahmen der intraabdominalen Wanderung der Nieren führen zu Fusionen der Pole (meist Unterpole = Hufeisenniere), beider Pole (Ringniere) oder der gesamten Parenchymanteile (Kuchenniere). Die klassische Hufeisenniere mit Verschmelzung der Unterpole kommt mit einer Prävalenz von 1:400 vor. Der meist vor den großen Gefäßen und distal der A. mesenterica inferior liegende Isthmus kann parenchymatöser, aber auch fibröser Natur sein. Aufgrund der Verschmelzung der Unterpole kommt es zu einer Rotationshemmung, dabei zeigen die Hohlsysteme und pyeloureteralen Übergänge nach ventral, die Ureteren überkreuzen die Parenchymbrücke anterior (Abb. 4). Aufgrund des inkompletten Aszensus kann es durch die Persistenz von fetalen Gefäßsystemen zur Überkreuzung der pyeloureteralen Abgänge mit entsprechender Obstruktion kommen. Diese persistierenden Gefäße, welche sich auch bei normal aszendierten Nieren finden, können in Höhe des pyeloureteralen Übergangs eine klinisch signifikante Ureterabgangsstenose verursachen. Diese Gefäße werden auch als untere Polgefäße bezeichnet (Abb. 5).

Trigonumentwicklung

Parallel zur Entwicklung der Nachniere wird der untere Anteil des Wolff-Ganges distal der Aussprossung der Ureterknospe zu Beginn der 4. GW in die Wand des Sinus urogenitalis einbezogen. Bei dieser symmetrischen Inkorporation kommt es zu einer Medial- und Kaudalverlagerung der Öffnungen des Urnierengangs bis zur Pars prostatica der Urethra beim männlichen Embryo. Die Öffnung des Ureters, welche primär mit dem Wolff-Gang nach distal migriert, wird dabei ebenfalls in die Harnblase integriert und ist anatomisch als Ureterostium definiert (Abb. 6). Die Fläche zwischen diesen beiden Harnleiteröffnungen und dem Beginn der Harnröhre (Orificium urethrae internum) wird als Trigonum vesicae bezeichnet und ist somit nach klassischer Auffassung mesodermaler Herkunft. Aktuellere Arbeiten postulieren jedoch eine Apoptose des mesodermalen Urothels des Urnierengangs und ordnen somit das Trigonum ebenfalls der entodermalen Entität zu. Topographisch findet sich die Blase postnatal bzw. bei Kindern im Unterbauch, erst ab dem 6. Lebensjahr wird die Blase ein intrapelvines Organ und findet sich nach der Pubertät im kleinen Becken.
Durch die Medialisierung des Wolff-Ganges, des zukünfigen Ductus deferens beim männlichen Embryo, sowie der Kaudalwanderung der Gonaden liegt der Ureter immer dorsal des Ductus deferens. Die Derivate bzw. Äquivalente des mesonephritischen Ganges beim männlichen Feten umfassen den Nebenhoden, Ductus deferens und die Samenblasen. Die Prostata hingegen entsteht, wie die bulbourethralen Drüsen aus der Harnröhre und weist somit eine distinkte embryologische Herkunft auf. Beim weiblichen Feten finden sich diese Äquivalente im Epoöphoron, Oophoron und Gartner-Gang.
Pathologie
Die Implantation des Ureters bzw. deren Trennung vom Wolff-Gang findet an einer definierten topographischen Stelle statt. Sie umfasst zum einen eine Verankerung am oberen Rand des Trigonums mit der Gegenseite (Musculus interuretericus = Fortsetzung der Längsmuskulatur der Ureteren) sowie zum anderen einen ausreichend langen submukösen Tunnel. Beide Faktoren werden als aktiver wie passiver Antirefluxmechanismus bezeichnet, sie sind dafür verantwortlich, dass kein Harn, weder bei Füllung noch bei der Miktion, in die Niere zurückfließt. Bei primärer atypischer – kaudaler – Aussprossung der Ureterknospe kommt es zur Dislokation des Ureterostiums, d. h., die Implantation findet früher und damit proximal der typischen Implantation statt (Lateralisierung des Ureterostiums). Ein kurzer Tunnel und die Wahrscheinlichkeit eines vesikorenalen Refluxes steigt entsprechend der Distanz zur typischen Aussprossungslokalisation. Findet die Aussprossung jedoch proximal dieser definierten Lokalisation statt, kommt es zu einer späteren Implantation des Ureterostiums, damit liegt das Ureterostium ektop, distal der typischen Implantation in der Blase. Beim männlichen Feten kann sich dieses ektope Ostium bis in die prostatische Harnröhre verlagern (Abb. 8b). Relevant werden diese atypischen Aussprossungen bei einer Doppelanlage, bei der sich das distale Ureterostium zu früh und damit lateralisiert implantiert, ein vesikorenaler Reflux kann die Folge sein. Die proximale Ureteranlage wandert mit dem Wolff-Gang mit und liegt distal, ektop des lateralisierten Ostiums. Durch diese Überkreuzung der beiden Ureteraussprossungen entspricht das lateralisierte Ostium immer dem Unterpol der Doppelniere, das distale, ektope Ostium entspricht dem Oberpolanteil der Doppelniere (Meier-Weigert-Regel, Abb. 7). Beim weiblichen Fetus kann das (distal) ektope Ostium über den Sphinkter hinaus weiterwandern, eine Inkontinenz des Oberpolanteils der Niere ist die Folge, eine Implantation ist an jeder Stelle des Gartner-Ganges möglich, d. h. in Vestibulum, oberem Anteil der Vagina, Uterus oder Tube (Abb. 8a). Beim männlichen Feten liegt dieses (ektope) Oberpolostium immer proximal des Sphinkters, hier findet sich nie eine Inkontinenz (Abb. 8b).

Harnblasenentwicklung

Das Ende des Darmrohrs („Hinterdarm“) entspricht der Kloake, aus welcher sich Urethra und Harnblase entwickeln. Primär ist sie durch die Membrana cloacalis nach außen geschlossen, ab der 4. GW wird die Kloake durch das Septum urorectale in einen Sinus urogenitalis (primordiale Harnblase) und das Rektum unterteilt. Die Membrana cloacalis wird dabei in eine ventrale Membrana urogenitalis und eine dorsal liegende Membrana analis unterteilt.
Die Unterteilung der Kloake durch das Septum urorectale erfolgt zum einen ab der 4. GW durch eine kraniokaudal wachsende mesodermale Membran (Tourneux-Falte), zum anderen durch weiter distal sich entwickelnde lateral aussprossende Falten, den Rathke-Falten. Die embryonale Blase, die Ausstülpung des hinteren Darmendes wird als Allantois (gr. allántois: die Wurstförmige) bezeichnet, sie sammelt den Urnierenharn und zieht nach ventral in die Nabelschnur. Dem Rest des Allantoisgangs entspricht der Urachus oder Urharngang, welcher sich in der Regel vor dem Ende der Fetalzeit verschließt und dann als Ligamentum umbilicale medianum bezeichnet wird. Dieses findet sich in der Plica umbilicalis mediana.
Pathologie
Störungen der Fusion dieser Membran- bzw. Faltenbildungen führen zu persistierenden Verbindungen zwischen Blase bzw. Urethra und dem Rektum (vesiko- bzw. urethrorektale Fisteln). Bildet sich der Urachus nicht oder nur teilweise zurück, entsteht eine Urachusfistel, Urachuszyste oder ein Urachusdivertikel (Abb. 9a, b). Klinisch präsentiert sich eine Urachusfistel als nässender Bauchnabel. Bei fehlender Migration von Mesoderm zwischen Nabel und Genitalhöcker rupturiert das hier liegende dünne Ektoderm und führt damit zu einer Blasenekstrophie, einem Defekt der vorderen Bauchwand, nur die Hinterwand der Blase ist vorhanden (Abb. 10 und 11).

Urethraentwicklung

Als Schrittmacher der Entwicklungsprozesse der Perinealregion gilt die kloakale Membran, sie stellt den Übergang von Endo- zu Ektoderm da. Die proximale Urethra – die prostatische sowie membranöse Harnröhre – entwickelt sich ab der 6. GW aus dem urogenitalen Sinus. Der distale Anteil, die bulbäre und penile Urethra, entstehen aus der Urethralplatte, dem ventralen Anteil des Genitalhöckers. Bis zur 9. GW ist diese Entwicklung bei beiden Geschlechtern identisch, die männliche Urethra entwickelt sich jedoch bis zur 14. GW weiter. Am Ende des 3. Monats proliferiert Epithel der prostatischen Harnröhre in das umgebende Mesenchym, aus diesen Aussprossungen bildet sich die Prostata.
Pathologie
Obstruktionen im Bereich der prostatischen Harnröhre führen durch die Drucksteigerung in der Blase zu unterschiedlich ausgeprägten refluxiven wie obstruktiven Veränderungen des oberen Harntraktes. Weiterhin kommt es zu Veränderungen der Detrusormuskulatur bis hin zu einer neurogenen Blase. Typ-I- und -II-Urethralklappen (nach Young 1919) werden heute unter dem Begriff COPUM („congenitally obstructing posterior urethral membrane“) subsumiert. Als „Cobb’s collar“ werden angeborene Engstellen distal des externen Sphinkters bezeichnet.

Entwicklung der Gonaden und des äußeren Genitales

In diesem Abschnitt wird die Entwicklung der Keimdrüsen beider Geschlechter überblicksmäßig dargestellt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf Entwicklungsschritten und Mechanismen, die für das Verständnis klinisch relevanter Fehlbildungen und pathophysiologischer Mechanismen wesentlich sind.

Wanderung der primordialen Keimzellen

Am Beginn der Gonadenentwicklung steht die Bildung primordialer Keimzellen, die während der 2. GW im Epiblast gebildet werden und dann von dort in die Wand des Dottersacks wandern. Während der 4. GW wandern diese Zellen mittels amöboiden Bewegungen über das posteriore Mesenterium in den Bereich der hinteren Leibeswand in etwa zur Höhe des späteren 10. Brustwirbels. Während der Migration kommt es zu mitotischen Zellteilungen und die Anzahl dieser Zellen erhöht sich, bis sie in der 5. GW ihren vorläufigen Bestimmungsort erreicht haben. Bei beiden Geschlechtern dient die Ankunft dieser primordialen Keimzellen als Signal für die Bildung der Genitalleisten medial der Urniere (Mesonephros). Am Beginn der 6. GW beginnen die Urkeimzellen in die bereits ausgebildeten Genitalleisten einzuwandern und die primären Keimstränge zu bilden. Die Keimstränge sind fest mit dem vor und während der Einwanderung proliferierenden Zölomepithel, also dem Oberflächenepithel der inneren Leibeshöhle, verbunden. Bis zu diesem Zeitpunkt spricht man von einer indifferenten Gonadenanlage. Es gibt keinen morphologisch/histologisch feststellbaren Unterschied zwischen dem männlichen und dem weiblichen Geschlecht (Abb. 12 und 13).

Gonadenanlage/Geschlechtsdifferenzierung

Hodenentwicklung

Wenn es sich um einen genetisch männlichen Embryo handelt, kommt es unter dem Einfluss des Testis determining factor (TDF), dem Genprodukt der sog. Sex determining region of Y (SRY) zur Ausbildung von Hodensträngen aus den oben beschriebenen Keimsträngen (Abb. 14). Zwischen diesen Strängen, aus denen sich später die Samenkanälchen (Tubuli seminiferi) entwickeln, entstehen die Leydig-Zellen, die bereits ab der 8. Woche beginnen, Testosteron zu produzieren. Der Testosteron-Rezeptor-Komplex ist wesentlich für die Entwicklung der Wolff-Gänge (Abschn. 2.3), der Dihydrotestosteron-Rezeptor-Komplex ist entscheidend für die Entwicklung des äußeren Genitales. In Richtung Hodenhilus laufen die Hodenstränge in einem Netzwerk aus kleinen Zellhaufen, dem späteren Rete testis aus. Zwischen dem Zökumepithel und den Hodenkanälchen entsteht eine dichte Bindegewebsschicht, die spätere Tunica albuginea. Im 4. Monat werden die Hodenstränge hufeisenförmig und es entwickeln sich die Sertoli-Zellen, die ebenfalls zwischen den Hodensträngen liegen, aus dem Zökumepithel. Diese Hodenstränge bleiben bis zur Pubertät kompakt. Erst dann bekommen sie ein Lumen (Tubuli seminiferi, Samenkanälchen) mit Verbindung zum Rete testis, welches wiederum Anschluss an die Tubuli excretori erhält, die sich aus dem Urnierengangsystem entwickeln (Abschn. 2.3).

Entwicklung der Ovarien

Beim genetisch weiblichen Embryo, wenn also kein TDF vorhanden ist, lösen sich die Keimstränge zu unregelmäßigen Zellhaufen auf (Abb. 14). Die Keimzellen liegen in der Ovaranlage peripher, im medullären Bereich verschwinden sie und werden durch ein mesenchymales Stroma ersetzt. Anders als beim Hoden setzt sich beim Ovar die Proliferation des Oberflächenepithels immer weiter fort und es bilden sich in der 7. GW sog. Rindenstränge oder kortikale Stränge. Diese Stränge zerfallen im 4. Monat in isolierte Zellhaufen, wobei immer ein oder mehrere Keimzellen von Epithelzellen umgeben sind. Die Keimzellen entwickeln sich zu Oogonien, die Epithelzellen, die vom Oberflächenepithel abstammen, zu Follikelzellen.
Über die hormonellen Mechanismen bei der Entwicklung der weiblichen inneren und äußeren Geschlechtsorgane ist wesentlich weniger bekannt. Entscheidend sind Anti-Müller-Hormon (AMH) (Abschn. 2.3) einerseits, andererseits auch Östrogene ovarialer und wahrscheinlich auch plazentarer (mütterlicher) Herkunft.

Genitalgangsysteme

Um die 6. GW sind bei beiden Geschlechtern noch zwei Genitalgangsysteme vorhanden. Der Wolff-Gang (mesonephrischer Gang) einerseits und der Müller-Gang (paramesonephrischer Gang) andererseits. Beide Gänge entstehen aus einer longitudinalen Einstülpung des Epithels der Urogenitalleiste und münden zu diesem Zeitpunkt in die Kloake. Die Müller-Gänge münden allerdings gemeinsam, die beiden Wolff-Gänge getrennt voneinander (Abb. 15).
Falls es sich nun um einen männlichen Embryo handelt, produzieren die Sertoli-Zellen das Anti-Müller-Hormon (oder Anti-Müller-Substanz, AMH), die zur Rückbildung der Müller-Gänge durch Induktion von Apoptose führt. Beim männlichen Embryo entwickeln sich die Wolff-Gänge zu den Hauptausführungsgängen der Keimdrüsen und bilden Epididymis, Ductus deferens und Samenblase. Außerdem entsteht aus einem kranialen Rest des Wolff-Ganges die Appendix epididymis und aus einem kranialen Rest des Müller-Ganges die Appendix testis. Der kaudale Rest des Müller-Ganges entwickelt sich beim männlichen Embryo zum Utriculus prostaticus („Uterus masculinus“).
Wird kein AMH produziert, entwickeln sich aus den Müller-Gängen Tuben und Uterus. Die Vagina entsteht aus einer aus der Kloake aussprossenden Knospe (Sinovaginalhöcker), die sich dann mit der kaudalen Spitze der Müller-Gänge, die – verschmolzen – den Uterus bilden, vereinigt. Lediglich der Fornix vaginae stammt von den Müller-Gängen ab. Das Lumen der Vagina wird nach kaudal zum Sinus urogenitalis durch eine dünne Zellschicht, das Hymen, verschlossen. Perinatal bildet sich darin üblicherweise eine kleine Öffnung. Die Wolff-Gänge (Urnierengänge) bilden sich beim weiblichen Embryo wieder zurück. Lediglich am kaudalen Ende bleibt ein Rest erhalten, aus dem in der Vaginalwand später eine sog. Gartner-Zyste entstehen kann.

Deszensus der Gonaden

Bei beiden Geschlechtern entstehen die Gonadenanlagen etwa auf Höhe Th10, von wo sie dann während der Entwicklung in ihre endgültige Position deszendieren. Die entscheidende Leitstruktur dafür ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Embryonen das Gubernaculum, eine bandartige Struktur. Weitere mögliche Mechanismen, die hierbei eine Rolle spielen, sind Gegenstand heftiger Forschung, letztlich ist nicht einmal die Rolle des Gubernaculums unumstritten. Das Gubernaculum entwickelt sich in der 7. GW in den longitudinalen Peritonealfalten beiderseits der Wirbelsäule. Sein kraniales Ende ist an der jeweiligen Gonadalanlage, das kaudale Ende im Bereich der Labioskrotalfalte befestigt. Zur gleichen Zeit bildet sich der Processus vaginalis peritonei, der durch die Durchwanderung der Bauchwandschichten von innen nach außen den Leistenkanal bildet.

Deszensus der Hoden

Die Hoden deszendieren bis zum 3. Monat bis in etwa in die Höhe des inneren Leistenrings (transabdominaler Deszensus, Abb. 16). Der weitere Deszensus bis in das Skrotum geht zwischen dem 7. und 9. Monat vonstatten (transinguinaler Deszensus). Während der ersten Phase ist höchstwahrscheinlich das relative Wachstum der lumbalen Wirbelsäulensegmente relativ zum kaudal fixierten Gubernaculum entscheidend für den Deszensus bis zum inneren Leistenring. Der weitere Deszensus durch den Leistenkanal scheint sich relativ rasch, laut einigen Autoren innerhalb weniger Tage, abzuspielen. Bezüglich der dabei entscheidenden Mechanismen existieren mehrere Theorien. Letztlich sind die wesentlichen Schritte, die zur weiteren Verkürzung des Gubernaculums und zum Deszensus des Hodens in das Skrotum führen, ungeklärt. Möglicherweise spielt dabei eine aktive Kontraktion von Muskelfasern, die den späteren Kremasterfasern in Zusammenhang mit einer nervalen Steuerung über den N. genitofemoralis, eine Verkürzung des Gubernaculums durch massives Anschwellen seines kaudalsten Anteils durch Einlagerung von Glykosaminoglykanen und Hyaluronsäure oder stark erhöhter intraabdominaler Druck eine kausale Rolle.
Der weitere Deszensus vom äußeren Leistenring bis in das Skrotum scheint vom Processus vaginalis peritonei und von einer weiteren Schwellung des Gubernaculums abhängig zu sein und auch einer hormonellen Steuerung zu unterliegen. Auch hier könnten aktive Muskelkontraktionen, ausgelöst durch die Freisetzung von „Calcitonin gene-related peptide“ durch Fasern des N. genitofemoralis, welches auch chemotaktisch wirksam sein könnte, eine entscheidende Rolle spielen.
Was die Signalkette betrifft, die insgesamt für den Deszensus der Hoden entscheidend ist, so scheint INSL3 („Insulin-like hormone 3“), das von den Leydig-Zellen produziert wird, eine wesentliche Rolle zu spielen, wobei auch hier die detaillierten Mechanismen nicht geklärt sind. Jedenfalls führt seine mangelnde Expression in Mäusen zu intraabdominalen Hoden, seine Überexpression in weiblichen Mäuseembryonen zu einem Deszensus der Ovarien.
Pathologie
Sistiert der Deszensus nach der transabdominalen Wanderung proximal des inneren Leistenrings, spricht man von einem Bauch- oder abdominalen Hoden, sistiert der Deszensus während der transinguinalen Phase, liegt ein Leisten- oder Gleithoden vor.

Deszensus der Ovarien

Die Ovarien sind, wie die Hoden, ebenfalls durch eine bandartige Struktur fixiert, die den Weg des Deszensus vorzugeben scheint. Während des 3. Monats deszendieren die Ovarien bis ins kleine Becken, wo sie in einer peritonealen Falte, dem späteren Ligamentum latum uteri, lateral der Müller-Gänge zu liegen kommen. Dabei spielt die Vereinigung der beiden Müller-Gänge in der Mittellinie eine entscheidende Rolle, da dadurch die Ligamenta lati ausgespannt werden und die Ovarien in ihre spätere Position fixiert werden. Das weibliche Gubernaculum penetriert ebenfalls die Bauchwand und bildet das spätere Ligamentum rotundum. Es fixiert die späteren Labia majora am Uterus und stellt eine Verbindung zwischen Beckenboden und innerem Genitale dar. Der kraniale Anteil des weiblichen Gubernaculums persistiert als Ligamentum ovarii und verbindet den späteren Uterus mit den Ovarien. Wie bei männlichen Embryonen gibt es auch bei weiblichen einen Processus vaginalis peritonei, der jedoch aufgrund der wesentlich niedrigeren Inzidenz von Hernien und anderen klinisch relevanten Problemen eine untergeordnete Rolle spielt.

Entwicklung des äußeren Genitales

Die Entwicklung des äußeren Genitales ist zu Beginn bei beiden Geschlechtern ähnlich. Um die 5. GW bilden sich auf beiden Seiten der Kloakenmembran, welche die Kloake nach kaudal hin begrenzt, die Kloakenfalten. An deren anteriorem Ende entsteht der Genitalhöcker, am posterioren Ende entstehen die Analfalten. Durch die Fusion der beiden Hälften des urorektalen Septums mit der Kloakalmembran entsteht um die 7. GW das Perineum, welches die Kloakalmembran in eine anteriore Urogenitalmembran und eine posteriore Analmembran unterteilt. Lateral der anterioren Anteile der Kloakenfalten entstehen die Labioskrotalfalten (Abb. 17). In beiden Geschlechtern dehnt sich das Entoderm des Urogenitalsinus bis auf die Oberfläche des Genitalhöckers aus und bildet in der 6. GW eine Urethralgrube, die temporär durch entodermale Proliferation zur Urethralplatte wird und dann, zwischen der 7. und 14. GW, zur späteren Urethra tubularisiert bzw. rekanalisiert wird. In der 7. GW rupturiert die Urogenitalmembran und der Genitalhöcker vergrößert sich und wird zum Phallus, auf dem sich bereits durch die Bildung eines Sulcus coronarius die spätere Glans penis bzw. Klitoris demarkiert. Bis zur 12. GW ist das äußere Genitale bei männlichen und weiblichen Embryonen so ähnlich, dass sie kaum voneinander zu unterscheiden sind.

Entwicklung des männlichen äußeren Genitales

Beim männlichen Embryonen entsteht aus der Urethralplatte, die im Rahmen des Längenwachstums des Phallus ganz nach vorne gezogen wird, zwischen der 7. und 14. GW die penile Urethra. Die Entwicklung des Penis, im Sinne eines Längenwachstums, ist von in den fetalen Hoden gebildetem Testosteron und dessen Umwandlung zu Dihydrotestosteron abhängig. Die Urethra entwickelt sich nach Tubularisation der Urethralplatte bis zum späteren Sulcus coronarius, hier endet die Urethra in der 14. GW blind, erst durch eine ektodermale Invagination nach proximal ausgehend von der Glansspitze entsteht durch spätere Kanalisation eines zunächst soliden Stranges die glanduläre Urethra mit Vereinigung der proximalen Harnröhre. Dieser Theorie stehen neuere Beobachtungen gegenüber, nach denen sich die Harnröhre bis zur Glansspitze von proximal nach distal entwickelt. Durch den Einfluss von Dihydrotestosteron beginnt um den 4. Monat ein Längenwachstum des Perineums und die Labioskrotalfalten verschließen sich zum Skrotum (Abb. 17a).
Pathologie
Ein unvollständiger oder fehlender Verschluss der Urethralplatte führt zum klinischen Erscheinungsbild der Hypospadie, diese findet sich je nach Schweregrad von perineal bis coronar (Abb. 18).

Entwicklung des weiblichen äußeren Genitales

Beim weiblichen Embryonen kommt es in Abwesenheit von Dihydrotestosteron – ein Einfluss von Östrogenen wird dabei vermutet, ist aber nicht definitiv bewiesen – zu keinem Längenwachstum des Perineums und die Urethral- und Labioskrotalfalten fusionieren nicht in der Mittellinie. Der Genitalhöcker kann beim weiblichen Embryo, insbesondere während des 3. und 4. Monats größer als beim männlichen erscheinen, was die Geschlechtsbestimmung insbesondere per Sonographie erschweren kann. Aus den Urethralfalten entstehen die kleinen, aus den Labioskrotalfalten die großen Schamlippen. Der Phallus wird nach ventral flektiert und zur Klitoris, aus dem Urogenitalsinus entsteht das Vestibulum vaginae (Abb. 17b).

Zusammenfassung

  • Urogenitales System: Abstammung von mesodermalem Gewebe. Harnableitendes System: Entwicklung in 3 zeitlichen Stadien von kranial nach kaudal; rudimentäre Vorniere (Pronephros) in Höhe der Zervikalregion, Urniere (Mesonephros) im thorakalen und lumbalen Segment, Nachniere (Metanephros) im lumbalen Segment.
  • Entstehung der Nachniere durch die Interaktion des metanephrogenen Blastems mit der Ureterknospe, welche aus dem distalsten Anteil des Urnierenganges (Wolff-Ganges) aussprosst.
  • Entstehung des harnableitenden Systems aus der Ureterknospe, bestehend aus Ureter, Nierenbecken, Nierenkelchen und Sammelrohren.
  • Steuerung und Koordination der Expression aller an der Nierenentwicklung beteiligten Gene durch Kandidatengene wie Transkriptionsfaktoren; dadurch Entwicklung der verschiedenen Zellpopulationen des metanephrogenen Blastems sowie des Hohlsystems.
  • Genitalsystem: Gonaden mit zugehörigen Geschlechtsgängen sowie äußeren Genitalien. Primär geschlechtsunabhängige Anlagen, in der Folge Differenzierung in männliche oder weibliche Geschlechtsorgane.
  • Bildung von TDF (Testis determining factor) durch SRY(Sex determining factor)-Gen am Y-Chromosom, dadurch Steuerung der männlichen Entwicklung.
  • Bei Fehlen des SRY-Gens und TDF weibliche Entwicklung bzw. Differenzierung der Gonaden zu Ovarien.
  • Entwicklung der zugehörigen Gangsysteme sowie des spezifischen äußeren Genitales unter dem Einfluss von geschlechtsspezifischen Hormonen:
    • Testosteron: Differenzierung des Wolff-Ganges in Vas deferens und Epididymis.
    • AMH (Anti-Müller Hormon), Bildung in den Sertoli-Zellen: Rückbildung der Müller-Gänge.
    • DHT (Dihydrotestosteron): Ausbildung von Prostata, Penis und Skrotum.
    • Östrogene: Steuerung der Entwicklung des weiblichen Gangsystems inklusive der Ausbildung von Tuben, Uterus, Zervix, der Vagina sowie des äußeren Genitales.
Literatur
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