Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten vererbten Erkrankungen und die häufigste hereditäre Nierenerkrankung mit – in Anbetracht der genetischen Prävalenz von 1:1000 – geschätzt ca. 80.000 Betroffenen in Deutschland (Lanktree et al. 2018). Eine pathologisch gesteigerte Proliferation der Tubuluszellen zusammen mit einer übermäßigen Sekretion sind Grundlage des kontinuierlichen renalen Zystenwachstums mit konsekutiver Nierenvergrößerung und Abnahme der Nierenfunktion über mehrere Jahrzehnte (Müller und Benzing 2018; Cornec et al. 2019) (Abb. 1). Die Erkrankung führt im durchschnittlichen Alter von 50–60 Jahren zur Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie und stellt durch lokale Schmerzen, psychische Belastung, Komplikationen wie Zystenrupturen und -infektionen sowie zahlreiche extrarenale Manifestationen, wie z. B. extrarenale Zysten und kardiovaskuläre Veränderungen, eine erhebliche Belastung für betroffene Patienten*innen und deren Familien dar (Chebib und Torres 2016).

Die genetische Prävalenz der ADPKD liegt bei ca. 1:1000, wobei von einer etwas geringeren Prävalenz klinisch relevanter Erkrankungen ausgegangen wird (Lanktree et al. 2018). Aufgrund des autosomal dominanten Erbganges besteht eine gleichmäßige Verteilung zwischen den Geschlechtern. Die Penetranz pathogener Varianten beträgt 100 % (Haumann et al. 2018).

Auch wenn die Nierenfunktion meist bis zur 4. Lebensdekade erhalten ist, beginnt die Zystenbildung deutlich früher. Eine kürzliche Studie zeigte, dass bereits im Alter von 16 Jahren im Regelfall mittels MRT bereits mehr als 10 Zysten nachweisbar sind (Pei et al. 2015). Zu den Erstmanifestationen gehören zudem häufig eine früh einsetzende arterielle Hypertonie (ca. 80 %), Flanken- oder Abdominalschmerzen (ca. 60 %) sowie eine Mikro- oder Makrohämaturie (ca. 50 %). Eine milde Proteinurie kommt vor, aber eine deutliche Proteinurie (> 1 g/Tag) ist eher untypisch. Im Verlauf führt die progrediente Zystogenese zu einer kontinuierlichen Abnahme der Nierenfunktion. Die Progressionsrate ist hierbei basierend auf der „Three-Hit-Theory“ stark variabel und zusätzlich abhängig von der zugrunde liegenden Genmutation. Patienten*innen mit einer trunkierenden PKD1-Mutation zeigen eine schnellere Krankheitsprogression mit Nierenversagen zwischen dem 50. und 60 Lebensjahr, während PKD2-Mutationen meist erst um das 70. Lebensjahr hierzu führen (Cornec-Le Gall et al. 2016).

Zusätzlich führt das progrediente Zystenwachstum zu einer stetigen Zunahme des Nierenvolumens. Während normalerweise beide Nieren ca. 0,5 % des Körpergewichts ausmachen, können Zystennieren eines/einer ADPKD-Patienten*in in Extremfällen über 20 kg wiegen und 20 % des Körpergewichts in Anspruch nehmen (Ekser und Rigotti 2010). Dies kann nicht nur zu progredienten Flanken- und Bauchschmerzen, sondern auch zu einer Kompression benachbarter Organe, insbesondere des Magen-Darm-Trakts und damit verbundener Symptome, wie Völlegefühl, Übelkeit und Stuhlunregelmäßigkeiten, führen. Ebenfalls kommtes – insbesondere bei relevanter Leberbeteiligung – zu einer sichtbaren Distension des Abdomens mit konsekutiver Bewegungseinschränkung (Torres et al. 2007).

Nicht zuletzt können bei einer ADPKD zahlreiche weitere renale Komplikationen auftreten, die zu akuten Beschwerden führen und den Nierenfunktionsverlust beschleunigen können. Hierzu zählt in erster Linie die Infektion von Zysten, die sowohl durch aufsteigende urogenitale Keime, aber auch durch eine hämatogene Streuung meist gastrointestinaler Keime entstehen kann. Diese Komplikation präsentiert sich zumeist durch akute Flankenschmerzen sowie Fieber und Schüttelfrost. Diagnostisch dienen Blut- und Urinkulturen zum (häufig nicht erfolgreichen) Erregernachweis sowie Kontrastmittel-gestützte Schnittbildgebung bzw. PET-CT zur Visualisierung, wobei die Identifikation der infizierten Zyste häufig nicht gelingt. Sollte die Identifikation der infizierten Zyste gelingen, kann auch eine Zystendrainage zum Erregermachweis erwogen werden. Zysteninfektionen bedürfen einer meist prolongierten Therapie über 4–6 Wochen mit lipidlöslichen und somit zystengängiger Antibiotika (z. B. Fluorchinolone, Cotrimoxazol) (Jouret et al. 2012). Differenzialdiagnostisch ist die Zysteninfektion von einer Zystenruptur oder -einblutung zu unterscheiden, die ebenfalls durch akute Schmerzen charakterisiert ist (Suwabe 2020). Weiterhin zeigen ADPKD-Patienten*innen ein erhöhtes Risiko für Nephrolithiasis (ca. 20 %; Allgemeinbevölkerung 7–10 %). Nierenzellkarzinome treten zwar auch bei ADPKD-Patienten*innen auf, zeigen sich aber – im Gegensatz zu den mit Zystennieren assoziierten Tumorsyndromen – wenn überhaupt im Vergleich zur Normalbevölkerung nur geringfügig gehäuft.

Die Diagnose kann in den meisten Fällen klinisch anhand von Familienanamnese und bildgebenden Verfahren, wie Sonografie, MRT bzw. CT, gestellt werden. Der Großteil aller ADPKD-Patienten*innen hat aufgrund des autosomal dominanten Erbgangs eine positive Familienanamnese. Bei negativer Familienanamnese ist von einer Spontanmutation, einer bei den Eltern nicht diagnostizierten Erkrankung oder unklarer Familienkonstellation auszugehen. Auch muss in diesen Fällen an Differenzialdiagnosen gedacht werden. Immer in die Diagnosestellung mit einbezogen werden sollten extrarenale Manifestationen, die entweder die Diagnose ADPKD erhärten oder auf seltenere Differenzialdiagnosen hindeuten können. Neben der Diagnosestellung dient die Diagnostik bei ADPKD zur Abschätzung des Krankheitsverlaufs, um die Beratung zu verbessern und die Indikation einer möglichen gezielten Therapie zu prüfen.

Das Basismanagement der ADPKD besteht aus einer supportiven Therapie, die sich in der Vergangenheit vor allem von anderen chronischen Nierenerkrankungen ableitete. Hierzu zählen allgemeine Lebensstilanpassungen, wie regelmäßiger Sport, eine gesunde Ernährung (z. B. mediterrane Diät), der Verzicht auf Nikotin sowie der Verzicht auf nephrotoxische Medikamenten (z. B. NSAR). In den letzten Jahren wurde die supportive Therapie jedoch durch ADPKD-spezifische klinische Studien ergänzt und optimiert (Tab. 1). So spielt die Vermeidung von Übergewicht eine wichtige Rolle (Warner et al. 2016; Hopp et al. 2022). Die HALT-PKD-Studie erwies einen Vorteil einer strikten antihypertensiven Therapie in frühen ADPKD-Krankheitsstadien (Irazabal et al. 2016). Dementsprechend sollte bei Patienten*innen jünger als 50 Jahre und mit einer eGFR > 60 ml/min/1,73 m² eine strikte Blutdruckeinstellung unter < 110/75 mmHg in der Eigenmessung (< 120/80 mmHg Praxismessung) angestrebt werden. ADPKD-Patienten*innen in fortgeschrittenen Stadien sollten ein Standardziel von < 130/80 mmHg (Praxismessung) verfolgen. Aufgrund der erhöhten RAAS-Aktivität erscheint Blockade sinnvoll. Eine duale RAAS-Blockade zeigte keine weiteren Vorteile (Irazabal et al. 2016; Torres et al. 2014). Weitere Analysen großer ADPKD-Kohorten zeigten eine klare Assoziation der Kochsalzzufuhr mit der Krankheitsprogression, sodass eine Reduktion der Kochsalzzufuhr auf < 5–7 g/Tag empfohlen wird (Kramers et al. 2020; Torres et al. 2017a). Der Blutdruckeinstellung und dem Verzicht auf Rauchen kommt auch bzgl. der intrakraniellen Aneurysmata bei ADPKD eine besondere Bedeutung zu (Lefèvre et al. 2022). Bei ADPKD-Patienten*innen mit Leberzysten sollte zudem eine Östrogengabe aufgrund dessen Wirkung auf das Leberzystenwachstum vermieden werden (Sherstha et al. 1997). Schwangerschaften sind insbesondere bei erhaltener Nierenfunktion bei ADPKD gut möglich, sollten aber durch eine Beratung eines Zentrums mit Erfahrung auf diesem Gebiet begleitet werden. Schließlich wird eine ausreichende Trinkmenge von > 3 l/Tag empfohlen. Dies dient zum einen der Prävention einer Nephrolithiasis, die bei ADPKD-Patienten*innen gehäuft vorkommt (Torres 2006; Torres et al. 1993). Nachdem insbesondere cAMP als Botenstoff – und damit Vasopressin-Signaling – bei ADPKD eine wichtige Rolle spielt und das Zystenwachstum beschleunigt, wird außerdem angenommen, dass eine gesteigerte Trinkmenge durch die Reduktion der Urinosmolalität und somit Reduktion der Vasopressin-Level zu einer Reduktion der cAMP-Aktivität und des Zystenwachstums führen kann. In Studien konnte dies bisher nicht bestätigt werden (Rangan et al. 2022), es bleibt jedoch aufgrund der Überlegungen zu Pathophysiologie und Nierensteinen momentan beim Rat zu ausreichender Trinkmenge.

Dieselbe Überlegung führte zur ersten seit 2015 zugelassenen Pharmakotherapie bei ADPKD: Die TEMPO-3:4-Studie zeigte, dass der Wirkstoff Tolvaptan, ein V₂-Vasopressin-Rezeptorantagonist, durch eine Reduktion der cAMP-Aktivität das Zystenwachstum hemmen und damit den Verlust der Nierenfunktion (ca. 25–30 % langsamere eGFR-Abnahme) nachhaltig reduzieren kann. Tolvaptan ist für ADPKD-Patienten*innen zugelassen, die Hinweise auf einen schnellen Krankheitsverlauf zeigen. Jedoch ist aufgrund des Wirkmechanismus als regelhafte Nebenwirkung eine massiv gesteigerte Urinproduktion (ca. 4–8 l/Tag) und folglich deutlich gesteigerter Durst und Trinkmenge zu verzeichnen, welche die Lebensqualität und Therapiecompliance beeinträchtigen können (Müller et al. 2018). Weiterhin besteht das Risiko einer Leberschädigung, die bei ca. 5 % der behandelten Patienten*innen auftritt (Watkins et al. 2015), sodass kontinuierliche Laborkontrollen notwendig sind. In Zusammenschau dieses Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil sowie unter Berücksichtigung der hohen sozioökonomischen jährlichen Kosten, ist eine sinnvolle Indikationsstellung der Tolvaptantherapie von herausragender Bedeutung. Hierzu wurde im Jahr 2022 ein aktualisierter Algorithmus der European Renal Association (ERA) veröffentlicht (Abb. 3), der anhand des Alters der Patienten*innen, dem Verlauf des Nierenfunktionsverlustes, des htTKV (Mayo-Klassifikation) sowie etwaigen urologischen Komplikationen die Krankheitsprogression der ADPKD und Tolvaptanindikation beurteilt (Müller et al. 2022). Dieser Algorithmus gilt – in Anlehnung an die bisherigen Studien – nur für Personen im Alter von ≤ 55 Jahren mit einer eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m² und einer bestätigten ADPKD-Diagnose (Torres et al. 2012, 2017b). Bei Patienten*innen, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird derzeit keine Behandlung mit Tolvaptan angestrebt. Außerdem sollten beim Vorliegen alternativer Erklärungen für einen eGFR-Verlust (z. B. Gefäßerkrankungen, diabetische Nephropathie) die Einleitung einer Tolvaptantherapie auch bei einem raschen eGFR-Verlust kritisch überdacht werden. Zahlreiche weitere Medikamente werden aktuell in klinischen Studien erprobt. Somatostatinanaloga konnten zuletzt in der DIPAK-Studie kein Benefit hinsichtlich Nierenfunktionsverlust zeigen. Jedoch führte das Medikament zu einer signifikanten Reduktion des Leberwachstums bei PLD, sodass bei ausgeprägten Befunden eine Off-Label-Therapie durchaus evaluiert werden sollte (Griffiths et al. 2020).

Hinsichtlich der beschriebenen metabolischen Veränderungen bei ADPKD erforschen erste klinische Studien den Einfluss verschiedener Ernährungsformen (u. a. ketogener Diät) und könnten in der Zukunft zu neuen Ansätzen bei der diätetischen supportiven Therapie von ADPKD führen (Hopp et al. 2022; Zimmerman et al. 2020; Torres et al. 2019; Strubl et al. 2022; Oehm et al. 2022; Steele und Nowak 2022; Ong und Torra 2022; Cukoski et al. 2023).

Weiterhin ist bei ADPKD die symptomatische Therapie der Schmerzen und Beschwerden, insbesondere für die Lebensqualität, wichtig (Hogan und Norby 2010). Neben einer analgetischen Therapie stellt die perkutane Zystendrainage und -sklerosierung zur Reduktion des intraabdominellen Drucks bzw. etwaiger Organkompressionen eine Therapieoption bei ausgeprägtem Leidensdruck dar (Itou et al. 2014; Wijnands et al. 2018). In Einzelfällen kann auch über Denervierungen und Plexusblockaden nachgedacht werden (van Luijk et al. 2022). Mit dem Erreichen des Nierenversagens wird schließlich eine Nierenersatztherapie benötigt, wobei sowohl Hämo- als auch Peritonealdialyse bei ADPKD möglich sind und Vor- und Nachteile individuell gegeneinander abgewogen werden sollten. Als primäre Option sollte eine Listung zur Nierentransplantation bzw. eine Lebendnierenspende angestrebt werden (Capuano et al. 2022; Lanktree und Chapman 2017). Bei bereits dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und chronischen Schmerzen bzw. rezidivierenden Zysteninfektionen kann weiterhin eine Nephrektomie erwogen werden. Allerdings sollten operative Interventionen hinsichtlich Nieren und Leber bei ADPKD mit großer Zurückhaltung und durch ein Zentrum mit Erfahrung auf diesem Gebiet geprüft werden.