Geriatrische Onkologie

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Publiziert am: 29.09.2017

Hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome beim alten und geriatrischen Patienten

Verfasst von: Christian Meyer zum Büschenfelde

Das hochmaligne Non-Hodgkin Lymphom ist eine aggressiv verlaufende Erkrankung, die überwiegend aus B-Lymphozyten hervorgeht. Grundsätzlich ist das aggressive Non-Hodgkin Lymphom eine Erkrankung, die im höheren Lebensalter auftritt. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beträgt ca. 65 Jahre. Therapie der Wahl ist die Systemtherapie bestehend aus dem monoklonalen Antikörper Rituximab und der Kombinationschemotherapie nach dem CHOP Protokoll. Begleitet wird die Therapie von einer anti-infektiösen Supportivtherapie. Die systemische, chemotherapeutische Behandlung erfolgt sowohl bei alten als auch sehr alten Patienten mit einem kurativen Behandlungsziel. Allerdings muss insbesondere bei sehr alten Patienten >80 Jahre die Therapie dosisreduziert nach dem R-mini CHOP verabreicht werden. Neben dem Stadium der Erkrankung wird die Prognose der Erkrankung entscheidend vom Allgemeinzustand bestimmt.

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Einleitung
Stadieneinteilung
Diagnostik
Grundsätzliche therapeutische Überlegungen zur Behandlung älterer Patienten

Einleitung

Aggressive Non-Hodgkin Lymphome entstammen zu über 80 % aus der B-Zell Reihe. Man unterscheidet die diffus-großzelligen B-Zell Lymphome (DLBCL) morphologisch, molekulargenetisch und mit Hilfe der Durchflusszytometrie in mehrere Untergruppen. Diese sind in der WHO-Klassifikation (Swerdlow et al. 2008) aufgeführt (Tab. 1). Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beträgt beim DLBCL 64 Jahre. Somit ist das DLBCL per se eine Erkrankung des älteren Menschen. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die durchschnittliche Lebenserwartung eines 70-Jährigen heute ca. 15 Jahre beträgt. Seit längerem nimmt der Anteil älterer Menschen an der Gesamtbevölkerung auf Grund einer niedrigen Geburtenrate und einer zunehmend längeren Lebenserwartung zu. Heute machen ältere Patienten mehr als 25 % der Gesamtbevölkerung aus. Im Vergleich zu dem Zeitraum 1975–1977 hat sich dabei in den Jahren 2008–2012 die Anzahl der Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom im Alter zwischen 75 und 84 Jahre nahezu verdoppelt. (Howlander et al. 1975–2012). Ältere Patienten mit DLBCL stellen also ein zunehmend größeres Patientenkollektiv dar, welches bislang in Studien nur wenig berücksichtigt wurde. Eine Schwierigkeit dem älteren Patienten mit DLBCL gerecht zu werden, ist die Tatsache, dass es den klassischen alten Patienten nicht gibt. Es existiert keine obere Altersgrenze ab der eine kurativ intendierte Chemotherapie nicht gegeben werden kann. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient welche Therapie bekommen kann, wird weniger durch das chronologische Alter bestimmt, als vielmehr durch die Komorbiditäten, die mit zunehmendem Alter entsprechend häufiger anzutreffen sind.

Tab. 1

Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) Übersicht

Varianten	Subgruppen, Subtypen
Morphologische Typen des DLBCL	Zentroblastisch Immunoblastisch Anaplastisch
Molekulare Subgruppen	Germinal centre B-cell-like (GCB) Activated B-cell-like (ABC)
Immunhistochemische Subgruppen CD5-positive DLBCL	Germinal centre B-cell-like (GCB) Non-germinal centre B-cell-like (non-GCB)
Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome Subtypen	T-Zell-reiches/Histiozyten-reiches großzelliges B-Zell-Lymphom Primäres DLBCL des ZNS Primär kutanes DLBCL, Extremitätentyp EBV-positives DLBCL des älteren Menschen
Andere Lymphome der großen B-Zellen	Primär mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (LBCL) LBCL assoziiert mit chronischer Entzündung Lymphomatoide Granulomatose ALK-positives LBCL Plasmablastisches Lymphom LBCL, in einem HHV8-positiven multizentrischen M. Castleman Primäres Lymphom der serösen Häute mit Ergussbildung
Grenzfall-Lymphome	B-Zell-L. unklassifiziert, intermediär zwischen DLBCL und Burkitt-L. B-Zell-L. unklassifiziert, intermediär zwischen DLBCL und Hodgkin-L.

Die Altersgrenze, ab der Patienten im Rahmen von Studienprotokollen der deutschen Studiengruppe für hochmaligne Non Hodgkin Lymphome (DSHNHL) für ältere Patienten behandelt werden, liegt bei den DLBCL bei 61–65 Jahren. Grundsätzlich haben Patienten mit DLBCL >60 Jahre eine schlechtere Prognose als jüngere Patienten. Die Ursachen hierfür sind insgesamt vielfältig. Eine nicht unerhebliche Ursache ist der Tatsache geschuldet, dass ältere Patienten häufig vermeintlich schwächer oder gar nicht chemotherapeutisch behandelt werden. Dies liegt zum einen an Vorbehalten des Therapeuten, nicht selten aber an der Einschätzung/Wille des Patienten und seiner Angehörigen („das muss ich mir in meinem Alter nicht auch noch antun“). Gerade für den letzten Punkt ist eine ausführliche Aufklärung unter Einbindung der Familie entscheidend. Allerdings muss auch erwähnt werden, dass Therapie-bedingte Komplikationen bei älteren Patienten häufiger auftreten. Die Rate an Therapie-assoziierten Todesfällen ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren signifikant höher. Ein weiterer Faktor der den ungünstigeren Verlauf der Erkrankung bei älteren Menschen verursacht, ist eine andere Tumorbiologie. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass DLBCL älterer Patienten häufiger vom ungünstigen ABC-Typ sind und auch häufiger bcl-2 positiv sind (Mareschal et al. 2011).

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung der aggressiven Lymphome erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation. Dabei werden die Stadien nach der Zahl der befallenen Lymphknotenregionen oder extralymphatischen Organe und Gewebe und deren Lokalisation in Bezug auf das Zwerchfell (ober-, unterhalb bzw. beidseits des Zwerchfells) eingeteilt (Tab. 2).

Tab. 2

Stadieneinteilung der Non-Hodgkin-Lymphome

Stadium	Lokalisation
I	Befall einer einzigen Lymphknotenregion (IN) oder lokalisierter Befall eines einzigen extralymphatischen Organs (IE)
II	Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen (IIN) oder lokalisierter Befall extralymphatischer Organe oder Gewebe und Befall von einer oder mehreren Lymphknotenregionen (IINE) auf der gleichen Seite des Zwerchfells
III	Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (IIIN), welcher ebenfalls von lokalisiertem extralymphatischen Organe- oder Gewebebefall (IIINE) oder Milzbefall (IIINS) oder beiden (IIINSE) begleitet sein kann
IV	Diffuser oder disseminierter Befall von einem oder mehreren extralymphatischen Organen oder Geweben, mit oder ohne vergrößerte Lymphknoten

Unterteilung in A- und B-Kategorien: A = ohne B-Symptome, B = mit B-Symptomen (siehe Text)

Neben den Lymphknotenregionen gehören die Milz, der Thymus, der Waldeyer’sche Rachenring, das Knochenmark, die Appendix veriformis und die Peyer’schen Plaques des Dünndarms zu den lymphatischen Geweben. Ein Milzbefall wird durch den Buchstaben S gekennzeichnet, E kennzeichnet einen Extranodalbefall. Zusätzlich zur Stadieneinteilung I–IV wird das Vorhandensein bzw. das Fehlen von B-Symptomen (Fieber ohne Infektion, Nachtschweiß und Gewichtsverlust von >10 % des Ausgangsgewichtes innerhalb der vergangenen sechs Monate) mit dem Buchstaben B bzw. A gekennzeichnet.

In einer Metaanalyse in die 16 internationale Arbeitsgruppen die Ergebnisse von über 3300 Patienten eingebracht hatten, wurden 5 prognostisch relevante Faktoren herausgearbeitet (The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project 1993). Entsprechend dem International Prognostic Index (IPI) gelten folgende Merkmale als Risiko:

Alter >60 Jahre

Prätherapeutisch erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Serum

Fortgeschrittenes Stadium (III und IV entsprechend der Ann-Arbor-Klassifikation)

Schlechter Allgemeinzustand (Grad 2–4 nach der ECOG-Einteilung)

>1 extralymphatischer Befall (d. h. in nicht-lymphatischen Geweben)

Aufgrund der Zahl der Risikofaktoren erfolgt die Zuteilung eines Patienten in folgende prognostische Gruppen:

Niedriges Risiko: 0 oder 1 Risikofaktor (IPI = 0,1)

Intermediär-niedriges Risiko: 2 Risikofaktoren (IPI = 2)

Intermediär-hohes Risiko: 3 Risikofaktoren (IPI = 3)

Hohes Risiko: 4 oder 5 Risikofaktoren (IPI = 4,5)

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Parametern zählt eine Lymphknotenvergrößerung >7,5 cm (bulky disease) als Risikofaktor.

Diagnostik

Grundsätzlich ist vor Einleitung einer entsprechenden Therapie die histologische Diagnosesicherung zu erzwingen. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen kann zusätzlich in Abhängigkeit der Ursprungszelle zwischen DLBCL unterschieden werden, die von aktivierten B-Zellen (ABC-Typ) und solchen, die von Keimzentrumszellen (GC-Typ) ausgehen. Die GC-Typ DLBCL zeichnen sich dabei durch eine bessere Prognose als die ABC-Typ Lymphome aus. Bei älteren Patienten mit DLBCL wird dabei häufiger einen ungünstigerer Phänotyp vom ABC-Typ nachgewiesen. Umgekehrt hatten bei den jüngeren Patienten mehr Patienten einen germinal center (GC) Phänotyp.

In der Regel sollte eine offene Lymphknotenbiopsie angestrebt werden. In Ausnahmefällen kann die Diagnose mittels CT-gesteuerter Stanzbiopsie gestellt werden. Häufig ist jedoch die Aussagekraft durch nicht ausreichendes oder nicht repräsentatives Material begrenzt. Zusätzlich ist zum Nachweis/Ausschluss eines Knochenmarkbefalls neben der Knochenmarksaspiration die Knochenstanzbiopsie obligat. Die Anamnese sollte neben dem Befragen von B-Symptomen insbesondere bei Patienten >75 ein geriatrisches Assessment beinhalten. Das Vorliegen von B-Symptomen, die Anzahl an Komorbiditäten (Janssen-Heijnen et al. 2005) (Abb. 1), der Performance-Status sowie die Einschränkung der Leistungsfähigkeit sind von prognostischer Bedeutung.

Die körperliche Untersuchung konzentriert sich vor allem auf die Palpation der Lymphknotenregionen. Des Weiteren gehören der Mund-Rachenraum ebenso inspiziert wie die Haut und Schleimhäute. Abdominell kann eine Hepatosplenomegalie (HSM) auftreten, die grob orientierende neurologische Untersuchung richtet den Blick auf eine mögliche ZNS-Manifestation.

Bildgebend muss eine Computertomographie von Hals, Thorax, Abdomen und Becken durchgeführt werden, bei Neurologie zusätzlich eine Kernspintomographie. Eine FDG-PET-Diagnostik wird im Rahmen von Staging-Untersuchungen vorgeschlagen. In den neuesten Empfehlungen zur Diagnose, Staging und Verlaufsbeurteilung bei malignen Lymphomen ist die Beurteilung mittels FDG-PET für die aggressiven Lymphome fest verankert (Cheson et al. 2014), der Stellenwert zur Stadieneinteilung und Verlaufsbeurteilung wird derzeit in prospektiven Studien untersucht.

Neben dem Routinelabor mit BSG, Differentialblutbild, Elektrolyten, Serumchemie und Gerinnung gehören die Bestimmung von LDH, Vitamin D-Spiegel, die Immunelektrophorese, die quantitative Bestimmung der Immunglobuline sowie ein Coombs-Test zur notwendigen initialen Diagnostik. Des Weiteren müssen der Hepatitis-, HIV- und EBV Status insbesondere vor Einleitung einer Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab erhoben werden.

Zur erweiterten Diagnostik erfolgt bei Verdacht die endoskopische Untersuchung, die Hals-Nasen-Ohren ärztliche Abklärung sowie die Liquordiagnostik.

Insbesondere beim älteren Patienten sollten Toxizitätsuntersuchungen vor der geplanten Therapie veranlasst werden. Neben dem EKG sind die Echokardiographie sowie die Bestimmung der Kreatinin-Clearance obligat. Des Weiteren sollte eine Lungenfunktion mit Bestimmung der FeV1 und Diffusionskapazität durchgeführt werden.

Grundsätzliche therapeutische Überlegungen zur Behandlung älterer Patienten

Die systemische, chemotherapeutische Behandlung von Patienten mit aggressivem NHL erfolgt auch bei alten und sehr alten Patienten mit einem kurativen Behandlungsziel, siehe Kaplan-Meier-Kurve (Gesamtüberleben).

Mit zunehmendem Alter sinkt allerdings die Rate an kompletten Remissionen. In gleichem Maße steigt die Rezidivrate und die Anzahl der Kurationen sinkt. Mit zunehmendem Alter erhalten Patienten zunehmend häufiger keine systemische Chemotherapie. In einer retrospektiven Analyse erhielten in der Patientengruppe der 66- bis 70-Jährigen mit 11 % vergleichsweise wenige Patienten keine effektive Behandlung, bei den >85-Jährigen wurden jedoch 37 % der Patienten nicht systemisch behandelt (Hamlin et al. 2014). In einer retrospektiven holländischen Arbeit erhielten sogar nur 46 % der Patienten >75 Jahre die Standard Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (van de Schans et al. 2012).

Die deutlich schlechtere Prognose von älteren Patienten ist unter anderem durch die zunehmende Anzahl an assoziierten Risikofaktoren nach dem International Prognostic Index (IPI) bedingt. Zudem kommt es zu einer schlechteren Verträglichkeit mit Zunahme an Nebenwirkungen, die mit steigendem Alter an Zahl aber auch in der Qualität deutlich zunehmen. Dies hat zur Folge, dass von den älteren Patienten, die eine systemische Chemotherapie nach dem CHOP-Schema erhielten, lediglich etwas mehr als die Hälfte der Patienten (56 %) die vollständige Anzahl von 6 Zyklen erhielten (van de Schans et al. 2012). Dabei spielen neben der deutlich ausgeprägteren Hämatotoxizität auch ein langsamerer Ablauf von Reparaturvorgängen von Haut und Schleimhäuten sowie generell verminderte Stressreserven eine Rolle. Diese Faktoren tragen in ihrer Gesamtheit dazu bei, dass die Verträglichkeit einer Polychemotherapie bei älteren Patienten deutlich reduziert ist. Schließlich werden ältere Patienten häufig gar nicht chemotherapeutisch behandelt (Hamlin et al. 2014). Dies liegt zum einen an Vorbehalten des Therapeuten, nicht selten aber an der Einschätzung/Wille des Patienten und seiner Angehörigen. Gerade für den letzten Punkt ist eine ausführliche Aufklärung unter Einbindung der Familie ganz entscheidend.

Zur Klärung der Frage ob grundsätzlich eine Therapie des DLBCL erfolgen sollte, ist hervorzuheben, dass auch bei Patienten, die über 80 Jahre alt sind, das Lymphom die häufigste Todesursache darstellt. Daher sollte eine rein palliative Therapiestrategie im Sinne einer best supportive care Behandlung nur bei solchen Patienten in Frage kommen, bei denen eine Therapie als zu risikoreich erscheint. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass viele Patienten mit hochmalignem NHL zu Beginn ihrer Erkrankung durch die Erkrankung selbst stark gezeichnet sind. Der reduzierte Allgemeinzustand ist häufig Ausdruck der Lymphomerkrankung. Nach einer nicht belastenden Vorphase mit Steroiden stellen sich viele Patienten anschließend in einem deutlich gebesserten Allgemeinzustand vor. Daher ist zunächst eine 1-wöchige Vorphase mit Prednisolon 100 mg bei allen älteren Patienten zu empfehlen. Erst danach sollte die Entscheidung über eine mögliche Behandlung getroffen werden. Häufig verläuft der anschließende 1. Zyklus Chemotherapie am komplikationsreichsten (sog. „first cycle effect“). Dieses ist Ausdruck der Erkrankungssituation des Patienten. Das Ausmaß der Nebenwirkungen korreliert dabei mit dem prätherapeutischen IPI-Score und mit der Tumorlast des Patienten.

Evaluation der Therapiefähigkeit älterer Patienten:

Es existiert keine obere Altersgrenze für Patienten mit aggressiven Lymphomen, ab der ein kurativer Therapieansatz nicht mehr zu rechtfertigen ist. Dieses liegt u. a. an der Tatsache, dass auf Grund der Aggressivität des Krankheitsverlaufes das Lymphom die Haupttodesursache auch bei Patienten >80 Jahre ist. Allerdings sollten alle Patienten >70 Jahre vor Therapieeinleitung eine eingehende Abklärung aller vitalen Organfunktionen erhalten. Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz > Grad 2 entsprechend der New York Heart Association vorliegt, oder die eine Ejektionsfraktion <50 %, oder eine FeV1 < 50 % oder eine Diffusionskapazität <50 % haben, sollten nur in Ausnahmefällen R-CHOP erhalten. Patienten bei denen die kardiale Komorbidität Dosis limitierend ist, können liposomales Doxorubicin anstelle von konventionellem Doxorubicin erhalten. Auch hier ist auf eine engmaschige Überwachung der kardialen Funktion mittels Echokardiographie alle 2 Zyklen zu achten. Grundsätzlich nehmen mit zunehmendem Alter schwere Organdysfunktionen zu. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl an Komorbiditäten einen unabhängigen prognostischen Faktor für das Überleben einer Tumorerkrankung darstellen (Kobayashi et al. 2011). Diese werden in dem sogenannten Charlson Comorbidity Index (CCI) abgebildet. In einer retrospektiven Arbeit konnten Kobayaschi et al. die Bedeutung des Charlson Comorbidity Index als unabhängigen prognostischen Faktor bei älteren Patienten mit DLBCL belegen. In einer weiteren aktuellen Arbeit bei 43 Patienten mit DLBCL war ein Comorbidity Score ≥5 mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert (Naito et al. 2016). Zudem kommt es häufig zu einer Unverträglichkeit der zur Behandlung der Komorbiditäten verordneten Medikamente mit der Verträglichkeit bzw. Wirksamkeit der Chemotherapie.

Der ungünstige Spontanverlauf der aggressiv wachsenden Lymphome sowie die hohe Chemotherapiesensibilität der Erkrankung sind die Gründe, weshalb eine intensive Therapie auch bei älteren Patienten gerechtfertigt ist.

Die Prognose von Patienten mit DLBCL wird entscheidend vom Allgemeinzustand bestimmt. Dieser Tatsache wird Rechnung getragen, dass der Performance Status in den Internationalen Prognostischen Index (IPI) mit eingeht. Allerdings wird man insbesondere älteren Patienten mit funktionellen Skalen wie dem Performance Status nach ECOG oder Karnofsky-Index nicht oder nur ungenügend gerecht. Risiken, die nur in Geriatrie-spezifischen Fragebögen erfasst werden, werden zum Teil übersehen. Hilfreiche Fragebögen evaluieren die Aktivitäten des täglichen Lebens (activities of daily living = ADL), die instrumentalen Aktivitäten des täglichen Lebens (instrumental activities of daily living = IADL) sowie einfache Tests wie z. B. die Abschätzung der Gehgeschwindigkeit und der „get-up-and-go“-Test. Alle diese Fragebögen beruhen auf der Selbsteinschätzung durch den Patienten. Die Cumulative illness rating Scale (CIRS) beurteilt die Komorbiditäten sowie ihre funktionellen Konsequenzen. Ein komplettes geriatrisches Assessment (complete geriatric assessment = CGA) beinhaltet ein funktionelles Assessment, Beurteilung des Ernährungsstatus, kognitive Funktionstestung, psychologische Statuserhebung, Beurteilung der sozialen Situation, Analyse der Medikation sowie die Beurteilung der Komorbiditäten und ist daher in der täglichen onkologischen Praxis auf Grund der hohen zeitlichen Beanspruchung realistischer Weise kaum durchführbar. Sollten Unsicherheiten bestehen, ist dieses jedoch in Einzelfällen durchaus ein sehr geeignetes Werkzeug, um entsprechende therapeutische Entscheidungen zu treffen. In einer Publikation von Siegel et al. konnten Patienten unter zu Hilfenahme des timed „up and go“-Tests, des Tinetti Gait and Balance-Tests und des „hand grip assesses“, Patienten innerhalb von weniger als 5 Minuten diesen Tests zugeführt werden (Siegel et al. 2006). Diese Tests zusammen mit Patienten-Selbsteinschätzungsfragebögen sind auch in der Praxis einfache und schnell durchführbare Werkzeuge, die Auskunft über die Belastbarkeit des Patienten Auskunft geben. Andere von ASCO, NCCN oder SIOG empfohlene Screening Tests sind der VES-13, der Frailty screen (NCCN) sowie der eigenständig durchführbare CGA. Es ist an dieser Stelle jedoch anzumerken, dass insbesondere bei einer Erkrankung wie dem DLBCL der Allgemeinzustand des Patienten aktuell durch das Lymphom stark beeinträchtigt sein kann. Daher ist es notwendig zu erfragen, wie die Leistungsfähigkeit vor mutmaßlichem Beginn der Erkrankung ausgesehen hat. Zusätzlich sollte das Assessment nach Abschluss der Vorphasetherapie erneut überprüft werden (http://www.dshnhl.org/therapie/aggressives-b-zell-lymphom/. Zugegriffen am 15.08.2017.

Supportivmaßnahmen

Die supportive Therapie ist insbesondere bei älteren Patienten von entscheidender Bedeutung. Allen Patienten sollte während und nach der Therapie empfohlen werden, sich durch Krankengymnastik und Sport fit zu halten. Allerdings konnte in einer aktuellen Cochrane Analyse kein Einfluss durch körperliche Aktivität auf die Mortalität bestätigt werden. Körperliche Aktivität zusätzlich zur Standardtherapie führte jedoch zu einer Verbesserung der Lebensqualität, insbesondere der Fatigue und Depression und ist daher entsprechend jedem Patienten anzuraten (Bergenthal et al. 2014).

Als antibiotische Prophylaxe sollten Patienten diese Prophylaxe für die Dauer einer Leukozytopenie <1000/mm³ mit Ciprofloxazin erhalten, zusätzlich sind 2 Doppeldosen Cotrimoxazol als Prophylaxe gegen Pneumocystis jerovici jeweils Samstags und Sonntags zu empfehlen. Bei 2-wöchigen dosisdichten Therapieprotokollen ist die antivirale Prophylaxe mit 4 × 400 mg/Aciclovir zu empfehlen.

Die Reaktivierung der Hepatitis B (HBV) ist eine seltene aber schwerwiegende Komplikation, die unter Umständen zu einem lebensbedrohenden fulminanten Leberversagen führen kann. HBsAg-positive Patienten und solche mit durchgemachter Hepatitis B (HBsAk-positive oder auch nur Anti-HBcAk-positive), die wegen eines Lymphoms eine Rituximab-basierte Chemotherapie erhalten, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für eine HBV-Reaktivierung und sollten deshalb vor einer geplanten Rituximab-Therapie auf HBV getestet werden. Da unter einer Reaktivierungsprophylaxe mit Lamivudin sich zum Teil rasch Resistenzen entwickeln können, wurde in einer Phase III-Studie die Wirksamkeit des potenteren Nukleosidanalogons Entecavir im Vergleich zu Lamivudin untersucht. HBsAg-positive Patienten mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) alle zwei oder drei Wochen erhalten sollten (n = 534), wurden im Rahmen einer Substudie randomisiert zusätzlich mit einmal täglich 0,5 mg Entecavir (n = 61) oder 100 mg Lamivudin (n = 60) behandelt. Die Patienten im Entecavir zeigten dabei einen signifikanten Vorteil, sodass die tägliche Gabe mit Entecavir bei den meisten Lymphompatienten unter R-CHOP eine HBV-Reaktivierung verhindert (Huang et al. 2013).

Älteren Patienten darf die Immunchemotherapie mit R-CHOP grundsätzlich nur in Kombination mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF verabreicht werden. In einer randomisierten Studie der deutschen Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome (DSHNHL) erwies sich die Peg-Filgrastim Gabe an Tag 4 des CHOP Zyklus, der Gabe an Tag 2 signifikant überlegen hinsichtlich der Verkürzung der Zeit der Myelosuppression, Reduktion der Grad 3 und Grad 4 Infektionen sowie der Vermeidung therapieassoziierter Todesfälle (Zwick et al. 2011).

In einer retrospektiven Analyse aus den Daten der RICOVER Studie zeigte sich, dass Patienten, die einen niedrigen Vitamin D-Spiegel aufwiesen, weniger von einer Rituximab haltigen Immunchemotherapie profitierten als solche mit einem höheren Vitamin D-Spiegel. Interessanter Weise war dieser Effekt nur bei den Patienten zu sehen, die eine Therapie mit Rituximab erhielten. Derzeit geht man davon aus, dass niedrige 25-OH-Vitamin D-Spiegel die Aktivität der natürlichen Killerzellen und die damit verbundene Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität hemmen. Auf Grund dieser Daten wird derzeit trotz fehlender prospektiver Daten die Messung des Vitamin D-Spiegels empfohlen und bei Vorliegen eines Vitamin D-Mangels die entsprechende Vitamin D-Substitution (Bittenbring et al. 2014).

Therapiestrategisch unterscheidet die Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non Hodgkin Lymphome (DSHNHL) 3 Gruppen älterer Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom (siehe Abb. 2):

Ältere (61–80 Jahre) Patienten ohne weiteren Risikofaktor und ohne Bulk

Alle übrigen Patienten dieser Altersgruppe (61–80 Jahre)

Sehr alte Patienten (>80 Jahre) und jüngere gebrechliche Patienten

Ältere Patienten (61–80 Jahre) ohne weiteren Risikofaktor und ohne Bulk

Ältere Patienten (61–80 Jahre) ohne entsprechende Komorbiditäten mit günstiger Prognose (IPI = 1) hatten in der RICOVER-60 Studie ein 3-Jahres-Überleben von 89 %. In der RICOVER Studie erhielten die Patienten 6× Rituximab-CHOP-14 + 2× Rituximab (Pfreundschuh et al. 2008) (s. Abb. 3). Alternativ zu diesem von der Deutschen Studienzentrale für Hochmaligne NHL favorisierten 2-wöchigen Therapieregimen können insgesamt 8 Zyklen R-CHOP in 3-wöchigen Abständen appliziert werden. In zwei großen randomisierten Studien zeigte sich diese Therapie hinsichtlich der Wirksamkeit und Nebenwirkung als ebenbürtig (Cunningham et al. 2013; Delarue et al. 2013). 6× R-CHOP-14 hat jedoch den Vorteil, dass die Zeit unter Chemotherapie mit 12 vs 21 Wochen deutlich verkürzt ist. Es wird zudem erwartet, dass die Anzahl an Anthrazyklin-bedingten Herzinsuffizienzen durch die geringere Dosis signifikant reduziert wird. Eine weitere Nebenwirkung stellt die Vincristin-induzierte Polyneuropathie dar, die durch die Anzahl an Zyklen ebenfalls entsprechend reduziert wird. Dies hat besondere Bedeutung für ältere Patienten, die zusätzlich einen Diabetes mellitus haben.

In den vergangenen Jahren wurden von der DSHNHL Studien durchgeführt mit dem Ziel, durch höhere Rituximab-Serumspiegel bzw. eine längere Rituximab-Expositionszeit die Prognose der Patienten mit DLBCL weiter zu verbessern. Die Dosis-dichte Rituximab-Gabe in der DENSE-R-Studie der DSHNHL führte zwar zu höheren Rituximab Serumspiegeln, leider waren die Grad 3 und 4 Infektionen häufiger und die Langzeitprognose konnte letztendlich nicht verbessert werden (Murawski et al. 2014). In der nachfolgend durchgeführten SMARTE-R R-CHOP-14 Studie wurde untersucht, ob durch die veränderte Applikation von Rituximab an den Tagen -4, 0, 10, 29, 57, 99, 155 und 239 durch ein frühes Erreichen hoher Serumspiegel und einer insgesamt längeren Rituximab Expositionszeit die Prognose verbessert werden kann. In der Tat zeigte sich insgesamt eine CR/uCR Rate von 85 %. Das 3-Jahres-Ereignisfreie-Überleben betrug 71 % und das 3-Jahres-Gesamtüberleben 84 %. Patienten mit guter Prognose (IPI 1, 2) hatten ein 3-Jahres Überleben von 88 %, Patienten mit schlechter Prognose (IPI 3-5) von 80 % (Pfreundschuh et al. 2014). Somit waren die Ergebnisse bei den Patienten mit schlechter Prognose im Vergleich zu den Daten der RICOVER-60 Studie überlegen (Gesamtüberleben 80 % vs 67 %). Interessanterweise zeigte sich in dieser Studie kein Unterschied zwischen Männern und Frauen, sodass durch die veränderte Gabe von Rituximab die schlechtere Prognose älterer Männer mit der herkömmlichen Therapie ausgeglichen werden kann. In den aktuellen Studien der DSHNHL wird derzeit geprüft, ob bei Patienten, die nach 4 Zyklen Chemotherapie in der PET-CT kein gesteigerten Stoffwechsel aufweisen, auf eine weitere Therapie verzichtet werden kann. Umgekehrt erhalten Patienten, die nach 4 Zyklen noch PET positiv sind, zwei weitere Chemotherapiezyklen und eine zusätzliche „involved-node“ Bestrahlung mit 36 Gy (http://www.dshnhl.org/therapie/aggressives-b-zell-lymphom/. Zugegriffen am 15.08.2017.

Ältere Patienten (61–80 Jahre) IPI 1 mit Bulk oder IPI2-5

Für diese Patientengruppe wird von der DSHNHL ebenfalls entweder die Therapie mit 6× R-CHOP-14 + 2 R oder die 8 malige Gabe von R-CHOP-21 empfohlen (Tilly et al. 2015; Pfreundschuh 2016). Für Patienten mit Lymphknotenkonglomerat >7,5 cm (bulky disease) wird auf Grund der Ergebnisse der RICOVER-noRTh die zusätzliche Bestrahlung empfohlen. In einer Analyse (per-protocol) zeigte sich ein Vorteil hinsichtlich der Bulk-Bestrahlung mit einer hazard ratio von 2,7 (95 % CI, 1,3 – 5,9; p = 0,011) im EFS, von 4,4 (95 % CI, 1,8 – 10,6; p = 0,001) im PFS und 4,3 (95 % CI, 1,7 – 11,1; p = 0,002) im Gesamtüberleben (Held et al. 2014).

Es hat sich in der Vergangenheit gezeigt, dass männliches Geschlecht ein unabhängiger signifikanter Risikofaktor bei älteren Patienten mit DLBCL ist. Dieses gilt jedoch nur für Patienten, die mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab behandelt wurden. Pharmakokinetische Untersuchungen konnten zeigen, dass ältere Frauen eine im Vergleich zu älteren Männern langsamere und somit günstigere Rituximab-Clearance aufwiesen, was zu höheren Serumspiegeln und somit längerer Rituximab Exposition führte. Diese interessante Beobachtung wurde durch die Daten der SEXIE-R-CHOP-14 Studie untermauert. Hier erhielten Männer mit 500 mg/m² eine höhere Rituximab Dosis als Frauen (375 mg/m²), was entsprechend zu höheren Rituximab-Spiegeln bei Männern führte. Dies führte letztendlich dazu, dass in der Multivariat-Analyse das relative Risiko älterer Männer von 1,4 auf 0,9 im Event Free Survival (EFS), von 1,6 auf 0,6 im Progressionsfreien Überleben (PFS) und 1,4 auf 0,7 im Gesamtüberleben (OS) verbessert werden konnte.

Sehr alte Patienten (>80 Jahre)

Obwohl es sich bei diesem Patientenkollektiv um ein insgesamt sehr großes Kollektiv handelt, welches zudem auch auf Grund der zunehmend höheren Lebenserwartung am schnellsten wächst, gibt es nur wenige prospektiv durchgeführte klinische Studien, die Patienten >80 Jahre eingeschlossen haben. Die französische GELA-Studiengruppe hat 150 Patienten >80 Jahre mit DLBCL untersucht, denen ein dosisreduziertes R-„Mini“-CHOP alle 3 Wochen verabreicht wurde (Peyrade et al. 2011). Das mediane Alter betrug 83 Jahre, der älteste in der Studie behandelte Patient war 95 Jahre. Hervorzuheben ist, dass 1/3 der Patienten einen Performance Status 2 hatten. Mehr als 50 % der Patienten wurden im Stadium IV nach Ann Arbor behandelt. 37 % der Patienten hatten mindestens einen Extranodalbefall, sodass es sich in dieser Studie insgesamt um ein weit fortgeschrittenes Patientenkollektiv handelt. Die Dosierungen der Chemotherapie siehe Tab. 3.

Tab. 3

Dosierungen der Chemotherapien

	Substanz	Dosis regulär	Dosis R-mini-CHOP	Applikation	Dauer	Tag
R	Rituximab	375 mg/qm	375 mg/qm	i.v.	50–400 mg/h	0
C	Cyclophosphamid	750 mg/qm	400 mg/qm	i.v.	1 h	1
H	Doxorubicin (Hydroxydaunorubicin)	50 mg/qm	25 mg/qm	i.v.	15 min	1
O	Vincristin (Oncovin)	1,4 mg/qm max. 2 mg abs.	1 mg abs.	i.v.	Bolus	1
P	Prednison	100 mg abs.	40 mg/qm	p.o.		1–5

Das progressionsfreie Überleben betrug 21 Monate, das mittlere Überleben 29 Monate (Abb. 4). Das progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren betrug 47 %, das Gesamtüberleben nach 2 Jahren 59 % (Abb. 4, Kaplan-Meier-Kurve). Trotz der insgesamt 50%igen Dosisreduktion gab es 8 % Therapie-assoziierte Todesfälle. Insgesamt hatten 27 % der Patienten schwere unerwünschte Infektionen. Insgesamt ist diese Therapie bei den alten Patienten >80 Jahre trotz der nicht zu vernachlässigenden Nebenwirkungen derzeit als Standardtherapie anzusehen. Daten, ob eine zusätzliche Rituximab Gabe oder höhere Rituximab Konzentrationen zu einer verbesserten Überlebensrate führen, liegen nicht vor.

Alternativ wurde die Therapieoption mit Rituximab und Bendamustin in einer kleinen Phase II Studie getestet. Insgesamt wurden 23 Patienten mit primär diagnostiziertem DLBCL eingeschlossen, denen eine Therapie nach dem R-CHOP Protokoll nicht zugemutet werden konnte. Das mediane Alter betrug 80 Jahre. 52 % der Patienten hatten einen ECOG ≥2. Die Ansprechrate betrug 78 % mit 52 % kompletten Remissionen. Das Gesamtüberleben betrug allerdings nur 10,2 Monate, das Progressionsfreie Überleben 5,4 Monate. Die Toxizität war überwiegend hämatologisch. Insgesamt ist aber das Überleben von weniger als 1 Jahr kritisch zu bewerten (Park et al. 2016). Weitere Studien mit Rituximab und Bendamustin untersuchen aktuell den Stellenwert bei gebrechlichen Patienten.

Fazit: Die Therapie mit R-Mini-CHOP ist die Standardtherapie für Patienten mit DLBCL und >80 Jahre.

Gebrechliche (frail) Patienten

Eine medizinisch eindeutige Definition von „frail“ oder gebrechlich existiert nicht. Folgende Kriterien wurden vorgeschlagen:

Unfreiwilliger Gewichtsverlust (über 10 % in einem Jahr oder mehr als 5 % in sechs Monaten).
Objektivierte Muskelschwäche (beispielsweise durch Handkraftmessung bestimmt).
Subjektive Erschöpfung (mental, emotional, physisch).
Immobilität, Instabilität, Gang- und Standunsicherheit mit Sturzneigung.
Herabgesetzte körperliche Aktivität (hinsichtlich basaler und/oder instrumenteller Alltagsaktivitäten).

Dass dennoch auch bei diesem schwierigen Patientenkollektiv eine prospektive Studie möglich ist, konnte die italienische FIL-Arbeitsgruppe zeigen. In dieser prospektiv durchgeführten Therapiestudie unterliefen insgesamt 334 ältere Patienten ein Comprehensive Geriatric Assessment (CGA). 99 der Patienten wurden entsprechend als gebrechlich eingestuft. Das mediane Alter lag bei 78 Jahren, ein Stadium II–IV lag bei 62 % der Patienten vor und einen Alters-adaptierten IPI von 2–3 hatten 53 %. Nach einem medianen Beobachtungsraum von 3 Jahren lag das 5-Jahres-Überleben bei 28 %. In einer Multivariatanalyse waren der Alters-adaptierte IPI und das Vorhandensein einer respiratorischen Komorbidität die einzigen beiden Faktoren, die mit dem Gesamtüberleben korrelierten. Die als gebrechlich eingestuften Patienten hatten ein signifikant schlechteres Überleben als die als fit eingestuften Patienten (Hazard ratio 2,37, 95 % CI 1,48-3,78; p < 0,001). Die Autoren ziehen den Schluss, dass ein CGA ein wichtiges Werkzeug ist, um gebrechliche Patienten zu identifizieren (Merli et al. 2014).

In einer weiteren Studie der FIL Studiengruppe wurden 173 Patienten mit DLBCL ebenfalls zunächst anhand eines Comprehensive Geriatric assessments (CGA) als „fit“ (46 %), „unfit“ (16 %) oder gebrechlich (38 %) eingestuft. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben der als „fit“ eingestuften Patienten war signifikant besser als der „unfit“ eingestuften Patienten (84 % vs 47 %; p <0,0001). Das Überleben der „unfit“ oder gebrechlich eingestuften Patienten war jedoch nicht signifikant unterschiedlich. Allerdings führte die Behandlung in der Gruppe der unfitten Patienten zu einer Verbesserung des 2-Jahres-Überlebens (75 % vs. 45 %), nicht jedoch bei den gebrechlichen Patienten (44 % vs. 39 %) (Tucci et al. 2015). Die Tatsache, dass gebrechliche Patienten nicht von einer belastenden Chemotherapie profitieren, unterstreicht erneut die Bedeutung eines CGA und ist daher zur Klärung der Therapiefähigkeit von Patienten dringend anzuraten.

Insgesamt belegen diese Studien, dass ein geriatrisches Assessment

möglich ist,

wertvolle Informationen hinsichtlich der Therapiefähigkeit eines Patienten gibt,

gut diskriminiert zwischen fitten und der nicht fit eingestuften Patienten,

gebrechlichen Patienten eine belastende Therapie unter Umständen erspart werden kann.

In der aktuellen Studie der DSHNHL erhalten Patienten >80 Jahre oder gebrechliche Patienten (CIRS >6) eine Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BRENDA-Studie). Eine Übersicht der derzeitigen Therapieempfehlungen aus den Onkopedia Leitlinien findet sich unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@view/html/index.html. Zugegriffen am 11.09.2017.

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