Forcierte Diurese und Kontrolle der Nierenfunktion
Aufgrund des renalen Eliminationswegs von MTX ist eine Diurese von mindestens 100 ml/h notwendig. Hierzu sollte eine Hyperhydratation mit 2-3 l Volumen i. v./Tag erfolgen. Die Infusionstherapie sollte mindestens 6 Stunden, idealerweise bereits 24 Stunden vor Gabe von HD-MTX beginnen. Die Fortführung der Hyperhydratation erfolgt bis zum regelrechten und vollständigen Abfall der MTX-Spiegel.
Eine tägliche Kontrolle der Nierenfunktion unter HD-MTX mittels Kreatininbestimmung ist obligat. Bei Kreatininanstieg ist eine sofortige Optimierung der Supportivtherapie notwendig (Erhöhung der Volumengabe, frühzeitige MTX-Spiegelbestimmung, Anpassung der Rescue-Therapie).
Unter antiemetischer Therapie tritt üblicherweise selbst unter hoch dosierter MTX-Therapie keine Nausea oder Emesis auf.
Emesis kann jedoch ein frühes Zeichen für eine unzureichende MTX-Elimination bzw. dessen Ursache durch prärenales
Nierenversagen sein und sollte daher zu einer sofortigen Anpassung der Supportivtherapie führen.
Harnalkalisierung
Ein Anstieg des Urin-pH-Werts von 5 auf 7 steigert die Löslichkeit des MTX um ungefähr den Faktor 20. Daher ist unbedingt ein Urin-pH-Wert >7 unmittelbar vor, während und nach Gabe von HD-MTX anzustreben. Hierzu erfolgt die intravenöse Gabe von Natriumbicarbonat (NaHCO3) im Rahmen der Hydratation. Der Urin-pH-Wert ist kontinuierlich bei jeder Miktion zu kontrollieren und ein Abfall des Urin-pH-Werts unmittelbar zu korrigieren. Aufgrund der Eliminationskinetik von MTX ist insbesondere ein Abfall des Urin-pH-Werts in den ersten 24 Stunden der MTX-Therapie kritisch.
Im Fall von nicht kooperationsfähigen Patienten (z. B. bei ZNS-Lymphom) sollte vor der Therapie die Anlage eines transurethralen Dauerkatheters erfolgen, um die Messung des Urin-pH-Werts sicherzustellen. Säurehaltige Getränke wie Cola sollten vermieden werden.
Folinatrescue („Leucovorin-Rescue“)
MTX inhibiert die Dihydrofolatreduktase und hierdurch die Neusynthese von Nukleotiden. Die Wirkung von MTX kann durch Gabe von Calciumfolinat aufgehoben werden (sogenannte Rescue-Therapie). Hierbei wird die Toxizität von MTX in gesunden Körperzellen aufgehoben, während die antineoplastische Wirkung durch den Folinat-Rescue nicht vermindert wird, da die Aufnahme in Tumorzellen gering ist.
Die Dosierung von Calciumfolinat wird an den jeweiligen MTX-Serumspiegel angepasst, da bei Erhöhung der intrazellulären MTX-Konzentrationen eine ebenso erhöhte Calciumfolinat-Dosis zur Aufhebung der MTX-Toxizität notwendig ist. Zur Ermittlung der jeweils notwendigen Dosis existieren Normogramme bzw. es sollten vorgefertigte Rescue-Protokolle verwendet werden.
Die intrathekale Applikation von MTX kann zu systemischer Toxizität (Mukositis, Zytopenien) führen, daher sollte auch bei ausschließlich intrathekal applizierter MTX-Therapie eine Calciumfolinat-Gabe erfolgen. Spiegelkontrollen sind bei diesem Applikationsweg jedoch nicht notwendig.
Rescue bei normaler MTX-Clearance
Bei normalem MTX-Spiegelabfall erfolgt die Gabe von 15 mg/m2 Calciumfolinat p.o. oder i. v. alle 6 Stunden. Üblicherweise beginnt die Applikation von Calciumfolinat 24–32 Stunden nach Beginn der MTX-Therapie (abhängig von der MTX-Infusionsdauer).
Bei Abfall des MTX-Serumspiegels auf <0,1 μmol/l kann der Rescue beendet werden.
Rescue bei reduzierter MTX-Clearance und/oder Nephrotoxizität
Meist ist ein
akutes Nierenversagen und die damit verbundene verzögerte renale MTX-Elimination Ursache erhöhter MTX-Spiegel. Auch unter optimaler Supportivtherapie beträgt das Risiko für ein MTX-induziertes
Nierenversagen ca. 1 % (Ramsey et al.
2017). Eine HD-MTX-Therapie mit kürzerer Infusionsdauer (3-4 Stunden) ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Nephrotoxizität verbunden als eine Infusion über 24 Stunden. Bei längerer Infusionsdauer steigt jedoch im Gegenzug das Risiko für eine Mukositis an.
Ein deutlich erhöhtes Risiko für weitere
schwerwiegende Toxizität (Mukositis, schwere Myelosuppression) besteht bei folgenden MTX-Spiegeln:
-
Stunde 24: >10 μmol/l
-
Stunde 48: >1 μmol/l
-
Stunde 72: >0,1 μmol/l
Bei inadäquatem MTX-Spiegelabfall sollte eine weitere Intensivierung der intravenösen Volumengabe sowie eine Anpassung der Calciumfolinat-Dosis an die jeweilige Höhe des MTX-Spiegels erfolgen. Zudem sollte nochmals überprüft werden, ob ein möglicher „3. Raum“ Ursache eines verzögerten MTX-Spiegelabfalls ist.
Unter diesen Maßnahmen kann häufig eine Verbesserung der MTX-Elimination erreicht werden. Die MTX-induzierte Nephrotoxizität ist bei optimaler Supportivtherapie häufig reversibel.
Aufgrund des hohen
Verteilungsvolumens von MTX ist eine
Hämodialyse kein geeignetes Verfahren zur MTX-Elimination und wird bei verzögerter MTX-Elimination nicht empfohlen (Widemann und Adamson
2006).
Es ist zu beachten, dass für die Toxizität durch MTX nicht nur eine kurzzeitige deutliche Erhöhung des MTX-Spiegels, sondern insbesondere auch eine Persistenz leicht erhöhter Spiegel (im Bereich von 0,05–0,1 μmol/l) über einen längeren Zeitraum von Bedeutung ist. So kann z. B. selbst bei Verwendung einer Dosierung von 15 mg MTX (eine Gabe einmal pro Woche) bei fehlender Antagonisierung mit Folinat eine schwere Toxizität auftreten.
Einsatz von Carboxypeptidase
Im Falle von akutem
Nierenversagen und inadäquater MTX-Elimination besteht die Option zur Applikation eines
Enzyms, das MTX im
Serum inaktiviert. Hierdurch kann ein Abfall der MTX-Serumkonzentration von >98 % innerhalb weniger Minuten erreicht werden. Hierzu steht das Präparat
Carboxypeptidase (
Glucarpidase; Handelsname: Voraxaze
®) zur Verfügung. Diese Substanz ist in den USA, jedoch nicht in der EU zugelassen und kann über eine internationale Apotheke bestellt werden. Zu beachten sind die enormen Kosten von Carboxypeptidase (Stand 2018: 26.775 US$/1000 I.E.). Der rechtzeitige Einsatz dieser Substanz kann jedoch die MTX-Toxizität
bei unzureichendem Spiegelabfall deutlich reduzieren und ist im Einzelfall lebensrettend! Hierzu sollte Carboxypeptidase spätestens 48–60 Stunden nach Beginn der MTX-Therapie verabreicht werden, um das Auftreten schwerster Toxizität (insbesondere hochgradige Mukositis und lang anhaltende Panzytopenie) zu verhindern (Widemann et al.
2010).
