Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Winfried Alsdorf, Martin Sökler, Ulrich Jaehde und Carsten Bokemeyer

Begleittherapie bei Methotrexat

Methotrexat (MTX) kommt bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen zur Anwendung und ist bei einigen Entitäten ein unverzichtbarer Bestandteil kurativ intendierter Therapieprotokolle. Häufig wird bei akuten Leukämien, ZNS-Lymphomen und Osteosarkomen hoch dosiertes MTX (HD-MTX) eingesetzt. Die Verwendung von HD-MTX ist nur unter speziellen supportiven und diagnostischen Maßnahmen möglich. Dies beinhaltet die engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion, Etablierung einer forcierten Diurese, Harnalkalisierung, Messung der MTX-Serumspiegel sowie Applikation von Calciumfolinat zur Antagonisierung der MTX-Nebenwirkungen (Folinat-Rescue). Aufgrund der potenziell fatalen Nebenwirkungen (irreversibles Nierenversagen, Neurotoxizität, schwere Panzytopenie, Mukositis) bei verzögerter MTX-Clearance ist eine adäquate Begleittherapie für die sichere Applikation von HD-MTX essenziell. Im Falle einer deutlich verzögerten MTX-Elimination kann durch Gabe von Carboxypeptidase das Auftreten schwerer Toxizitäten vermieden werden.

Einleitung

Methotrexat (MTX) wird zur Therapie bei verschiedenen Neoplasien verwendet. Es ist essenzieller Bestandteil der Chemotherapie bei bestimmten Lymphomen (ZNS-Lymphom, Burkitt-Lymphom) sowie bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und beim Osteosarkom. Anwendung findet MTX zudem in begrenztem Ausmaß beim Mammakarzinom (CMF-Protokoll), beim Urothelkarzinom (MVAC-Protokoll), beim Peniskarzinom und Kopf-Hals-Tumoren.
Des Weiteren wird MTX zur intrathekalen Chemotherapie bei Lymphomen, der ALL und der Meningeosis carcinomatosa angewendet.
Durch Antagonisierung der MTX-Toxizität mittels Calciumfolinat ist die Applikation von sehr hohen MTX-Dosierungen möglich (hoch dosiertes MTX).
Die verschiedenen Dosisstufen von MTX sind wie folgt definiert:
  • Standarddosen bis 100 mg/m2 pro Zyklus
  • Mittelhoch dosiertes MTX 100–500 mg/m2
  • Hoch dosiertes MTX (HD-MTX) ab 500 mg/m2, Maximaldosis bis ca. 12–16 g/m2 möglich
Eine Therapie mit HD-MTX beinhaltet letale Risiken und erfordert eine stringente und sorgfältige Supportivtherapie. Mögliche Toxizitäten von HD-MTX sind
  • Mukositis,
  • Panzytopenie sowie
  • Dermato-, Hepato- und Neurotoxizität.
Die Applikation von MTX erfolgt intravenös, je nach Therapieprotokoll als Kurzinfusion oder als kontinuierliche Gabe über 24 Stunden. Die Durchführung einer HD-MTX-Therapie setzt die Möglichkeit zur kurzfristigen und tageszeitunabhängigen Bestimmung des MTX-Serumspiegels voraus.
MTX wird zu 90 % renal eliminiert. Hierbei wird die Löslichkeit des MTX durch ein alkalisches Milieu begünstigt, während in saurem Milieu eine Auskristallisation von MTX und damit eine schwere, irreversible Nephrotoxizität möglich sind.

Voraussetzungen für HD-MTX

Folgende Bedingungen müssen für eine HD-MTX-Therapie erfüllt sein:
  • Kreatininclearance >60 ml/min
  • Normwertige Harnsäure, Prophylaxe bzw. Therapie eines Tumorlysesyndroms
  • Leukozyten >1500–3000/μl, Thrombozyten >50.000–100.000/μl, je nach Protokoll
  • Bilirubin <3 mg/dl
  • Normale Diurese, keine Harnabflussbehinderung
  • Ausreichende Patientenadhärenz bzw. Möglichkeit zur Messung des Urin-pH-Werts
  • Kein „3. Raum“ im Sinne einer Flüssigkeitsansammlung (Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss, große Zysten/Gelenkergüsse)
  • Ausreichende kardiale Funktion, die eine hoch dosierte intravenöse Volumentherapie ermöglicht
Folgende Pharmaka können die renale MTX-Elimination verzögern oder die Nephrotoxizität verstärken und sollten daher während einer MTX-Therapie vermieden werden (Leveque et al. 2011; Suzuki et al. 2009):
  • NSAR (z. B. Ibuprofen, Diclofenac, ASS, Indomethacin, Naproxen)
  • Probenecid
  • Cotrimoxazol
  • Tetracycline
  • Penicillin und dessen Derivate
  • Ciprofloxacin
  • Pantoprazol und andere Protonenpumpenhemmer
  • Klassische nephrotoxische Substanzen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Cisplatin, Tacrolimus, Ciclosporin, jodhaltige Röntgenkontrastmittel)
Erhöht wird hingegen die MTX-Clearance durch Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin.

Supportivtherapie zur Minimierung der HD-MTX induzierten Toxizität

Aufgrund des Risikos für lebensgefährliche Nebenwirkungen sollte HD-MTX nur in mit dieser Behandlung erfahrenen Kliniken mit der notwendigen Infrastruktur (Möglichkeit zur zeitnahen Messung von MTX-Spiegeln) unter stationären Bedingungen angewendet werden. Zudem müssen die nachfolgenden Aspekte der Supportivtherapie konsequent beachtet werden (s. auch Tab. 1).
Tab. 1
Beispiel für Infusionsschema bei HD-MTX
MTX und Antiemese
Volumentherapie und Alkalisierung
Calciumfolinat-Rescue
• Granisetron 3 mg und Dexamethason 8 mg i. v.
• MTX 3,5 g/m2 i. v. über 3 Stunden
Zeitraum: Tag 2
• 1500 ml NaCl 0,9 % + 1500 ml Glucose 5 %
• +40 mval KCL + 100 mval NaHCO3
• Kontinuierlich i. v.
• Bei Urin-pH < 7,5: zusätzlich 100 ml NaHCO3 i. v. als Kurzinfusion
Zeitraum: Tag 1–5 bzw. bis Abfall des MTX-Spiegels unter 0,1 μmol/l
• Calciumfolinat 15 mg/qm i. v., ggf. Dosisanpassung an MTX-Spiegel (Dosierung nach Normogramm)
Zeitraum: ab Tag 3 (Beginn 24 Stunden nach MTX-Start), alle 6 Stunden i. v. bis MTX-Spiegel <0,1 μmol/l

Forcierte Diurese und Kontrolle der Nierenfunktion

Aufgrund des renalen Eliminationswegs von MTX ist eine Diurese von mindestens 100 ml/h notwendig. Hierzu sollte eine Hyperhydratation mit 2-3 l Volumen i. v./Tag erfolgen. Die Infusionstherapie sollte mindestens 6 Stunden, idealerweise bereits 24 Stunden vor Gabe von HD-MTX beginnen. Die Fortführung der Hyperhydratation erfolgt bis zum regelrechten und vollständigen Abfall der MTX-Spiegel.
Eine tägliche Kontrolle der Nierenfunktion unter HD-MTX mittels Kreatininbestimmung ist obligat. Bei Kreatininanstieg ist eine sofortige Optimierung der Supportivtherapie notwendig (Erhöhung der Volumengabe, frühzeitige MTX-Spiegelbestimmung, Anpassung der Rescue-Therapie).
Unter antiemetischer Therapie tritt üblicherweise selbst unter hoch dosierter MTX-Therapie keine Nausea oder Emesis auf. Emesis kann jedoch ein frühes Zeichen für eine unzureichende MTX-Elimination bzw. dessen Ursache durch prärenales Nierenversagen sein und sollte daher zu einer sofortigen Anpassung der Supportivtherapie führen.

Harnalkalisierung

Ein Anstieg des Urin-pH-Werts von 5 auf 7 steigert die Löslichkeit des MTX um ungefähr den Faktor 20. Daher ist unbedingt ein Urin-pH-Wert >7 unmittelbar vor, während und nach Gabe von HD-MTX anzustreben. Hierzu erfolgt die intravenöse Gabe von Natriumbicarbonat (NaHCO3) im Rahmen der Hydratation. Der Urin-pH-Wert ist kontinuierlich bei jeder Miktion zu kontrollieren und ein Abfall des Urin-pH-Werts unmittelbar zu korrigieren. Aufgrund der Eliminationskinetik von MTX ist insbesondere ein Abfall des Urin-pH-Werts in den ersten 24 Stunden der MTX-Therapie kritisch.
Im Fall von nicht kooperationsfähigen Patienten (z. B. bei ZNS-Lymphom) sollte vor der Therapie die Anlage eines transurethralen Dauerkatheters erfolgen, um die Messung des Urin-pH-Werts sicherzustellen. Säurehaltige Getränke wie Cola sollten vermieden werden.

Bestimmung der MTX-Serumspiegel

Unter HD-MTX muss eine Bestimmung der Serumspiegel (mindestens Bestimmung zu den Zeitpunkten 24 Stunden sowie 48 Stunden) erfolgen. Die Bestimmung der Spiegel erfolgt zur frühzeitigen Erkennung und Prophylaxe von Toxizität sowie zur Anpassung der Folinatdosis im Rahmen der Rescue-Therapie.

Folinatrescue („Leucovorin-Rescue“)

MTX inhibiert die Dihydrofolatreduktase und hierdurch die Neusynthese von Nukleotiden. Die Wirkung von MTX kann durch Gabe von Calciumfolinat aufgehoben werden (sogenannte Rescue-Therapie). Hierbei wird die Toxizität von MTX in gesunden Körperzellen aufgehoben, während die antineoplastische Wirkung durch den Folinat-Rescue nicht vermindert wird, da die Aufnahme in Tumorzellen gering ist.
Die Dosierung von Calciumfolinat wird an den jeweiligen MTX-Serumspiegel angepasst, da bei Erhöhung der intrazellulären MTX-Konzentrationen eine ebenso erhöhte Calciumfolinat-Dosis zur Aufhebung der MTX-Toxizität notwendig ist. Zur Ermittlung der jeweils notwendigen Dosis existieren Normogramme bzw. es sollten vorgefertigte Rescue-Protokolle verwendet werden.
Die intrathekale Applikation von MTX kann zu systemischer Toxizität (Mukositis, Zytopenien) führen, daher sollte auch bei ausschließlich intrathekal applizierter MTX-Therapie eine Calciumfolinat-Gabe erfolgen. Spiegelkontrollen sind bei diesem Applikationsweg jedoch nicht notwendig.

Rescue bei normaler MTX-Clearance

Bei normalem MTX-Spiegelabfall erfolgt die Gabe von 15 mg/m2 Calciumfolinat p.o. oder i. v. alle 6 Stunden. Üblicherweise beginnt die Applikation von Calciumfolinat 24–32 Stunden nach Beginn der MTX-Therapie (abhängig von der MTX-Infusionsdauer).
Bei Abfall des MTX-Serumspiegels auf <0,1 μmol/l kann der Rescue beendet werden.

Rescue bei reduzierter MTX-Clearance und/oder Nephrotoxizität

Meist ist ein akutes Nierenversagen und die damit verbundene verzögerte renale MTX-Elimination Ursache erhöhter MTX-Spiegel. Auch unter optimaler Supportivtherapie beträgt das Risiko für ein MTX-induziertes Nierenversagen ca. 1 % (Ramsey et al. 2017). Eine HD-MTX-Therapie mit kürzerer Infusionsdauer (3-4 Stunden) ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Nephrotoxizität verbunden als eine Infusion über 24 Stunden. Bei längerer Infusionsdauer steigt jedoch im Gegenzug das Risiko für eine Mukositis an.
Ein deutlich erhöhtes Risiko für weitere schwerwiegende Toxizität (Mukositis, schwere Myelosuppression) besteht bei folgenden MTX-Spiegeln:
  • Stunde 24: >10 μmol/l
  • Stunde 48: >1 μmol/l
  • Stunde 72: >0,1 μmol/l
Bei inadäquatem MTX-Spiegelabfall sollte eine weitere Intensivierung der intravenösen Volumengabe sowie eine Anpassung der Calciumfolinat-Dosis an die jeweilige Höhe des MTX-Spiegels erfolgen. Zudem sollte nochmals überprüft werden, ob ein möglicher „3. Raum“ Ursache eines verzögerten MTX-Spiegelabfalls ist.
Unter diesen Maßnahmen kann häufig eine Verbesserung der MTX-Elimination erreicht werden. Die MTX-induzierte Nephrotoxizität ist bei optimaler Supportivtherapie häufig reversibel.
Aufgrund des hohen Verteilungsvolumens von MTX ist eine Hämodialyse kein geeignetes Verfahren zur MTX-Elimination und wird bei verzögerter MTX-Elimination nicht empfohlen (Widemann und Adamson 2006).
Es ist zu beachten, dass für die Toxizität durch MTX nicht nur eine kurzzeitige deutliche Erhöhung des MTX-Spiegels, sondern insbesondere auch eine Persistenz leicht erhöhter Spiegel (im Bereich von 0,05–0,1 μmol/l) über einen längeren Zeitraum von Bedeutung ist. So kann z. B. selbst bei Verwendung einer Dosierung von 15 mg MTX (eine Gabe einmal pro Woche) bei fehlender Antagonisierung mit Folinat eine schwere Toxizität auftreten.

Einsatz von Carboxypeptidase

Im Falle von akutem Nierenversagen und inadäquater MTX-Elimination besteht die Option zur Applikation eines Enzyms, das MTX im Serum inaktiviert. Hierdurch kann ein Abfall der MTX-Serumkonzentration von >98 % innerhalb weniger Minuten erreicht werden. Hierzu steht das Präparat Carboxypeptidase (Glucarpidase; Handelsname: Voraxaze®) zur Verfügung. Diese Substanz ist in den USA, jedoch nicht in der EU zugelassen und kann über eine internationale Apotheke bestellt werden. Zu beachten sind die enormen Kosten von Carboxypeptidase (Stand 2018: 26.775 US$/1000 I.E.). Der rechtzeitige Einsatz dieser Substanz kann jedoch die MTX-Toxizität bei unzureichendem Spiegelabfall deutlich reduzieren und ist im Einzelfall lebensrettend! Hierzu sollte Carboxypeptidase spätestens 48–60 Stunden nach Beginn der MTX-Therapie verabreicht werden, um das Auftreten schwerster Toxizität (insbesondere hochgradige Mukositis und lang anhaltende Panzytopenie) zu verhindern (Widemann et al. 2010).
Dosierung und Applikation
Die empfohlene Dosierung von Carboxypeptidase beträgt 50 I.E. pro kg Körpergewicht, verabreicht innerhalb von 5 Minuten i. v.
Indikation
Der Einsatz von Carboxypeptidase wird gemäß Expertenkonsensempfehlungen bei folgender Konstellation empfohlen (Ramsey et al. 2017; Widemann und Adamson 2006; Buchen et al. 2005):
  • Akutes Nierenversagen (Kreatinin >1,5x Ausgangswert) und
  • MTX-Serumspiegel von:
  • >50 μmol/l 24 Stunden nach MTX-Start
  • >30 μmol/l 36 Stunden nach MTX-Start
  • >10 μmol/l 42 Stunden nach MTX-Start
  • >5 μmol/l 48 Stunden nach MTX-Start
Da die Carboxypeptidase nur extrazelluläres MTX inaktiviert, ist eine Fortführung des Folinat-Rescues zur Antagonisierung des weiterhin intrazellulär vorhandenen MTX notwendig. Aufgrund der möglichen Bindung von Carboxypeptidase an Calciumfolinat sollte 2 Stunden vor bzw. nach Applikation von Carboxypeptidase kein Calciumfolinat gegeben werden, um eine Inaktivierung der Carboxypeptidase zu vermeiden. Die übrigen Supportivmaßnahmen (Hyperhydratation, Harnalkalisierung) sollten auch nach Gabe von Carboxypeptidase fortgeführt werden. Carboxypeptidase ist üblicherweise gut verträglich. Selten können allergische Reaktionen auftreten, da es sich um ein bakterielles Protein handelt.
Durch Carboxypeptidase entsteht aus MTX der Metabolit DAMPA, der mit den häufig zur MTX-Spiegelmessung verwendeten immunologischen Assays interagieren kann. Daher ist eine Bestimmung des MTX-Serumspiegels nach Applikation von Carboxypeptidase nur durch chromatografische Verfahren möglich.
Literatur
Buchen S, Ngampolo D, Melton RG et al (2005) Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure. Br J Cancer 92:480–487CrossRef
Howard SC, Mccormick J, Pui CH et al (2016) Preventing and managing toxicities of high dose methotrexate. Oncologist 21:1471–1482CrossRef
Levêque D, Santucci R, Gourieux B, Herbrecht R (2011) Pharmacokinetic drug-drug interactions with methotrexate in oncology. Expert Rev Clin Pharmacol 4(6):743–750CrossRef
Ramsey LB, Balis FM, O’Brien MM et al (2017) Consenus guideline for use of glucarpidase in patients with high-dose methotrexate induced acute kidney injury and delayed methotrexate clearance. Oncologist 22:1–10CrossRef
Suzuki K, Doki K, Homma M et al (2009) Coadministration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol 67:44–49CrossRef
Widemann BC, Adamson PC (2006) Understanding and managing methotrexate nephrotoxiciy. Oncologist 11:694–703CrossRef
Widemann BC, Balis FM, Kim A et al (2010) Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for highdose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol. 28:3979–3986CrossRef