Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
T. Stauch

5-Aminolävulinsäure

5-Aminolävulinsäure
Synonym(e)
Delta-Aminolävulinsäure; δ-Aminolävulinsäure; ALA, D-ALA; 5-Aminopentan-4-on-carbonsäure; 5-Aminolävulinat (Salz)
Englischer Begriff
5-aminolevulinic acid; δ-aminolevulinate
Definition
Biochemisch erster Vorläufer der Porphyrinsynthese und damit Ausgangsmolekül bzw. -substanz der Hämproduktion.
Struktur
Summenformel: C5H9NO3.
Strukturformel:
Molmasse
131,13 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Mitochondriale Bereitstellung durch Pyridoxalphosphat-abhängige Kondensation von Succinyl-Coenzym A und Glycin zu 2-Amino-3-Oxoadipinsäure mit anschließender spontaner Decarboxylierung zu 5-Aminolävulinsäure. Es existieren 2 wesentliche Schlüsselenzyme (sog. „housekeeping enzymes“): 5-Aminolävulinsäure-Synthase 1 (ALAS1, Leber) und 5-Aminolävulinsäure-Synthase 2 (ALAS2, Knochenmark). Die metabolische Weiterverarbeitung erfolgt durch das Enzym 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase durch Kondensation zweier Moleküle zu Porphobilinogen, das seinerseits außerhalb des Mitochondriums für die Porphyrinsynthese genutzt wird. Überschussmengen von 5-Aminolävulinsäure werden bei hoher Wasserlöslichkeit in unveränderter Form renal mit dem Urin ausgeschieden und sind dort analytisch bestimmbar.
Funktion – Pathophysiologie
Essenzielle Vorstufe des Häms. Mangelnde Bereitstellung führt im Knochenmark (ALAS2) zur sideroachrestischen (sideroblastischen) Anämie. Diagnostisch kommt der 5-Aminolävulinsäure jedoch bei dieser Störung keine Relevanz zu.
Von diagnostischer Bedeutung hingegen sind Anstiege der renalen Exkretionswerte im Falle einer Dysregulation der hepatischen Hämsynthese. Dies ist der Fall bei allen Formen der akuten hepatischen Porphyrien (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, hereditäre Koproporphyrie, Doss-Porphyrie) sowie bei exogen-toxisch bedingter Beeinträchtigung der hepatischen Porphyrinsynthese, z. B. bei Schwermetallintoxikationen.
Es sind auch endogene Inhibitoren der 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase bekannt, deren verstärkte Anflutung im Rahmen anderer Stoffwechselstörungen zu relevanten und diagnostisch verwertbaren Erhöhungen der 5-Aminolävulinsäure im Plasma und Urin führen. Das bei hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (FAA-Mangel) entstehende Succinylaceton ist hierfür ein Beispiel.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Urin (Spontan- oder 24-Stunden-Sammelurin), möglichst ohne Zusätze und, sofern Zwischenlagerung erforderlich, gekühlt (2–8 °C). Obwohl die 5-Aminolävulinsäure selbst nicht lichtempfindlich ist, empfiehlt sich ein Lichtschutz des Probenmaterials (Alufolie) für den Fall einer notwendigen Erweiterungsdiagnostik.
Probenstabilität
Ein Tieffrieren (–20 °C) des Probenmaterials ist nur bei präanalytischen Verweilzeiten von mehr als einer Woche empfehlenswert. Tiefgefrorenes Material ist mindestens 6 Monate stabil.
Analytik
Photometrie nach spez. Probenvorbereitung. Modifizierte Methode nach Mauzerall und Granick: Aufreinigung mittels Adsorption und Elution an Kationenaustauschersäulen (Dowex 50), danach Umsetzung mit Methylacetoacetat zum Pyrrol (Knorr-Reaktion). Bildung eines Farbkomplexes mit 4-Dimethylaminobenzaldehyd (Ehrlich-Reagenz) und fotometrische Messung der Extinktion bei 553 nm.
Konventionelle Einheit
mg/g Krea (Spontanurin) bzw. mg/24 h (24-Stunden-Sammelurin).
Internationale Einheit
mmol/mol Krea (Spontanurin) bzw. μmol/24 h (24-Stunden-Sammelurin).
Umrechnungsfaktor zw. konv. u. int. Einheit
mg 5-ALA x 7,626 = μmol 5-ALA.
Referenzbereich – Erwachsene
Spontanurin: <3,00 mg/g bzw. <2,59 mmol/mol, Graubereich bis 8,00 mg/g bzw. 6,90 mmol/mol.
24-Stunden-Sammelurin: <6,43 mg/24 h bzw. <49,0 μmol/24 h.
Niedrige Werte haben weder klinische noch diagnostische Relevanz, Leistungskenndaten s. u. Diagnostische Wertigkeit.
Referenzbereich – Kinder
Datenlage bisher unzureichend; es findet der Erwachsenen-Referenzbereich Verwendung.
Indikation
Die Bestimmung der 5-Aminolävulinsäure erfolgt selten isoliert (dann am ehesten als orientierende Untersuchung bei Verdacht auf Bleivergiftung). Ansonsten ist sie Teil eines Porphyrie-Screenings (Bestimmung gemeinsam mit Porphobilinogen und Porphyrinen). Letzteres ist, vornehmlich als Ausschlussdiagnostik, indiziert bei anderweitig nicht zu klärenden (u. U. familiär gehäuften)
  • akuten abdominalen Schmerzsyndromen (v. a. rezidivierenden), Übelkeit, (Sub-)Ileus,
  • neurologischen Symptomen (Parästhesien, Paresen, myalgiforme Beschwerden, epileptiforme Störungen, PRES); hier auch zur Differenzialdiagnostik bei Verdacht auf Guillain-Barré-Syndrom,
  • kardiologischen Begleitsymptomen (Tachykardie, Hypertonie o. Ä.),
  • unklaren transienten Hyponatriämien/Hypomagnesiämien,
  • episodischen Transaminasenanstiegen ohne Nachweis toxischer oder viraler Noxen,
  • intermittierenden psychiatrischen Störungen/Auffälligkeiten (Depression, Aggression, Angststörungen etc.) sowie
  • zur Ergänzungs- bzw. Differenzialdiagnostik bei kutaner Lichtempfindlichkeit und/oder
  • lichtabhängigen Hautsymptomen (Blasen, Milien, Läsionen, Pigmentanomalien).
Interpretation
Geringe und isolierte Anstiege (<2- bis 3-facher Cut-off-Wert) der 5-Aminolävulinsäure erklären sich oft durch toxische Beeinflussung des Porphyrinstoffwechsels (Alkohol, Hormon(ersatz)therapie, hepatotrope Medikamente oder Einwirkung geringer Schwermetallkonzentrationen). Nicht selten finden sich begleitend sonographische und/oder histologische Leberveränderungen sowie Anstiege der Leberenzyme. Es handelt sich dann um subklinische Abweichungen, die keinen eigenständigen Krankheitswert besitzen und für sich betrachtet auch keine Symptome oder Beschwerden erklären können.
Ausgeprägte Erhöhungen (>5- bis 6-facher Cut-off-Wert) hingegen kennzeichnen eine metabolische Dysregulation durch Absinken des hepatischen Hämpools und damit eine akute hepatische Porphyrie (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, hereditäre Koproporphyrie). Im Gegensatz zum Porphobilinogen zeigt die 5-Aminolävulinsäure auch eine akute Bleiintoxikation oder eine Doss-Porphyrie zuverlässig an. Im Säuglings- und Kleinkindalter gibt eine deutliche 5-ALA-Erhöhung bei normalem Porphobilinogen und Ausschluss einer Vergiftung Hinweis auf eine Tyrosinämie.
Diagnostische Wertigkeit
Die Angaben gelten bezüglich der Diagnostik akuter hepatischer Porphyrien. Sensitivität 77,0 %, Spezifität 90,6 %, positiver prädiktiver Wert (PPV) 16,1 %, negativer prädiktiver Wert (NPV) 99,4 %.
Die Obergrenze des oben angegebenen Graubereiches entspricht der 100 %-Spezifitätsgrenze, jenseits derer statistisch keine falsch positiven Befunden erhoben werden sollten.
Sofern die 5-Aminolävulinsäure zusammen mit dem zweiten Porphyrinvorläufer Porphobilinogen bestimmt wird, können 80,2 % der Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie als solche erkannt werden.
Literatur
Mauzerall D, Granick S (1956) The Occurrence and Determination of δ-Aminolevulinic Acid and Porphobilinogen in Urine. J Biol Chem 219:435–446PubMed
Stölzel U, Stauch T, Doss MO (2014) Heme synthesis defects and porphyrias. In: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionosi-Vici C (Hrsg) Physician’s guide to the diagnosis, treatment and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin/Heidelberg, S 541–553CrossRef