Klinische Neurologie

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Publiziert am: 17.10.2017

Endokrine und Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie

Verfasst von: Hans-Christian Blossey

Das hypothalamisch-hypophysäre System ist die Schaltstelle zwischen dem ZNS und dem Organismus. Hier werden im ZNS verarbeitete Prozesse in hormonelle Signale umgesetzt, durch die essenzielle Körperfunktionen gesteuert werden. Die Steuerung des Wachstums, der Fertilität, einer Vielzahl metabolischer Funktionen, der Stressverarbeitung, der Laktation sowie des Wasserhaushalts wird von hier aus bewirkt. Somit beeinflussen Störungen im hypothalamisch-hypophysären System die funktionelle Integrität des gesamten Organismus. Eine Reihe endokrinologischer Erkrankungen führt zu neurologischer Symptomatik wie Myopathie, Polyneuropathie oder Tetanie. Die Symptome können direkt bedingt sein durch Hormonexzess oder Hormonausfall. Andererseits können auch nachgeordnete Veränderungen wie Elektrolytstörungen das Krankheitsbild auslösen. Endokrine Erkrankungen bestehen oft in stabiler Form über längere Zeit, bis sie diagnostiziert und behandelt werden. Sie können jedoch auch extreme Ausprägungen im Sinne „endokriner Krisen“ annehmen und zu lebensbedrohlichen Zuständen mit Bewusstseinsstörungen oder Bewusstseinsverlust führen. Bewusstseinsgestörte oder bewusstlose Patienten werden häufig in neurologische Kliniken gebracht; somit ist die Kenntnis der endokrinen Krisen für den Neurologen von besonderer Bedeutung.

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Erkrankungen des hypothalamisch-hypophysären Systems
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Erkrankungen des hypothalamisch-hypophysären Systems

Tab. 1

Die hypothalamisch-hypophysären Partialfunktionen und ihre Bedeutung für den Organismus

Hypothalamus	CRH	TRH	GnRH	GHRH	Dopamin	ADH	Oxytocin
Hypophyse	ACTH	TSH	LH/FSH	hGH	Prolaktin	ADH	Oxytocin
Zielorgan	Nebennierenrinde	Schilddrüse	Gonaden	Leber	Mamma	Niere	Mamma
Erfolgshormon	Kortisol	Thyroxin Trijodthyronin	Östradiol Testosteron	IGF-1	–	–	–
Funktion	Stoffwechsel Stressverarbeitung	Stoffwechsel Energiegewinnung	Fortpflanzung	Wachstum	Laktation	Wasserhaushalt	Laktation Ejektion

ACTH Adrenocorticotropic hormone; ADH antidiuretisches Hormon; CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon; FSH follikelstimulierendes Hormon; GHRH Growth hormone releasing hormone; GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon; hGH Human growth hormone; IGF Insulin-like growth factor; LH luteinisierendes Hormon; TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon; TSH thyreoidstimulierendes Hormon

Hypophysenadenom

Häufigkeit und Klassifikation

Mit einer Inzidenz von 0,4–0,6/100.000 Einwohner stellen Hypophysentumoren die häufigste Störung im hypothalamisch-hypophysären System dar. Dies entspricht 10 % aller intrakraniellen Tumoren. Nach derzeitiger Kenntnis sind Hypophysentumoren monoklonalen Ursprungs. Histologisch werden die Tumoren in acidophil, basophil und chromophob eingeteilt, wobei zusätzliche strukturelle und immunhistochemische Kriterien zu einer komplexen Klassifizierung führen, die im Hypophysentumorregister der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie niedergelegt ist. Parallel dazu besteht die klinische Klassifizierung, die sich an der endokrinen Aktivität der Tumoren orientiert (Tab. 2).

Tab. 2

Klassifikation der Hypophysenadenome nach sekretorischer Aktivität

Hormon	%-Anteil
Prolaktin	25
hGH	15
hGH/Prolaktin	5
ACTH	10
TSH	<1
LH/FSH	<1
Summe	55
Inaktiv	45

hGH Human growth hormone; ACTH Adrenocorticotropic hormone; TSH thyreoidstimulierendes Hormon; LH luteinisierendes Hormon; FSH follikelstimulierendes Hormon

Klinik

Es gibt kein „klassisches“ oder Leitsymptom für das Vorliegen eines Hypophysenadenoms. Die Symptomatik wird bestimmt durch:

die anatomische Ausdehnung nach supra- und parasellär,
die intraselläre Ausdehnung mit Verlust hypophysärer Partialfunktionen,
die Syndrome hypophysärer Hypersekretion.

Dabei kann es durchaus Überschneidungen geben in der Form, dass der Tumor sekretorisch aktiv ist und gleichzeitig durch seine Größe Symptome der Raumforderung bewirkt und zum Ausfall hypophysärer Partialfunktionen führt.

Hinsichtlich der Größe der Hypophysenadenome werden Mikroadenome (Durchmesser <10 mm) und Makroadenome (Durchmesser >10 mm) unterschieden. Im unselektionierten Sektionsgut beträgt die Prävalenz von Mikroadenomen bis zu 10 % im Sinne eines Zufallsbefundes (Inzidentalom s. unten). Biologisch sind diese Adenome weitgehend ohne Bedeutung.

Extraselläres Wachstum

Eines der häufigsten Symptome eines Makroadenoms ist bedingt durch das Wachstum nach suprasellär, den Druck auf das Chiasma opticum und die dadurch hervorgerufene Visusreduktion und Gesichtsfeldeinschränkung. Bei der selteneren lateralen Ausdehnung eines Hypophysentumors kommt es zu einer Invasion in den Sinus cavernosus mit Paresen der Nn. oculomotorii, trochleares und abducentes.

Ein weiteres Symptom eines Hypophysentumors kann der Kopfschmerz sein. Dabei korreliert das Ausmaß des Kopfschmerzes nicht mit der Größe des Tumors. So können zum einen Mikroadenome Kopfschmerzen hervorrufen, zum anderen große Tumoren mit ausgeprägten intra- und extrasellären Verdrängungserscheinungen ohne Schmerzsymptomatik auftreten.

Differenzialdiagnostisch muss bei neu aufgetretenen ausgeprägten Kopfschmerzen auch an eine Autoimmunhypophysitis gedacht werden, die häufig auch den Hypophysenstiel betrifft und dadurch mit einem Diabetes insipidus einhergeht. Beim plötzlich auftretenden, vernichtenden Kopfschmerz, meist mit akuter Visusverschlechterung, kann ein hypophysärer Apoplex vorliegen, in der Regel auf dem Boden einer Einblutung in einen Tumor (Tumorapoplexie).

Intraselläres Wachstum und Ausfall hypophysärer Partialfunktionen

Die intraselläre Ausdehnung eines Hypophysenadenoms bewirkt den Ausfall hypophysärer Partialfunktionen und die damit verbundene Funktionsabnahme der Erfolgsorgane in einer bestimmten Sequenz:

Die somatotrope Funktion wird früh beeinträchtigt. Im Kindes- und Jugendalter gehört der Wachstumsstillstand zu den Kardinalsymptomen eines hypothalamisch-hypophysären Prozesses. Im Erwachsenenalter wird dieser Ausfall meist nicht bemerkt.
Bei weiterem Tumorwachstum wird die gonadotrope Partialfunktion geschädigt. Die Patienten klagen über Libidoverlust und Erektionsstörungen bzw. sekundäre Amenorrhö. Diese Symptomatik bewirkt häufig einen Arztbesuch.
Abgeschlagenheit, Leistungsminderung, Verlangsamung, Gewichtszunahme als Zeichen der Hypothyreose infolge des Ausfalls der thyreotropen Hypophysenfunktion verlaufen meist so langsam, dass dies von den Patienten selbst wenig beachtet wird. Klinisch fallen am ehesten die raue Stimme, die blasse, teigige Haut (Myxödem) sowie die Verlangsamung des Patienten auf.
Ein akuter Kortisonmangel ist lebensbedrohlich („Addison-Krise“ Abschn. 2.4). Allerdings ist ein plötzlicher kompletter Ausfall der adrenotropen Hypophysenfunkion selten (hypophysärer Apoplex, s. oben). Die Entwicklung von Inappetenz und Übelkeit mit nachfolgender Gewichtsabnahme ist Ausdruck des partiellen Ausfalls der Kortikotropin(ACTH)-Sekretion und damit adrenotropen Hypophysenfunktion. Mit zunehmendem Kortisonmangel treten Leistungsminderung, Schwäche, Hypotonie, Hypothermie, Hypoglykämie hinzu. Diese Symptomatik weist Gemeinsamkeiten mit der Hypothyreose auf und ist Zeichen einer fortgeschrittenen hypophysären Insuffizienz im Sinne eines Panhypopituarismus. Klinisch sind die blasse, faltige Haut (Wachstumshormonmangel) sowie die spärliche oder fehlende Sekundärbehaarung (Androgenmangel) deutliche Hinweise.

Antidiuretisches Hormon (ADH) wird hypothalamisch synthetisiert und hypophysär sezerniert. Polyurie und nachfolgende Polydipsie sind Ausdruck des Ausfalls der Vasopressinsekretion oder – sehr selten – Vasopressinproduktion im Sinne eines Diabetes insipidus. Diese Symptomatik ist für ein Hypophysenadenom untypisch und deutet auf einen anderweitigen hypothalamisch-hypophysären Prozess hin (s. folgende Übersicht), wobei auch an Läsionen im Bereich des Hypophysenstiels gedacht werden muss.

Differenzialdiagnose nichtadenombedingter hypothalamisch-hypophysärer Prozesse

Tumorbedingt:
- Kraniopharyngeom
- Karzinommetastasen (Mamma, gastrointestinal, bronchial)
- Primäre ZNS-Tumoren
Vaskulär:
- Karotisaneurysma
- Post-partum-Nekrose (Sheehan-Syndrom)
- Hypophysärer Apoplex
Infiltrativ:
- Hypophysitis (lymphozytär, granulomatös)
- Sarkoidose
- Langerhans-Zellhistiozytose
Traumatisch:
- Schädel-Hirn-Trauma
Kongenital:
- Herniation des Diaphragma sellae = Empty-sella-Syndrom
Iatrogen:
- Postoperativ
- Radiatio

Hypophysäre Hypersekretion

Oligomenorrhö oder sekundäre Amenorrhö mit oder ohne Galaktorrhö bei Frauen oder Libidoverlust und Impotenz sowie Gynäkomastie bei Männern können Ausdruck eines prolaktinproduzierenden Adenoms („Prolaktinoms“) sein. Bei Frauen liegen meist Mikroadenome vor, bei Männern meist Makroadenome.

Die Akromegalie als klinisches Syndrom infolge eines Human growth hormone (hGH) produzierenden Hypophysentumors ist praktisch nicht zu übersehen: Vergröberung der Gesichtszüge, Vergrößerung und Vergröberung der Akren (Handschuhgröße, Schuhgröße), erhöhter Hautturgor mit behindertem Faustschluss, tiefe kehlige Stimme und Gewichtszunahme sind die Leitsymptome. Es handelt sich meist um Makroadenome (Abb. 1).

Wesentlich ist, dass im Rahmen der Akromegalie neurologische Symptome auftreten können wie das Karpaltunnelsyndrom, Wirbelkompressionssyndrome, eine Hypersomnie sowie eine Polyneuropathie vorwiegend mit Parästhesien.

Klinisch schwieriger zu diagnostizieren ist das Cushing-Syndrom infolge des ACTH-Exzesses mit nachfolgendem Hyperkortisolismus. Typisch sind Stammfettsucht, Stiernacken, Plethora, Hautatrophie, nachfolgend Striae rubrae, Mondgesicht. Die Gewichtszunahme ist moderat und im Wesentlichen eine Fettverteilungsstörung im Sinne der Zunahme am Stamm, Gesicht und Nacken und der Abnahme an den Extremitäten mit nachfolgend dünnen Armen und Beinen. Neurologisch ist die oft ausgeprägte Myopathie von Bedeutung. Psychische Veränderungen mit manischen und depressiven bis hin zu psychotischen Phasen sind möglich.

Thyreoidstimulierendes Hormon (TSH) sezernierende Hypoyphysentumoren sind selten und führen zu den klassischen Zeichen der Hyperthyreose in allerdings milder Ausprägung mit Ruhetachykardie, Tremor, Hyperhidrosis, Gewichtsabnahme, Nervosität und Insomnie.

Über luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) sezernierende Tumoren liegen in der Weltliteratur nur Einzelfallberichte vor.

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) ist so gut wie immer Folge einer nichtendokrinen Grunderkrankung wie z. B. Schädel-Hirn-Traumata, Intoxikationen (z. B. Alkohol), Meningitis oder hypothalamusnaher Tumoren. Eine ektope ADH-Sekretion ist möglich bei Tumorerkrankungen, z. B. beim Bronchialkarzinom. Charakteristisch ist die hypotone Hyperhydratation mit Erniedrigung der Elektrolyte und der Gefahr des Hirnödems.

Diagnostik

Die Diagnose eines Hypophysenadenoms erfolgt auch heute noch nach Eintritt der Erstsymptome mit einer Verzögerung von im Median 4 Jahren. Dies ist z. T. darauf zurückzuführen, dass die Entwicklung eines Hypopituarismus sehr langsam verlaufen kann; oft ist aber auch die Toleranz der Patienten und ihrer Umgebung gegenüber Veränderungen im Sinne einer Akromegalie oder eines Cushing-Syndroms erstaunlich groß. In der ärztlichen Aufmerksamkeit bei Erhebung der Anamnese und des klinischen Befundes liegt der Schlüssel zur Diagnose.

Magnetresonanztomografie (MRT)

Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines Hypophysenadenoms ist als bildgebendes Verfahren die MRT des Kopfes das diagnostische Verfahren der Wahl. Dabei sollte stets gleichzeitig eine angiografische Darstellung erfolgen, um differenzialdiagnostisch ein Aneurysma der A. carotis interna auszuschließen. Ist aus klinischen Gründen (z. B. Herzschrittmacher) die MRT nicht möglich, sollte die Computertomografie eingesetzt werden.

Endokrinologische Diagnostik

Nach Diagnose eines Hypophysenadenoms hat die endokrinologische Diagnostik die Aufgabe, das Ausmaß der Einschränkung hypophysärer Partialfunktionen bzw. das Ausmaß der hypophysären Hypersekretion festzustellen. Im Sinne eines basalen Status werden folgende Hormone im Serum gemessen:

ACTH und Kortisol
LH, FSH und 17β-Estradiol bzw. Testosteron
TSH und FT₄ (freies Thyroxin), FT₃ (freies Triiodidthyronin)
Prolaktin
Somatotropes Hormon (STH) und insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1)

Darüber hinaus werden Na⁺, K⁺ und Ca⁺⁺ im Serum bestimmt sowie ein Urinstatus zum Ausschluss einer Glukosurie (Diabetes mellitus) erstellt. Des Weiteren werden die Urintagesproduktion (Diabetes insipidus) und darin die Kortisoltagesproduktion gemessen.

Bei einer Einschränkung hypophysärer Partialfunktionen sind die Erfolgshormone IGF-1, 17β-Estradiol oder Testosteron sowie FT₄ und Kortisol je nach Ausdehnung des Adenoms erniedrigt. Dynamische Tests zur Überprüfung der hypophysären Sekretionsreserve durch Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH), Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH), Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder Growth hormone releasing hormone (GHRH) sind in dieser Phase der Diagnostik entbehrlich. Ein hohes FSH bei einer postmenopausalen Patientin schließt eine Einschränkung der gonadotropen Hypophysenfunktion aus.

Bei einer Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen in Deutschland von über 50 % kommt der Schilddrüsendiagnostik eine besondere Bedeutung zu. Die Konstellation niedriges oder erniedrigtes TSH/hochnormales FT₄ und/oder FT₃ zeigt eine Autonomie der Schilddrüse, erhöhtes FT₄ und FT₃ eine Hyperthyreose an, die unabhängig vom Hypophysenadenom weiter abgeklärt und behandelt wird.

Die Schädigung des Hypophysenhinterlappens durch ein Hypophysenadenom ist sehr selten (s. oben). Klinisch/anamnestisch ist die Frage nach der Nykturie wegweisend: wird keine oder nur eine ein- bis zweimalige Nykturie angegeben, liegt mit großer Sicherheit kein Diabetes insipidus vor. Differenzialdiagnostisch muss die Pollakisurie abgegrenzt werden. Bei mehrfacher Nykturie und normalen Serumelektrolyten muss ein Harnwegsinfekt oder eine andere Störung abgeklärt werden (Diabetes mellitus s. oben).

Bei einer Urintagesproduktion >2500 ml besteht der Verdacht auf einen Diabetes insipidus. Zur weiteren Abklärung sollten ein Diabetes mellitus, eine Hyperkalzämie sowie eine Hypokaliämie ausgeschlossen werden. Das Serumnatrium ist ein guter Parameter für das Ausmaß der Dehydratation. Die Bestimmung der Osmolalitäten im Serum und Urin sollte zusätzlich erfolgen. Die Konstellation „erhöhte Osmolalität Serum/niedrige Osmolalität Urin“ bei entsprechender klinischer Symptomatik ist so gut wie beweisend für einen Diabetes insipidus.

Gegebenenfalls folgt ein Durstversuch mit stündlicher Bestimmung des Körpergewichts, der Urinmenge, des spezifischen Gewichts oder der Urinosmolalität. Fällt innerhalb der ersten 6 h das Körpergewicht um 5 % ab und steigt das spezifische Gewicht im Urin nicht über 1008 mg/ml oder die Osmolalität nicht über 300 mosm/kg KG an, liegt ein Diabetes insipidus vor. Dieser Test ist nur erforderlich, wenn die vorausgegangene Diagnostik keine eindeutigen Ergebnisse gezeigt hat.

Spezielle endokrine Diagnostik bei hypophysärer Hypersekretion

Die hormonanalytische Erfassung eines Prolaktinoms ist mit oben genanntem Hormonstatus erfolgt, das Ausmaß einer STH/IGF-1-Erhöhung ebenso.

Die Abklärung eines hypophysär bedingten Hyperkortisolismus ist in der folgenden Übersicht zusammengefasst. Danach wird die Aufhebung der ACTH-Kortisol-Tagesrhythmik nachgewiesen sowie die erhöhte Kortisoltagesproduktion im Urin. Die Testung der Supprimierbarkeit der endogenen Kortisolsekretion mit einer niedrigen und einer hohen Dosis Dexamethason dient der Differenzierung zwischen einem hypophysären und einem adrenalen Prozess. Der hypophysär bedingte Hyperkortisolismus ist mit Dexamethason 8 mg supprimierbar, mit Dexamethason 1 mg nicht, während der adrenal bedingte Hyperkortisolismus in aller Regel auch mit Dexamethason 8 mg nicht supprimierbar ist. Dies gilt auch für die seltene ektope ACTH-Sekretion, wie diese etwa bei Bronchialkarzinomen oder neuroendokrinen Tumoren beobachtet wird. Zusätzlich ist beim adrenal bedingten Hyperkortisolismus das ACTH erniedrigt.

Der CRH-Test dient der Erweiterung bzw. Bestätigung der Diagnostik. Beim Hypophysenadenom steigen die Konzentrationen von ACTH und Kortisol im Serum nach CRH an im Sinne einer verbliebenen Regulierbarkeit, bei ektoper Sekretion bleiben ACTH und Kortisol starr auf deutlich erhöhtem Niveau erhalten. Sollte sich der Verdacht auf eine ektope ACTH-Sekretion ergeben, ist eine CT oder MRT des Thorax und Abdomens durchzuführen. Eine Sinus-cavernosus-Katheterisierung mit CRH-Test kann zusätzlich notwendig sein, um die Herkunft des erhöhten ACTH zu klären.

Diagnostik des hypophysären Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom)

Obligat:
- MRT des Kopfes
- ACTH, Kortisol um 8.00 und 18.00 Uhr
- Freies Kortisol im 24-h-Urin
- ACTH, Kortisol nach Dexamethason 1 mg, 8 mg
- CRH-Test für ACTH und Kortisol
Fakultativ:
- MRT von Thorax/Abdomen
- Sinus-petrosus-Katheter mit CRH-Test

Therapie

Die Therapie des Hypophysenadenoms richtet sich nach dessen Größe und Aktivität.

Notfalltherapie

Ein hypophysärer Apoplex oder ein großer Hypophysentumor mit rasch einsetzender Visusverschlechterung und/oder Augenmuskelparesen ist ein Notfall.

Die endokrinologische Diagnostik ist von untergeordneter Bedeutung.

Es genügt hier, eine ausreichende Serum- und Urinprobe zu asservieren, um die meist länger dauernde Hormonanalytik nachholen zu können. Die Substitution mit Hydrokortison 100–200 mg oder Prednison 50–100 mg sollte unmittelbar und intravenös erfolgen, da ein Kortisonmangel angenommen werden muss, somit der Patient nicht stressfähig ist und daher eine lebensbedrohliche Situation besteht. Therapeutisch steht dann die akute neurochirurgische Intervention im Vordergrund.

Operative Therapie

Größe und hormonelle Aktivität bestimmen die Therapie eines Hypophysenadenoms. ACTH- und STH-produzierende sowie große hormoninaktive Tumoren werden operiert. Die neurochirurgische Technik besteht im transsphenoidalen oder – bei sehr großer Ausdehnung – im transkraniellen Zugang. Bei akuter oder progredienter Visusverschlechterung kann eine rasche Entlastung innerhalb der ersten 12 h erforderlich sein.

Therapie des Prolaktinoms

Das Mikroadenom wird medikamentös mit Dopaminagonisten der ersten Generation wie Bromocriptin oder der zweiten Generation wie Quinagolid oder Cabergolin behandelt. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und orthostatische Probleme sind bei Quinagolid oder Cabergolin deutlich seltener. Dabei ist die in der Regel nur einmal wöchentlich erforderliche Einnahme von Cabergolin zusätzlich von Vorteil. Ziel der Therapie ist die Senkung/Normalisierung der Prolaktinsekretion und damit die Wiederherstellung der gonadotropen Hypophysenfunktion. Die Restitution von Libido und Potenz sowie des Menstruationszyklus ist Ausdruck der therapeutischen Effizienz. Eine Verkleinerung der Mikroadenome tritt in der Regel nicht ein, ein signifikantes Wachstum ist allerdings auch nicht zu erwarten. Bei Makrodenomen ist zusätzlich die Schrumpfung großer, verdrängender Prolaktinome therapeutisches Ziel. Die Ansprechraten liegen für Bromocriptin bei 80–90 %, für Cabergolin bei 80–95 %.

Sind durch ein Makroprolaktinom kurzfristig Komplikationen zu erwarten oder bereits eingetreten, wird die Operation unumgänglich sein. Gleiches gilt bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie oder bei nicht tolerierbaren Nebenwirkungen. Eine Radiatio kann bei großem Resttumor und fehlendem Ansprechen auf Dopaminagonisten erwogen werden. Die Wahl der Therapie bleibt somit eine klinische Entscheidung (s. folgende Übersicht).

Differenzialtherapie des Prolaktinoms

Ohne Komplikationen:
- Dopaminagonisten
  
  (erste Generation: Bromocriptin)
  
  (zweite Generation: Quinagolid, Cabergolin)
Mit Komplikationen:
- Operation
- Dopaminagonisten in höherer Dosierung (s. oben)
- Radiatio?

Die Therapie des Prolaktinoms mit Dopaminagonisten kann über Jahre durchgeführt werden. Tritt eine Schwangerschaft ein, wird das Präparat umgehend abgesetzt. Zahlreiche Schwangerschaften sind eingetreten und ausgetragen worden ohne nachteilige Effekte für Mutter und Kind.

Die Therapie des Prolaktinoms mit Dopaminagonisten ist zunächst als Dauertherapie anzusehen. Ob und wann ein Auslassversuch vorgenommen werden kann, ist derzeit nicht geklärt. Bei einzelnen Patienten mit Mikroadenomen wurde nach etwa 5 Jahren eine bleibende Normalisierung des Prolaktins beobachtet. Inwieweit Makroadenome dann wieder wachsen, ist nicht bekannt.

Cabergolin wird in hoher Dosierung (2–4 mg/Tag) beim Morbus Parkinson eingesetzt. Im Verlauf der Therapie sind klinisch relevante Veränderungen an den Herzklappen aufgetreten. Diese entstehen durch die Aktivierung des 5-Hydroxy-Tryptamin-Rezeptors. Bei der Therapie des Prolaktinoms wird Cabergolin in Dosierungen zwischen 0,5 und 2 mg/Woche eingesetzt. Bisher sind keine oder nur geringgradige, klinisch nicht relevante Veränderungen an den Herzklappen unter der niedrigen Dosierung beobachtet worden. Insgesamt muss empfohlen werden, die Patienten vor Beginn der Therapie und dann alle 1–2 Jahre echokardiografisch untersuchen zu lassen.

Inzidentalome

In Zeiten verfeinerter Diagnostik mit CT- und MRT-Techniken werden zunehmend Mikroadenome der Hypophyse im Sinne eines Zufallsbefundes nachgewiesen. Sind die Patienten klinisch unauffällig und ist die endokrine Integrität der Hypophyse nachgewiesen, werden diese Tumoren auch als „Inzidentalome“ bezeichnet. Therapeutisch sollte eine abwartende Haltung eingenommen werden. Die Verlaufsbeobachtung mit CT oder MRT sollte zunächst jährlich erfolgen. Wichtig ist, die Patienten zu beruhigen und über eventuell mögliche Symptome wie z. B. Gesichtsfeldeinschränkungen oder Kopfschmerzen aufzuklären.

Therapie des Rest- bzw. Rezidivtumors

Sollte ein hormoninaktiver Tumor chirurgisch nicht vollständig entfernt worden sein, muss das Tumorwachstum in halb- oder ganzjährlichen Abständen beobachtet werden. Sollte der Tumor größer werden, wird ein erneuter Eingriff oder eine Bestrahlung zu diskutieren sein. Möglich ist eine konventionelle Bestrahlung. Schonender und schneller wirksam ist die stereotaktische Präzisionsbestrahlung oder der Einsatz der Radiochirurgie („gamma knife“).

Sind hormonaktive Tumoren nicht vollständig entfernt, wird klinisch das endokrine Syndrom fortbestehen. Dabei werden Prolaktinome mit Dopaminagonisten weiterbehandelt.

ACTH-produzierende Adenome mit nachfolgendem Cushing-Syndrom sollten nachreseziert werden. Ist dies nicht möglich, erfolgt eine Bestrahlung. Bis zum Eintritt der Remission sollte eine Hemmung der Kortisolsekretion erfolgen. Es gibt eine Reihe von Steroidbiosynthesehemmern wie Aminoglutethimid, Ketokonazol, Metyrapon, Etomidat und Mitotan, deren Einsatz nur als Interimslösung anzusehen ist. Dabei sind Aminoglutethimid und Ketokonazol am Markt nicht mehr oder nur eingeschränkt verfügbar. Metyrapon führt bei Frauen zu Hirsutismus und Virilisierung. Etomidat ist sehr wirksam, jedoch nur i.v. applizierbar, gut geeignet zur Akuttherapie von psychotischen Störungen. Mitotan wirkt zusätzlich zytotoxisch auf Nebennierenrindengewebe und wird daher vorzugsweise beim Nebennierenrindenkarzinom eingesetzt. Die Messung der Serumkonzentrationen ist obligat. Ist der Hyperkortisolismus nicht zu beherrschen, muss – als Ultima Ratio – eine bilaterale Adrenalektomie diskutiert werden.

Bei fortbestehender Akromegalie sollte nachreseziert werden. Ist dies nicht möglich, erfolgt eine Bestrahlung. Mit den modernen Bestrahlungstechniken (stereotaktische Präzisionsbestrahlung, Radiochirurgie) kann ein Abfall der hormonellen Aktivität des Resttumors nach einigen Monaten eintreten. Sollte die endokrine Aktivität fortbestehen, wird mit Octreotid in Depotform 20–40 mg/Monat i.m. behandelt. Sollte diese Therapie nicht effektiv sein, wird der Wachstumshormonrezeptorantagonist Pegvisomant eingesetzt (Trainer et al. 2000).

Postoperative endokrine Therapie

Es bestehen die folgenden Empfehlungen zur Substitutionstherapie:

Kortisonsubstitution

Nach Resektion eines Hypophysenadenoms sollte zunächst eine Substitution mit Hydrokortison 20–40 mg/Tag im Sinne einer Sicherheitsdosis durchgeführt werden. Die endokrinologische Diagnostik zur Überprüfung der hypophysären Partialfunktionen wird erneut so durchgeführt, wie dies präoperativ beschrieben wurde. Dabei sind einige Modifikationen möglich bzw. erforderlich.

Bei großen Tumoren und entsprechend ausgedehnter chirurgischer Therapie sind die Chancen für den Erhalt der adrenotropen Hypophysenfunktion gering. ACTH und Kortisol im Serum 8,00 h ohne Substitution sind erniedrigt. Beweisend ist die deutlich erniedrigte Kortisoltagesproduktion im 24-h-Urin ohne Kortisonmedikation. Viele Patienten berichten über Inappetenz und Übelkeit am Tag des Urinsammelns.

War der Tumor klein und konnte selektiv entfernt werden, ist die Chance für den Erhalt der adrenotropen Hypophysenfunktion recht gut. Hier wird die Konzentration des Kortisols im Serum ohne Substitution normal sein. Auch die Kortisoltagesproduktion im 24-h-Urin wird regelrecht sein. Zum definitiven Nachweis der intakten adrenotropen Hypophysenfunktion sollte ein CRH-Test für ACTH und Kortisol durchgeführt werden. Da der Anstieg von ACTH und Kortisol diskret verlaufen kann und die Venenpunktion für die meisten Patienten Stress bedeutet, sollte nach Anlage des venösen Zugangs eine Ruhephase von 30 min eingehalten und der Test erst dann durchgeführt werden.

Ist eine intakte adrenotrope Hypophysenfunktion nicht eindeutig nachzuweisen, sollte ein Insulin-Hypoglykämie-Test (IHT) mit Bestimmung von ACTH und Kortisol durchgeführt werden. Dieser Test gilt für den Nachweis der Stressfähigkeit des Patienten als Goldstandard.

Ist es zu einem Ausfall hypophysärer Partialfunktionen gekommen, wird eine Dauersubstitution mit den Erfolgshormonen durchgeführt.

Therapieempfehlungen

Die Substitutionsdosis mit Hydrokortison liegt je nach Lebensalter bzw. körperlicher und geistiger Aktivität zwischen 20 und 40 mg/Tag.
Bei zusätzlichen Belastungen jeder Art wie z. B. Prüfungen, Sport, Reisen oder Erkrankungen (grippaler Infekt o. Ä.) muss die Dosis auf das Doppelte oder Dreifache erhöht werden.
Vor und nach Operationen sollte Hydrokortison 100–200 mg/Tag i.v. gegeben werden.
Die Kortisonsubstitution erfolgt unter klinischen Aspekten. Eine routinemäßige Kontrolle des Kortisols im Serum ist nicht sinnvoll, da die Konzentrationen unter Substitution sehr schwanken und nicht aussagefähig sind. Wichtig ist, dass die Patienten das Wesen der „Substitution“ begreifen und nicht mit einer Kortikosteroidtherapie in pharmakologischer Dosierung (Asthma, rheumatoide Arthritis) verwechseln.
Die Patienten erhalten einen Notfallausweis, die bei den persönlichen Papieren getragen wird. Darauf ist vermerkt, dass der Betreffende einen zentral bedingten Kortisonmangel hat und unter einer Dauersubstitution mit Hydrokortison steht. Bei einem Not- oder Unfall sollte dem Patienten ein Kortisonpräparat in hoher Dosierung i.v. injiziert werden, z. B. Hydrokortison 100–200 mg oder Prednison 50–100 mg.

Thyroxinsubstitution

Die Indikation zur Substitution mit Thyroxin ist gegeben bei niedrig normalem oder erniedrigtem FT₄. Dabei können TSH und FT₃ durchaus normal sein.

Die Substitution mit Thyroxin wird zunächst in niedriger Dosierung – z. B. 50 μg/Tag – erfolgen. Bei entsprechenden Kontrollen sollte die Dosis so weit gesteigert werden, bis das FT₄ mittelwertig normal ist.

Substitution mit Sexualsteroiden

Bei niedrigen Gonadotropinen, erniedrigtem 17β-Estradiol und sekundärer Amenorrhö besteht ein Ausfall der gonadotropen Hypophysenfunktion. Ein GnRH-Test ist nicht erforderlich.

Therapieempfehlungen

Die Substitution erfolgt zunächst mit 17β-Estradiol 1 mg/Tag. Sollte die Dosis nicht ausreichen, kann entsprechend erhöht werden. Die Konzentration für 17β-Estradiol im Serum sollte um 100 pg/ml (Umrechnung: pg/ml × 3,671 = pmol/l) liegen. Bei Risikofaktoren wie Rauchen, Übergewicht, Hypertonie, Diabetes mellitus oder einer Thrombose in der Anamnese sollte die Indikation wegen der erhöhten kardiovaskulären Risiken streng gestellt werden.
Bei vorhandenem Uterus muss ein Gestagen hinzugegeben werden. Ob dies zyklisch oder permanent erfolgt, muss vom behandelnden Gynäkologen entschieden werden.
Für Patientinnen über 50 Jahre gelten die Empfehlungen zur Hormonersatztherapie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe.
Bei niedrigen Gonadotropinen, erniedrigtem Testosteron, Libido- und/oder Potenzstörungen besteht ein Ausfall der gonadotropen Hypophysenfunktion. Ein GnRH-Test ist nicht erforderlich.
Die Substitution mit Testosteron kann oral, transdermal oder parenteral erfolgen. Die Konzentration für Testosteron im Serum sollte nach Korrektur durch sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) im unteren Drittel der Referenz liegen.
Die orale Substitution wird mit Testosteronundecanoat 40–120 mg/Tag durchgeführt. Das Präparat sollte zum Essen genommen werden, um die Resorption über den Ductus thoracicus zu ermöglichen und so den First-Pass-Effekt in der Leber zu umgehen.
Transdermal können testosteronhaltige Gele verwendet werden. Die Effizienz der Substitution ist gut. Die Anwendung erfolgt täglich. Problematisch sind Unverträglichkeitsreaktionen der Haut.
Die parenterale Substitution erfolgte über viele Jahre mit Testosteronenantat 250 mg je nach Lebensalter alle 2–4 Wochen i.m. Die Pharmakokinetik ist nicht sehr günstig, die Schwankungen des Testosterons im Serum sind erheblich.
Neu auf dem Markt ist jetzt ein Depotpräparat mit Testosteronundecanoat 1000 mg. Die Galenik ist so entwickelt worden, dass Injektionen i.m. nur noch alle 3 Monate erforderlich sind.
Bei stabilen therapeutischen Verhältnissen sind Kontrollen des Testosterons einmal im Jahr ausreichend. Bei älteren Patienten ist die jährliche urologische Kontrolle obligat.

Substitution mit Wachstumshormon

Eine Substitution mit Wachstumshormon im Erwachsenenalter ist möglich geworden durch die gentechnologische Herstellung und damit unbegrenzte Verfügbarkeit des Hormons. Vermehrung der Muskel-, Verminderung der Fettmasse, positive Inotropie, Erhöhung der körperlichen und intellektuellen Leistungsfähigkeit, des Wohlbefindens und der psychischen Stabilität werden unter Wachstumshormonsubstitution beobachtet. Die Indikationsstellungen sind in den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie niedergelegt.

Therapie des Diabetes insipidus

Postoperativ kann ein Diabetes insipidus eintreten, der meist passager ist, aber auch permanent bleiben kann.

Therapieempfehlungen

Die Substitution erfolgt mit Desmopressin transnasal 10–40 μg/Tag, subkutan 1–8 μg/Tag oder oral 100–600 μg/Tag.
Die Steuerung erfolgt klinisch über die Urintagesproduktion und die Abnahme der Nykturie, die zweimal pro Nacht nicht übersteigen sollte. Labordiagnostisch wird die Dosierung des Desmopressins über die Bestimmung der Elektrolyte Na⁺, K⁺ und Cl gesteuert.
Zusätzlich können die Osmolalitäten im Serum und Urin bestimmt werden.

Multiple endokrine Neoplasie Typ I

Die multiple endokrine Neoplasie Typ I (MEN I) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die sich manifestiert im gemeinsamen Auftreten von Hypophysenadenomen und einem primären Hyperparathyreoidismus (pHPT). Weitere, seltene Manifestationen bestehen in der Ausbildung von sezernierenden Tumoren des Pankreas (Insulin, Glukagon), des Magens (Gastrin), der Nebennierenrinde (Kortisol, Aldosteron) sowie der chromaffinen Zellen der Lunge, des Thymus und des Gastrointestinaltraktes (Karzinoide).

Klinisch bedeutsam ist, nach Diagnose eines Hypophysenadenoms einen pHPT abzuklären durch Bestimmung des Kalziums und des Parathormons (PTH). Die übrigen seltenen Tumoren treten meist klinisch in Erscheinung und führen zu einer entsprechenden Diagnostik.

Die molekulargenetische Charakterisierung des MEN-I-Gens ermöglicht die Untersuchung des Index-Patienten. Bei positivem Befund besteht die Indikation zur Untersuchung der Familienmitglieder. Somit besteht die Möglichkeit, betroffene Patienten präventiv zu überwachen und bei entsprechender Manifestation der MEN I frühzeitig zu behandeln.

Endokrine Erkrankungen mit neurologischer Symptomatik

Eine Reihe endokrinologischer Erkrankungen führt zu neurologischer Symptomatik wie Myopathie, Polyneuropathie oder Tetanie. Die Symptome können direkt bedingt sein durch Hormonexzess oder Hormonausfall. Andererseits können auch nachgeordnete Veränderungen wie Elektrolytstörungen das Krankheitsbild auslösen. Endokrine Erkrankungen bestehen oft in stabiler Form über längere Zeit, bis sie diagnostiziert und behandelt werden. Sie können jedoch auch extreme Ausprägungen im Sinne „endokriner Krisen“ annehmen und zu lebensbedrohlichen Zuständen mit Bewusstseinsstörungen oder Bewusstseinsverlust führen. Bewusstseinsgestörte oder bewusstlose Patienten werden häufig in neurologische Kliniken gebracht; somit ist die Kenntnis der endokrinen Krisen für den Neurologen von besonderer Bedeutung.

Patienten mit einer endokrinen Krise sind vital bedroht und bedürfen der sofortigen Therapie. Da die spezifische endokrinologische (Labor-)Diagnostik im Akutfall noch nicht verfügbar ist, muss das klinische Bild zusammen mit der zur Verfügung stehenden Notfalldiagnostik ausreichen, um die Verdachtsdiagnose zu stellen und eine entsprechende Therapie einzuleiten. Die klinischen Syndrome mit ihren wesentlichen differenzialdiagnostischen Charakteristika sind in Tab. 3 zusammengestellt.

Tab. 3

Endokrinologische Störungen mit Bewusstseinstrübung und Bewusstseinsverlust

Endokrine Störung	Leitsymptome/Klinisches Bild
Hypophysäres Koma	Apathie, Stupor, Koma, Schock, Bradykardie, Hypotonie, Hypovolämie, zarte, blasse Haut, reduzierte, fehlende Sekundärbehaarung, Hypothermie, Hypoventilation, Hypoglykämie Labor: Kortisol, FT₄, Na⁺, K⁺
Thyreotoxische Krise	Unruhe, Verwirrtheit, Koma, Fieber, Tachykardie >150/min, Tremor, Hyperhidrosis, profuse Diarrhö, Exsikkose, Myoklonien Labor: FT₃, FT₄, TSH
Hypothyreotes Koma	Apathie, Stupor, Koma, Hypoventilation (Myxödem), Hypothermie, Bradykardie, Hypotonie, trockene teigige Haut, Hyporeflexie, Meteorismus, Subileus Labor: TSH, FT₄, FT₃, CK!
Addison-Krise	Apathie, Erbrechen, Koma, Schock, Hypotonie, Hypothermie, Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperpigmentation (Schleimhäute, Handlinien), Hyponatriämie, Hyperkaliämie Labor: Na⁺, K⁺, ACTH, Kortisol
Hyperkalzämische Krise	Apathie, Somnolenz, Koma, Hyporeflexie, Dehydratation, akutes Nierenversagen, Anurie, Herzrhythmusstörungen, Meteorismus, Subileus EKG: verkürzte QT-Zeit Labor: Ca⁺⁺, PTH
Hypokalzämische Krise	Oppressionsgefühl, Bewusstseinstrübung, Koma, Hyperreflexie, neuromuskuläre Übererregbarkeit, Tetanie, Chvostek- und Trousseau-Zeichen, Laryngospasmus, „Fischmaulstellung“ EKG: verlängerte QT-Zeit Labor: Ca⁺⁺

Die wichtigsten differenzialdignostischen Kriterien sind kursiv gedruckt. Ferner sind diskriminierende Laborparameter angegeben

FT ₄ freies Thyroxin; FT ₃ freies Triiodidthyronin; Na Natrium; K Kalium; TSH thyreoidstimulierendes Hormon; CK Kreatinkinase; ACTH Adrenocorticotropic hormone; Ca Kalzium; PTH Parathormon

Wesentlich ist, dass stets eine ausreichende Menge (z. B. 20 ml) Serum und Urin asserviert werden für eine evtl. später notwendige subtile endokrinologische Diagnostik.

Hyperthyreose und thyreotoxische Krise

Ätiologie und Pathogenese

Die Hyperthyreose ist bedingt durch die Überproduktion von Schilddrüsenhormon. Ursächlich können zirkumskripte oder regionale Autonomien wie das autonome Adenom sein, aber auch – besonders im höheren Lebensalter – sog. disseminierte Autonomien, bei denen die autonomen Bezirke über die gesamte Schilddrüse verteilt sind. Hiervon abzugrenzen ist die Autoimmunhyperthyreose auf dem Boden der Produktion von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern mit der nachfolgenden Stimulation der Schilddrüse im Rahmen einer Immunthyreopathie vom Typ Basedow. Bei etwa 60 % tritt zur Immunhyperthyreose eine endokrine oder besser immunogene Orbitopathie hinzu, bei etwa 1–2 % eine Basedow-spezifische Dermatopathie oder Akropachie.

Klinik

Leitsymptome der Hyperthyreose sind feinschlägiger Tremor (Vibrieren), Hyperreflexie, Ruhetachykardie um 120/min, Nervosität, Rastlosigkeit. Des Weiteren können auftreten: Hyperhidrosis, Insomnie, Gewichtsabnahme und Diarrhö. Deutlich ist meist die körperliche Leistungsminderung auf dem Boden der Myopathie. Die Myopathie kann auch die Atemmuskulatur betreffen, sodass die Patienten über Luftnot klagen.

Die Verstärkung der Symptomatik mit Tachykardien bis 150/min oder höher, läppischem inadäquatem Verhalten, hohem Fieber, Desorientiertheit sowie profusen Durchfällen mit Exsikkose kündigen die Entwicklung einer thyreotoxischen Krise an. Beim Fortschreiten der Erkrankung treten Bewusstseinsstörungen und schließlich Koma ein.

Im höheren Lebensalter verändert sich die Symptomatik der Hyperthyreose im Sinne einer „apathischen“ Form. Hier überwiegen die Zeichen einer schweren Allgemeinerkrankung mit Adynamie, Inappetenz, Gewichtsabnahme und tachykarden Herzrhythmusstörungen. Typisch ist die Tachyarrhythmia absoluta.

Da die Symptomatik insgesamt unspezifisch ist, sollte bei schweren Allgemeinerkrankungen im höheren Lebensalter die Bestimmung der Schilddrüsenparameter obligat erfolgen.

Diagnostik

Die klinische Diagnose wird bewiesen durch die Bestimmung von TSH, FT ₄ und FT ₃. Diese Bestimmungen sind mit modernen Techniken in 2–3 h verfügbar. Sofern der Verdacht auf eine Immunhyperthyreose vom Typ Basedow besteht, sollten zur weiteren Abklärung Schilddrüsenautoantikörper gegen Thyroxinperoxidase (Anti-TPO-AK, früher mikrosomale Antikörper [MAK]), Autoantikörper gegen Thyreoglobulin (TAK) und Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAK) bestimmt werden.

Die Sonografie ist die Methode der Wahl zur Schilddrüsendarstellung; diese Untersuchung ist auch bei der thyreotoxischen Krise möglich. Beim Morbus Basedow ist die Schilddrüse diffus inhomogen und mittelgradig bis deutlich echoarm. Je größer und echoärmer die Struma ist, desto größer ist die immunologische Aktivität und desto schwerer ist meist die Hyperthyreose. Die Dosierung der thyreostatischen Therapie wird hierdurch bestimmt. Andererseits können auch diffuse oder knotige Strumen mit unterschiedlicher Größe nachweisbar sein. Sofern keine nodulären Veränderungen vorliegen, ist eine Szintigrafie nicht erforderlich.

Die sog. endokrine Orbitopathie ist nicht endokrin, sondern immunologisch bedingt, kann jedoch durch die persistierende Hyperthyreose oder eine durch Übertherapie bedingte Hypothyreose (erhöhtes TSH!) verschlechtert werden. Die entzündlichen Veränderungen können Konjunktiven, Lider, peri- und retroorbitales Fettgewebe und Augenmuskeln befallen und so zu konjunktivaler Injektion, Lidödemen, Fremdkörpergefühl, Tränenfluss oder Sicca-Syndrom, Chemosis, Exophthalmus und Doppelbildern führen. Eine augenärztliche Untersuchung ist obligat. Zur differenzialdiagnostischen Klärung anderweitiger retrobulbärer Prozesse besteht initial die Indikation zur MRT oder CT.

Therapie

Die Therapie der Hyperthyreose erfolgt zunächst medikamentös mit Thyreostatika vom Thionamidtyp wie Thiamazol, Carbimazol oder Propylthiouracil.

Therapieempfehlungen

Die Dosis richtet sich nach der Schwere des Krankheitsbildes und liegt bei Thiamazol und Carbimazol zwischen 10 und 60 mg/Tag, bei Propylthiouracil zwischen 100 und 600 mg/Tag.
Alternativ, insbesondere nach Entwicklung von Allergien gegen die genannten Präparate, kann Natriumperchlorat gegeben werden in Dosierungen von 300–1200 mg/Tag.
Flankierend werden β-Rezeptorenblocker zur Mitigierung der vegetativen Symptomatik gegeben, z. B. Propranolol 20–80 mg/Tag oder Atenolol 25–100 mg/Tag.
Nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage erfolgt bei Adenomen die definitive Therapie durch Schilddrüsenresektion oder Radiojodtherapie.

Bei der Immunhyperthyreose vom Typ Basedow wird eine thyreostatische Therapie über etwa ein Jahr empfohlen. Bei geringer immunologischer Aktivität, kleiner Schilddrüse und fehlender endokriner Orbitopathie kann ein Auslassversuch durchgeführt werden. Tritt eine Rezidivhyperthyreose ein, wird eine definitive Therapie (Operation oder Radiojod) angestrebt.

Thyreotoxische Krise

Patienten mit thyreotoxischer Krise werden intensivmedizinisch behandelt.

Therapieempfehlungen

Gegeben werden Thiamazol 120–240 mg i.v., Propranolol 40–160 mg/Tag, Wasser- und Elektrolytausgleich, hochkalorische Ernährung (2000–3000 kcal/Tag) parenteral, wenn später möglich, oral.
Wichtig ist die Senkung der Körpertemperatur auch mit physikalischen Mitteln.
Dexamethason hoch dosiert wird diskutiert, die positive Wirkung ist umstritten.
Sollte innerhalb der ersten 12 h keine Tendenz zur Besserung erkennbar sein, müssen weitere Maßnahmen wie Plasmapherese und/oder Thyreoidektomie diskutiert werden.

Hypothyreose und hypothyreotes (Myxödem-)Koma

Ätiologie und Pathogenese

Die Hypothyreose ist gekennzeichnet durch die Minderversorgung des Organismus mit Schilddrüsenhormon. Ursächlich kommen angeborene und erworbene Formen infrage. Im Erwachsenenalter liegen zu über 95 % eine Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto mit destruierenden Schilddrüsenautoantikörpern, ein Zustand nach Schilddrüsenresektion (cave: Operationsnarbe) oder ein Zustand nach Radiojodtherapie vor.

Klinik

Das klinische Bild der Hypothyreose ist gekennzeichnet durch Adynamie, Hyporeflexie, Gewichtszunahme, teigig ödematöse Schwellung des Integuments (Myxödem), Blässe, intellektuelle und körperliche Verlangsamung. Die Myopathie ist bedingt durch Mangel an Schilddrüsenhormonen, wobei diese Symptomatik im Rahmen der generellen Adynamie der Patienten meist wenig in Erscheinung tritt. Die Entwicklung der Hypothyreose kann sehr langsam verlaufen, sodass die Patienten gut adaptiert sind und erst in späten Stadien symptomatisch werden. Bei protrahiert verlaufenden, nicht therapierten Hypothyreosen kann eine zerebelläre Ataxie auftreten. Des Weiteren können sich vorwiegend sensible subakute bis chronische Polyneuropathien entwickeln. Auch unspezifische Symptome wie Dysarthrie und periphere Paresen werden beschrieben.

Ein hypothyreotes Koma kann dann entstehen, wenn der bereits hypothyreote Patient einer zusätzlichen Belastung, wie z. B. Infektionen, Operationen oder Unfällen, ausgesetzt wird. Klinisch kommen zu den oben genannten Symptomen dann Hypothermie, Bradykardie, Hypoventilation, Meteorismus und Subileus hinzu.

Diagnostik

Diagnostisch werden TSH, FT₄ und FT₃ bestimmt, wobei das deutlich erhöhte TSH und das erniedrigte FT₄ pathognomonisch sind. Das FT₃ kann in frühen Stadien noch normal oder nur leicht erniedrigt sein. Zum Ausschluss einer Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto sollten zusätzlich die Schilddrüsenautoantikörper gegen TPO und TAK bestimmt werden, zum Ausschluss blockierender Antikörper auch die Antikörper gegen den TSH-Rezeptor. Kreatinkinase und Cholesterin sind erhöht, und es besteht häufig eine Anämie.

Sonografisch ist die Schilddrüse bei der Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto oder nach Radiojodtherapie meist nicht vergrößert und echoarm. In späteren Stadien wird oft eine kleine, echoarme, schlecht abgrenzbare Schilddrüse gefunden. Eine Szintigrafie ist nicht erforderlich.

Therapie

Therapeutisch wird eine Substitution mit L-Thyroxin vorgenommen.

Therapieempfehlungen

Substitution mit L-Thyroxin 100–200 μg/Tag in einschleichender Dosierung. Insbesondere bei älteren Patienten sollte die Initialdosis 25 μg nicht überschritten und in wöchentlichen Abständen um 12,5 μg angehoben werden.
Zu bedenken ist, dass bei manifester schwerer Hypothyreose auch der Metabolismus des Thyroxins langsamer ist, sodass initial mit einer geringeren Dosis bereits höhere Wirkspiegel erreicht werden.
Ziel der Substitution ist die ausreichende Versorgung des Organismus, gemessen an einem mittelwertig normalen basalen TSH.

Der Schilddrüsenhormonbedarf nimmt im höheren Lebensalter ab. Bedacht werden muss außerdem der zunehmende Schilddrüsenhormonbedarf in der Schwangerschaft, sodass Patientinnen in der Anfangsphase der Schwangerschaft engmaschiger kontrolliert werden müssen. Sind Mütter in graviditate schlecht eingestellt und haben ein erhöhtes TSH, hat dies negative Auswirkungen auf die kindliche Hirnentwicklung und führt zu neuropsychologischen Defiziten. Des Weiteren ist von Bedeutung, dass junge Frauen in der Phase der Familienplanung frühzeitig Jod erhalten, um die Versorgung des Fetus mit Jod zu gewährleisten (Haddow et al. 1999).

Hypothyreote Krise

Bei der hypothyreoten Krise werden L-Thyroxin 500 μg i.v. am ersten Tag, dann 100 μg i.v. an den weiteren Tagen so lange gegeben, bis die Darmtätigkeit sich normalisiert hat und der Patient oral ernährt werden kann.

Wie bei anderen Notfallsituationen ist die Aufrechterhaltung der vitalen Funktionen, insbesondere die Beseitigung einer bestehenden Hypoxie, von entscheidender Bedeutung.

Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom)

Ätiologie und Pathogenese

Das Cushing-Syndrom wird ausgelöst durch eine erhöhte autonome Kortisolsekretion, die entweder durch eine hypophysäre ACTH-Überproduktion induziert wird (Abschn. 1.1, unter „Spezielle endokrine Diagnostik bei hypophysärer Hypersekretion“) oder aber auf einem Nebennierenrindenadenom beruht.

Klinik

Leitsymptome sind generell Stammfettsucht, Stiernacken, Mondgesicht, Hautatrophie, Striae rubrae sowie die rötlich-bräunliche Hautverfärbung im Sinne einer Plethora (Abb. 2). Bei Frauen kommen Regeltempostörungen und Hirsutismus hinzu, bei Männern Libido- und Potenzverlust. Die Ursache der häufig begleitenden Myopathie ist im Hormonexzess zu sehen. Endokrin bedingte, krisenhafte Zustände können sich in schweren Elektrolytstörungen mit vorwiegender Hypokaliämie manifestieren. Es können sich auch manische, depressive und psychotische Zustände entwickeln.

Diagnostik

Wesentlich sind die Bestimmungen von ACTH und Kortisol um 8.00 und 18.00 Uhr hinsichtlich der Tagesrhythmik. Beim Nebennierenrindenadenom wird die ACTH-Sekretion sehr niedrig sein. Die Supprimierbarkeit der endogenen Kortisolsekretion ist auch durch eine hohe Dexamethasondosis von 8 mg nicht gegeben. Lokalisationsdiagnostisch wird eine CT oder MRT des Abdomens durchgeführt.

Therapie

Die Therapie besteht in der chirurgischen Exstirpation des Nebennierenrindenadenoms. Nebennierenrindenkarzinome sind selten. Die endokrine Aktivität tritt im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf, sodass die Diagnose meist erst in der Phase der Metastasierung gestellt wird. Die Prognose ist ungünstig, da diese Karzinome auf herkömmliche Zytostatika oder auf eine Radiatio kaum ansprechen. Durch eine Therapie mit dem adrenolytisch und zytostatisch wirkenden o-p-DDD (Mitotan) können Verbesserungen der Lebensqualität und Teilremissionen erreicht werden.

Fallbeispiel

Ein 38 Jahre alter Patient stellt sich vor mit einer seit 3 Monaten zunehmenden Muskelschwäche. Der Patient berichtet, dass er zum Erreichen des ersten Stockwerks eine Pause machen müsse. Des Weiteren habe er eine Gewichtsabnahme um 4 kg beobachtet, wobei Arme und Beine dünner geworden seien, der Stamm und das Gesicht seien dicker geworden. Ein Hochdruck sei kürzlich festgestellt worden.

Bei der klinischen Untersuchung bestand ein Cushing-Syndrom mit stammbetonter Adipositas, dünnen Extremitäten, Rubeosis faciei, Stiernacken und Striae rubrae am linken Oberarm nach 24-h-RR-Messung.

Labordiagnostisch waren ACTH und Kortisol erhöht, die Kortisoltagesproduktion war deutlich erhöht. Im Dexamethasonhemmtest waren ACTH und Kortisol weder mit 1 mg noch mit 8 mg supprimierbar (Tab. 4). Im Kortikotropin-Releasing-Faktor(CRF)-Test waren ACTH und Kortisol basal erhöht und ohne signifikante Reaktion nach CRF (Tab. 5).

Tab. 4

ACTH und Kortisol vor und nach Dexamethason (Normwerte in Klammern)

		1000 h	1 mg	8 mg
ACTH	ng/l^a (<37)	229	189	196
Kortisol	μg/dl^b (5–25)	31,5	27,5	28,4

^aUmrechnung: ng/ml × 0,83 = U/l

^bUmrechnung: μg/dl × 27,6 = nmol/l

Tab. 5

CRF-Test

Zeit (min)	ACTH (ng/l)	Kortisol (μg/dl)
−30	223	33,4
−15	215	45,7
0	189	38,3
15	196	40,5
30	157	36,3
60	185	42,3
120	158	43,4

Bei den Elektrolyten war das Natrium mit 144 mval/l (135–145) hochnormal, das Kalium war mit 2,2 mval/l (Gardner und Shoback 2011; Hehrmann et al. 1992) erniedrigt, das Chlorid mit 101 mval/l (95–108) normal.

Freies Kortisol im 24-h-Urin: 224 μg/24 h (20–120)

MR-tomografisch ergaben sich keine Hinweise für ein Hypophysenadenom. Die Nebennieren waren unauffällig.

Aus der bisherigen Diagnostik mit deutlich erhöhtem ACTH und Kortisol, deutlich erhöhter Kortisoltagesproduktion und starren Funktionstests wurde der Verdacht auf eine ektope ACTH-Sekretion gestellt. Im MRT des Thorax wurde im linken Oberlappen ein Tumor mit einem Durchmesser von 10 × 15 mm dargestellt. In der Somatostatinrezeptorszintigrafie war der Tumor positiv.

Es wurde eine Oberlappenresektion durchgeführt. Histologisch ergab sich ein neuroendokriner Tumor. Immunhistochemisch waren die Zellen ACTH-positiv.

Postoperativ war die Kortisoltagesproduktion normal. Klinisch normalisierte sich die Muskelkraft. Auch das klinische Erscheinungsbild normalisierte sich. Neun Wochen postoperativ konnte der Patient seiner beruflichen Tätigkeit wieder nachgehen.

Epikrise: Dieser Verlauf zeigt einmal mehr, dass die Gewichtsproblematik beim Cushing-Syndrom eher die Fettverteilungsstörung ist als die Gewichtszunahme; hier hatte der Patient sogar eine Gewichtsabnahme festgestellt. Das klinische Bild zusammen mit der ausgeprägten Myopathie war diagnostisch wegweisend.

Bei der Differenzialdiagnose der Ätiologie des Cushing-Syndroms sind die in Tab. 6 genannten Konstellationen von Bedeutung. Hier ergab sich als Ursache der ACTH-Sekretion ein neuroendokriner Tumor des Bronchialsystems.

Tab. 6

Differenzialdiagnose der Ätiologie des Cushing-Syndroms

ACTH	Kortisol	Supprimierbar	Stimulierbar	Ätiologie
Normal/erhöht	Erhöht	Ja	Ja	Hypophysenadenom
Erniedrigt	Erhöht	Nein	Nein	Nebennierenadenom
Erhöht	Erhöht	Nein	Nein	Ektope ACTH-Sekretion
Erniedrigt	Erniedrigt	–	–	Exogene Kortisontherapie

Hypokortisolismus (Morbus Addison) und Addison-Krise

Ätiologie und Pathogenese

Die Ursache des Hypokortisolismus besteht in einer Nebennierenrindenunterfunktion. Diese kann zentral bedingt sein (Abschn. 1.1 unter „ Intraselläres Wachstum und Ausfall hypophysärer Partialfunktionen“) oder peripher als Folge einer Autoimmunadrenalitis, die dann definitionsgemäß zum Morbus Addison führt. Eine tuberkulöse Genese der Nebennierenrindeninsuffizienz muss bedacht werden bei älteren Patienten und bei Patienten aus Entwicklungsländern.

Klinik

Klinisch imponiert die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz durch die Hyperpigmentierung des Integuments, insbesondere auch der Schleimhäute, Areolae und Handlinien. Ursache der Hyperpigmentierung ist die durch die fehlende negative Rückkopplung des Kortisons bedingte Hypersekretion von Proopiomelanokortin, in dem ACTH und β-MSH enthalten ist. Im Gegensatz dazu geht der zentral bedingte Hypokortisolismus mit einer sehr blassen Haut einher (Abschn. 1.1).

Subjektiv bestehen Inappetenz, Übelkeit, Gewichtsabnahme, Adynamie und Leistungsschwäche. Bei sich langsam entwickelndem Hypokortisolismus können die Patienten sehr gut adaptiert sein und erst im späteren Stadium der Erkrankung symptomatisch werden.

Bei akut auftretenden Adrenalitiden und nachfolgendem Hypokortisolismus tritt auch ein Aldosteronmangel ein; beide Hormonausfälle gemeinsam bewirken die schwere Hypotonie bis hin zum Schock. Zusätzlich treten gastrointestinale Symptome wie Erbrechen und Diarrhöen auf, die zu weiterem Salz- und Wasserverlust führen. In späteren Stadien kommt es zu Bewusstseinstrübung und Bewusstseinsverlust im Sinne einer Addison-Krise.

Diagnostik

Hormonanalytisch ist die Konstellation hohes ACTH/niedriges Kortisol im Serum beweisend. Analog ist Renin erhöht, Aldosteron erniedrigt. In der akuten Situation stehen Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie im Vordergrund.

Bildgebend wird eine MRT oder CT des Abdomens durchgeführt. Dabei kommt die Nebenniere verkleinert zur Darstellung. Bei tuberkulöser Genese bestehen häufig Verkalkungen der Nebennieren, die in der CT meist besser erkennbar sind. Des Weiteren erfolgt eine MRT oder CT des Kopfes; durch unzureichende Rückkoppelung bei niedrigem Kortisol kommt es zu einer Überstimulation der kortikotropen Zellen, was zu einer Adenombildung in der Hypophyse führen kann (Nelson-Tumor). Die Therapie entspricht der des Hypophysenadenoms.

Therapie

Initial steht der Volumen-, Glukose- und Elektrolytausgleich im Vordergrund.

Therapieempfehlungen

Besteht klinisch der Verdacht auf einen Morbus Addison, sollte auch ohne Kenntnis des Kortisols im Serum ein Kortisonpräparat in hoher Dosierung i.v. gegeben werden, z. B. Hydrokortison 200 mg oder Prednison 100 mg. Der Zustand der Patienten bessert sich nach einer solchen Maßnahme meist rasch und deutlich und beweist somit die Richtigkeit der Diagnose.
Als Dauersubstitution wird Kortison oder Hydrokortison in Dosierungen zwischen 20–40 mg/Tag p.o. eingesetzt. Dies entspricht der physiologischen Tagesproduktion. Bei jugendlichen Patienten kann die Dosis je nach Aktivität erhöht werden.
Des Weiteren sollte die Dosis im interkurrenten Krankheitsfalle und im Rahmen von Operationen auf Hydrokortison 100–200 mg/Tag i.v. angehoben werden.
Der Aldosteronmangel wird mit Fludrokortison in einer Dosierung von 0,1 mg/Tag substituiert.

Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

Der Hyperaldosteronismus beruht auf der Überproduktion von Aldosteron in der Nebennierenrinde. Meist ist ein Nebennierenrindenadenom die Ursache.

Klinik

Klinisch kommt es infolge der Natrium- und Wasserretention zu einer Hypertonie mit Ödemen. Die Symptomatik kann sehr blande sein. Neurologisch bedeutsam sind die Folgen der Hypokaliämie mit Myopathie und hypokaliämischer Parese.

Diagnostik

Diagnostisch ist Renin im Serum supprimiert, Aldosteron deutlich erhöht. Nachfolgend ist Natrium erhöht, Kalium erniedrigt. Bei entsprechender Konstellation sollte eine CT oder MRT des Abdomens durchgeführt werden zum Nachweis des Nebennierenrindenadenoms.

Therapie

Therapeutisch wird Spironolacton oder Eplerenon als Aldosteronantagonist gegeben. Die definitive Therapie besteht in der Exstirpation des Adenoms.

Hyperkalzämiesyndrom und hyperkalzämische Krise

Ätiologie und Pathogenese

Das Hyperkalzämiesyndrom entsteht meistens durch eine erhöhte Mobilisierung des Kalziums aus dem Knochen oder durch eine erhöhte Zufuhr von Kalzium und/oder Vitamin D und seiner Metaboliten. Häufige Ursachen sind in der folgenden Übersicht angegeben. Endokrinologisch ist der primäre Hyperparathyreoidismus von wesentlicher Bedeutung.

Häufige Ursachen der Hyperkalzämie

Primäre hämatologische Neoplasien (z. B. Plasmozytom)
Metastasen solider Karzinome (z. B. Mammakarzinom)
Endokrin aktive Karzinome (z. B. Bronchialkarzinom)
Primärer Hyperparathyreoidismus
Vitamin-D-Überdosierung/-Intoxikation
Sarkoidose

Klinik

Eine Hyperkalzämie führt zu neuromuskulären Veränderungen im Sinne einer Minderung der Erregbarkeit. Dies gilt auch für die glatte Muskulatur. Kardial wird die Erregbarkeit erhöht, die Erregungsrückbildung verkürzt (QT-Zeit). Antriebsarmut und depressive Verstimmungen können hinzutreten. Bei milden Verlaufsformen kann die Symptomatik sehr blande sein.

Bei deutlicheren Verlaufsformen können beim primären Hyperparathyreoidismus Ulcera ventriculi, Nephrolithiasis und Pankreatitis auftreten. Skelettmanifestationen im Sinne einer Osteodystrophie (v. Recklinghausen) oder die Ausbildung von Knochenzysten („brauner Tumor“) sind heute selten geworden, da die Diagnose meist früher gestellt wird.

Es besteht eine Myopathie wechselnden Ausmaßes. Sensibilitätsstörungen können bei einer Polyneuropathie auftreten. Insgesamt steht die Leistungsminderung meist im Vordergrund, wobei psychische Alterationen mit Antriebsarmut und depressiver Verstimmung häufig sind. Bei schwerer Hyperkalzämie stehen Bewusstseinstrübung, Herzrhythmusstörungen und Exsikkose im Vordergrund; die hyperkalzämische Krise ist lebensbedrohend.

Diagnostik

Häufig wird im Rahmen einer Basisdiagnostik ein erhöhtes Kalzium angetroffen. Anamnestische (auch fremdanamnestische) und klinische Daten müssen bewertet werden, um zu einer rationalen Diagnostik zu kommen. Nach Kontrolle des Kalziums mit Phosphat, alkalischer Phosphatase, des Kreatinins und der Elektrophorese wird sukzessive wie folgt verfahren:

Sonografie der Schilddrüse
EKG
BSG, Blutbild, TSH, FT₄, FT₃, PTH
Immunglobuline, Immunelektrophorese im Urin
25OH-Vitamin D, 1,25(OH)₂-Vitamin D

Wenn dann nicht klar ist, woher die Hyperkalzämie kommt, folgt die Skelettszintigrafie und nachfolgend die gezielte radiologische Diagnostik.

Bei der hyperkalzämischen Krise stehen klinisch Polyurie, Erbrechen, Exsikkose mit Nierenversagen und Bewusstseinstrübung bzw. -verlust im Vordergrund. Die Hyperkalzämie wird umgehend behandelt und die Diagnostik nicht abgewartet.

Therapie

Bei der Therapie der hyperkalzämischen Krise geht es um den Erhalt der vitalen Funktionen.

Wasser- und Elektrolytausgleich (Rehydratation) stehen an erster Stelle. Erhöhung der Kalziumausscheidung durch Schleifendiuretika (z. B. Furosemid), Erniedrigung der Kalziummobilisierung aus dem Knochen durch Bisphosphonate (z. B. Ibandronsäure), Mithramycin oder Kalzitonin sowie Hemmung der Kalziumaufnahme aus dem Darm durch Glukokortikoide sind die wesentlichen Maßnahmen.

Nach Normalisierung des Kalziums richtet sich die weitergehende Therapie nach der Grunderkrankung bzw. nach der Ursache der Hyperkalzämie. Bei Malignomen wird eine entsprechende Tumortherapie eingeleitet, das Nebenschilddrüsenadenom wird operiert, das überhöht eingenommene Vitamin D abgesetzt, die Sarkoidose behandelt.

Hypoparathyreoidismus und hypokalzämische Krise

Ätiologie und Pathogenese

Die häufigste Ursache der Hypokalzämie ist der Hypoparathyreoidismus, der durch eine Minderproduktion von Parathormon gekennzeichnet ist. Ursächlich kommt eine idiopathische, vermutlich immunologische Ursache in Frage; wesentlich häufiger tritt der Hypoparathyreoidismus nach Schilddrüsenresektion meist durch Unterbindung der Gefäße zu den Parathyreoideae auf.

Eine meist milde Hypokalzämie tritt beim Pseudohypoparathyreoidismus auf, der durch einen PTH-Rezeptordefekt am Knochen und an der Niere entsteht und somit funktionell einem PTH-Mangel entspricht.

Klinik

Klinisch wegweisend sind Parästhesien an den Extremitäten, Tetanien, thorakales Oppressionsgefühl, Karpopedalspasmen, in späteren Stadien die Entwicklung lebensbedrohlicher Zustände durch Spasmen der glatten Muskulatur mit Bronchospasmus, Laryngospasmus, Abdominalkrämpfe und Diarrhöen. Hinzu treten dann Bewusstseinstrübung und Bewusstseinsverlust.

Wesentlich ist, dass auch der idiopathische (immunologisch bedingte) Hypoparathyreoidismus relativ rasch auftreten und somit zu einem dramatischen Krankheitsbild im Sinne einer hypokalzämischen Krise führen kann.

Bei langsamerer Entwicklung des Krankheitsbildes stehen die Tetanien im Vordergrund. Wesentlich ist, dass bei länger anhaltendem Hypoparathyreoidismus und Hypokalzämie eine weitgehende Adaptation erfolgen kann, sodass die Patienten nicht mehr über Tetanien klagen. Bei Patienten nach Schilddrüsenoperationen ist die Bestimmung des Kalziums obligat.

Chvostek- und Trousseau-Zeichen sind je nach Ausmaß der Hypokalzämie deutlich positiv. Bei chronischer Hypokalzämie und entsprechender Adaptation des Patienten können trotz manifester Hypokalzämie Chvostek- und Trousseau-Zeichen negativ sein.

Diagnostik

Die Diagnose wird gestellt durch die Bestimmung von Kalzium, Phosphat und PTH im Serum. Definitionsgemäß sind PTH und Kalzium erniedrigt, das Phosphat hochnormal oder erhöht.

Beim seltenen Pseudohypoparathyreoidismus ist das PTH erhöht, das Kalzium erniedrigt und das Phosphat variabel. Wird eine solche Konstellation angetroffen, sollte eine weitergehende Diagnostik mit Bestimmung des Cyclo-Adenosinmonophosphats (cAMP) und Phosphats im Urin und – wenn möglich – der PTH-Test durchgeführt werden. Die CT dient zum Nachweis von Verkalkungen der Stammganglien (Fahr-Syndrom).

Therapie

Es gelten die folgenden Empfehlungen:

Therapieempfehlungen

Therapeutisch ist die alleinige Substitution von Kalzium 1–3 g/Tag meist nicht ausreichend. Zusätzlich sollte ein Vitamin-D-Präparat gegeben werden, um die Aufnahme des Kalziums aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern und so das Serumkalzium anzuheben. Gegeben werden die aktiven Vitamin-D-Metabolite Calcitriol 0,5–1,0 μg/Tag oder Alfacalcidol 1–3 μg/Tag. Cholecalciferol sollte wegen der schlechten Steuerbarkeit nicht mehr verwendet werden. Das Kalzium sollte mittelwertig normal sein.
In der Phase der Einstellung sind engmaschige Kalziumkontrollen erforderlich. Bei stabiler Einstellung genügen viertel- bis halbjährliche Kontrollen.
Wesentlich für die Patienten ist, dass bei gastrointestinalen Infekten mit Erbrechen und Diarrhö das Kalzium parenteral zugeführt werden muss.
Bei plötzlich auftretendem Hypoparathyreoidismus ist die intravenöse Kalziumgabe erforderlich. Von Bedeutung ist, dass Herzrhythmusstörungen auftreten können, die eine antiarrhythmische Therapie erforderlich machen.

Beim unbehandelten chronischen Hypoparathyreoidismus und nachfolgender chronischer Hypokalzämie entwickelt sich eine Katarakt. Des Weiteren kommt es zu Verkalkungen der Stammganglien (Fahr-Syndrom). Klinisch wird diese Entwicklung erst in fortgeschrittenen Stadien manifest im Sinne von fokalen oder generalisierten Krampfanfällen, Streckstarre und Parästhesien. Extrapyramidale Symptome können hinzutreten. Im weiteren Verlauf kommt es zur Einschränkung der intellektuellen Leistungsfähigkeit bis hin zu Demenz.

Pseudohypoparathyreoidismus

Bei verkalkten Stammganglien muss differenzialdiagnostisch an das Vorliegen eines Pseudohypoparathyreoidismus gedacht werden. Es besteht meist eine milde Ausprägung der Hypokalzämie. Die Patienten klagen über Abgeschlagenheit, Leistungseinschränkung, Myopathie, gelegentlich auch Muskelschmerzen.

Therapeutisch wird Kalzium und Vitamin D substituiert wie beim Hypoparathyreoidismus. Meist sind die erforderlichen Dosen niedriger.

Seltene neurologische Manifestationen bei endokrinen Störungen

Hyperthyreose und episodische hypokaliämische Lähmung

Eine seltene neurologische Manifestation der Hyperthyreose ist die episodische hypokaliämische Lähmung.

Von wesentlicher Bedeutung ist, dass bei unklaren peripheren Paresen die Bestimmung der Schilddrüsenhormone mit in die Diagnostik einbezogen wird.

Mit Therapie der Hyperthyreose und Wiederherstellung der euthyreoten Stoffwechsellage tritt die hypokaliämische Lähmung nicht mehr auf.

Thyreoiditis und Polymyositis

Generalisierte oder regionale Polymyositiden können mit einer chronischen Thyreoiditis assoziiert sein. Beide Prozesse sind autoimmunologisch bedingt. Dabei kann eine primäre Hypothyreose vorliegen. Labordiagnostisch wird eine Erhöhung der CK und der Schilddrüsenautoantikörper gegen TPO gefunden. Die Substitution der Hypothyreose ist obligat, hat jedoch auf die Polymyositis keinen Einfluss. Die Therapie der Wahl ist die Kortikoidstoßtherapie, die ihrerseits an der Hypothyreose nichts ändert.

Steroidresponsive Enzephalopathie bei autoimmuner Thyreoiditis (SREAT)

1999 wurde erstmals eine Form der Enzephalopathie beschrieben, die mit einer lymphozytären Thyreoiditis assoziiert ist und „Hashimoto-Enzephalitis“ benannt wurde (Seipelt et al. 1999). Die klinische Symptomatik ähnelt der Creutzfeldt-Jacob-Erkrankung. Differenzialdiagnostisch sind bei der Hashimoto-Enzephalitis Demenz, Myoklonien, Ataxie und Pyramidenbahnzeichen seltener, Epilepsie, Bewusstseinstrübungen und psychotische Episoden häufiger als bei der Creutzfeldt-Jacob-Erkrankung. Das 14-3-3-Protein im Liquor fehlt, der klinische Verlauf ist eher fluktuierend. Die Schilddrüsenautoantikörper gegen Thyroxinperoxidase und/oder Thyreoglobulin sind erhöht, fakultativ auch gegen den TSH-Rezeptor, die Stoffwechselsituation kann euthyreot oder hypothyreot sein. Die Hashimoto-Enzephalitis spricht auf eine hoch dosierte Kortikoidtherapie in wenigen Tagen an mit teilweise dramatischen Veränderungen bis hin zur Restitutio ad integrum, was zu der heute gebräuchlichen Bezeichnung „steroidresponsive Enzephalopathie bei autoimmuner Thyreoiditis“ (SREAT) geführt hat.

Pendred-Syndrom

Eine seltene kongenitale Erkrankung ist das Pendred-Syndrom mit angeborener Innenohrschwerhörigkeit und primärer Hypothyreose.

Polyendokrine Immunopathien

Eine Reihe autoimmunologischer Erkrankungen kann gehäuft in bestimmten Kombinationen auftreten. Die Manifestation einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) und einer Hashimoto-Thyreoiditis wurde 1926 erstmals von Schmidt beschrieben (Schmidt-Syndrom). Später stellte sich dann heraus, dass auch andere Kombinationen auftreten können, die als polyendokrine Immunopathien oder polyglanduläre Autoimmunsyndrome bezeichnet werden. Die Assoziationen betreffen endokrine wie auch nichtendokrine Organe (Tab. 7).

Tab. 7

Assoziationen von Organmanifestationen bei den polyendokrinen Immunopathien vom Typ II

Endokrine Manifestationen	Nichtendokrine Manifestationen
- Autoimmunthyreoiditis Basedow und Hashimoto 75 %	- Vitiligo
- Diabetes mellitus Typ 1	- Alopecia areata
- Morbus Addison	- Achlorhydrie
- Climacterium praecox	- Typ-A-Gastritis
- Autoimmunhypophysitis	- Vitamin-B₁₂-Mangel
- Hypoparathyreoidismus	- Myasthenia gravis
- Autoimmunorchitis	- Sicca-Syndrom
	- Sjögren-Syndrom
	- Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
	- Rheumatoide Arthritis
	- Autoimmunthrombopenie
	- Zöliakie
	- Autoimmunhepatitis
	- Primäre biliäre Zirrhose
	- Polymyositis
	- Autoimmunenzephalitis
	- u. a. m.

Neurologisch relevante Manifestationen sind kursiv angegeben

Die häufigste autoimmunologische Erkrankung ist die Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto mit nachfolgender primärer Hypothyreose. Die Manifestation ist meistens sporadisch, sodass eine systematische Suche nach anderen Manifestationen nicht sinnvoll ist. Im umgekehrten Fall ist jedoch bei der Manifestation einer Autoimmunerkrankung die Abklärung der Schilddrüsenfunktion mit Bestimmung der Schilddrüsenautoantikörper durchaus sinnvoll, da die Häufigkeit einer Schilddrüsenbeteiligung deutlich erhöht ist. So wurden erhöhte Schilddrüsenautoantikörper beim Morbus Addison bis zu 80 %, beim Diabetes mellitus Typ 1 bis zu 20 %, bei der Vitiligo bis zu 20 % und bei der Alopecia areata bis zu 17 % gefunden; nicht alle Patienten hatten eine manifeste Schilddrüsenfunktionsstörung.

Unter neurologischen Aspekten ist bedeutsam, dass die Myasthenia gravis sporadisch oder im Rahmen einer polyendokrinen Immunopathie vom Typ II auftreten kann (Tab. 7). Mehr als 25 % der Patienten mit Myasthenia gravis und Thymom haben weitere Manifestationen einer polyendokrinen Immunopathie vom Typ II.

Die genetische Disposition zur Produktion von Autoantikörpern gegen Intrinsic Factor mit nachfolgendem Vitamin-B₁₂-Mangel führt zur perniziösen Anämie und zur funikulären Myelose. Diese Störung kann sporadisch, aber auch im Rahmen einer polyendokrinen Immunopathie auftreten.

Die Implikation neurologischer Symptome bei den übrigen endokrinen Störungen ist in den vorangegangenen Kapiteln behandelt.

Die klinische Bedeutung der Assoziationen besteht darin, beim Auftreten einer der Erkrankungen die eventuelle Manifestation einer weiteren abzuklären. Dabei kann eine Reihe von Manifestationen anamnestisch oder klinisch überprüft werden, wie z. B. Alopezie oder Vitiligo. Andere Manifestationen werden orientierend labordiagnostisch abgeklärt. Eine kausale Therapie der Immunopathien steht nicht zur Verfügung; jede Manifestation muss therapeutisch einzeln angegangen werden.

Akute hepatische Porphyrien

Ätiologie und Pathogenese

Die Porphyrien entstehen durch genetisch bedingte Enzymdefekte der Hämsynthese in den Erythrozyten oder in der Leber. Wesentlich für die Manifestation der Erkrankungen ist weniger das Ausmaß des Enzymdefekts als der Anstieg der Hämvorstufen, die durch äußere Einflüsse wie Medikamente (s. Übersicht „Wichtigste unsichere und sichere Medikamente bei den akuten hepatischen Porphyrien“), Alkohol oder Fasten induziert werden. Die erythropoetischen Porphyrien haben ihre Hauptmanifestation im Bereich des Integuments. Die akuten hepatischen Porphyrien sind neurologisch bedeutsam durch die Ausbildung von peripheren Paresen wechselnden Ausmaßes bis hin zu lebensbedrohlichen Paralysen. Die hepatischen Porphyrien sind in Tab. 8 zusammengefasst.

Tab. 8

Die akuten hepatischen Porphyrien

	Vererbungsgang	Betroffenes Enzym
Akut intermittierende Porphyrie	AD	Urosynthase
Porphyria variegata	AD	Protooxydase
Hereditäre Koproporphyrie	AD	Koprooxydase
Akute hepatische Porphyrie mit Porphobilinogensynthasedefekt	AR	Delta-ALS-Dehydratase

AD autosomal-dominant; AR autosomal-rezessiv; Uro Uroporphyrinogen; Proto Protoporphyrinogen III; ALS Aminolävulinsäure; Kopro Koproporphyrinogen III

Klinik

Die akuten hepatischen Porphyrien manifestieren sich anfallsweise und können in kurzer Zeit dramatische Krankheitsbilder mit abdomineller und/oder neurologischer Symptomatik hervorrufen. Dabei wird die Genese der abdominellen Symptomatik als neurogen bedingt verstanden. Die mit Abstand häufigste Form ist die akut intermittierende Porphyrie.

Schmerzhafte abdominelle Krämpfe bis hin zu Ileuserscheinungen, Erbrechen und Diarrhöen stehen im Vordergrund. Neurologisch bestehen Paresen vorwiegend der proximalen Extremitätenabschnitte, die fortschreiten können bis hin zu Tetraparalysen einschließlich der Atemmuskulatur mit der Entwicklung lebensbedrohlicher Situationen. Weniger ausgeprägt sind sensible Erscheinungen wie Parästhesien und Hypästhesien. Typische psychische Symptome sind Angstattacken, Insomnie, depressive und psychotische Zustände.

Diagnostik

Klinisch bestehen meist eine arterielle Hypertonie und eine Tachykardie. Allgemeine Laboruntersuchungen wie Blutbild sind unspezifisch und können verändert sein im Sinne einer Leukozytose (Granulozyten), evtl. einer Elektrolytverschiebung durch Erbrechen und Diarrhö. Differenzialdiagnostisch muss an andere Ursachen einer akuten abdominellen Erkrankung (akutes Abdomen) gedacht werden. Um die Therapie nicht unnötig zu verzögern, ist die Gewinnung von Urin in der akuten Phase essenziell. Diagnostische Umwege können die Bedrohlichkeit des Krankheitsbildes unnötig verschärfen.

Der Urin kann in der akuten Phase bereits eine deutliche Rotfärbung aufweisen (30 %), die bei Lichtexposition nachdunkelt und durch hohe Konzentrationen von Porphobilinogen bedingt ist. Des Weiteren enthält der Urin δ-Aminolävulinsäure. Eine Hämaturie und ein Ikterus sollten ausgeschlossen werden. Auch bei normal tingiertem Urin und entsprechendem klinischem Verdacht sollte der Schwartz-Watson-Test durchgeführt werden. Dabei werden einige Tropfen Urin in etwa 3 ml Ehrlichs-Reagenz gegeben. Enthält der Urin Porphobilinogen, erfolgt eine deutliche Rotfärbung (s. oben), die mit Äther oder Chloroform nicht extrahierbar ist.

Serum, Urin und Stuhl sollten in der akuten Phase asserviert werden, um sie später einer detaillierten Analyse zuzuführen und den genauen Typ der akuten hepatischen Porphyrie zu bestimmen. In der akuten Phase ist von untergeordneter Bedeutung, welche Form der akuten hepatischen Porphyrie vorliegt.

Therapie

Bei progredienter neurologischer Symptomatik ist der frühzeitige Therapiebeginn essenziell. Glukose i.v. 100–500 g/24 h sowie Häm als Hämarginat 3–4 mg/kg KG i.v. über 4 Tage. Der Mechanismus der Therapie besteht in der Hemmung der ALS-Synthetase in der Leber, um somit die überschießende Synthese der Aminolävulinsäure zu unterdrücken.

Wichtigste unsichere und sichere Medikamente bei den akuten hepatischen Porphyrien

Unsicher (= Risiko der Attackenauslösung):
- Barbiturate
- Sulfonamide
- Die meisten Antikonvulsiva
- Pyrazolone
- Ergotalkaloide
- Succinimide
- Alkohol
- Griseofulvin
- Östrogene/Gestagene
Sicher:
- Acetylsalicylsäure (ASS)
- Morphinderivate
- Phenothiazine
- Penicillin
- Glukokortikoide
- Bromide
- Insulin
- Atropin

Hypovitaminosen

Vitaminmangelzustände haben in den letzten 10 Jahren in Mitteleuropa an Bedeutung zugenommen. Dies liegt z. T. an der weiter zunehmenden Lebenserwartung der Menschen mit den daraus resultierenden Problemen wie z. B. der Osteoporose; metabolisch nimmt im höheren Lebensalter die Fähigkeit der Niere zur Konversion von 25OH-Cholecalciferol zu dem biologisch aktiven 1,25(OH)₂-Cholecalciferol ab, sodass genau genommen ein physiologisch bedingter Vitamin-D-Mangel entsteht, der wesentlich zur Entwicklung der Osteoporose beiträgt.

Weitere Ursachen der Vitaminmangelzustände sind nachfolgend zusammengefasst:

Der Zuzug aus südlichen Ländern mit hoher Sonneneinstrahlung führt in Mitteleuropa bei diesen Menschen zwangsläufig zu einem meist schweren Vitamin-D-Mangel. In Großbritannien mit vielen Einwanderern aus dem indischen Subkontinent ist für die Symptomatik der Begriff „immigrants’ disease“ geprägt worden.
Mit z. T. weltanschaulichem Engagement werden zunehmend Ernährungsformen (Diäten) propagiert, deren Zusammensetzungen teilweise extrem einseitig sind (z. B. Veganer) und somit zu Defiziten von Vitamin B₁₂, D₃, Riboflavin, aber auch von Kalzium, Eisen und der Proteinzusammensetzung führen. Die Ablehnung von Kuhmilch in der Ernährung von Kleinkindern und der Ersatz durch „Mandelmilch“ hat zu schweren Hypokalzämien mit nachfolgenden generalisierten Krampfanfällen bei diesen Kindern geführt.
Zunehmend werden genetisch bedingte Defekte aufgeklärt, die zur Minderproduktion von Transportproteinen, Rezeptoren oder Transportern führen und somit funktionell einen Vitaminmangelzustand bewirken (Niacin, Vitamin E).

Vitamin D₃ (Cholecalciferol)

Historisch ist der Vitamin-D-Mangel von Bedeutung durch das Auftreten einer Rachitis bei Kindern mit Mangelernährung in europäischen Großstädten Ende des 19. bis Anfang des 20. Jahrhunderts. Mit zunehmendem Wohlstand der Bevölkerung und entsprechender gesundheitlicher Vorsorge ist die Rachitis sehr selten geworden.

Mildere Formen des Vitamin D-Mangels können auch heute vorkommen durch einseitige Ernährungsweisen. Hinzu kommt eine in unseren Breiten geringe Sonneneinstrahlung besonders in den Wintermonaten, sodass die aufgenommenen Vorstufen nicht in Cholecalciferol umgewandelt werden können. Der früher übliche „Esslöffel Lebertran“ wird nicht mehr akzeptiert. Kleinkinder werden im ersten Lebensjahr substituiert mit Vitamin D₃ 500 E/Tag. In einigen Ländern, z. B. Spanien, USA, werden der Milch Vitamin D₃ 400 E/l zugefügt.

Die einheimische Bevölkerung wird durch den Vitamin-D₃-Mangel vorwiegend metabolisch im Bereich des Skelettstoffwechsels betroffen im Sinne der Osteoporose oder Osteomalazie. Dies gilt vorwiegend für Patienten im höheren Lebensalter durch einseitige Ernährung und/oder geringe Sonnenexposition (Altersheime).

Die neurologische Symptomatik des Vitamin-D-Mangels betrifft den dunkelhäutigen Bevölkerungsteil aus Südasien und Afrika („immigrants’ disease“). Charakteristisch ist eine ausgeprägte Schwäche der beckennahen Muskulatur mit Watschelgang und der Unfähigkeit, Treppen zu steigen. Die Symptomatik kann bis zur Immobilität gehen. Wesentlich ist die meist deutliche Exazerbation während oder nach einer der Schwangerschaft (s. Fallbeispiel).

Fallbeispiel

Eine 35 Jahre alte Patientin aus Erythrea wird vorgestellt wegen unbeeinflussbarer Muskel- und Knochenschmerzen seit 3 Jahren. Die Beschwerden hatten massiv zugenommen, nachdem sie ihr letztes Kind bekommen hatte. Klinisch fiel ein ausgeprägter Watschelgang auf, sodass die Patientin nur sehr langsam und unbeholfen gehen konnte.

Wegen ausgeprägter Schmerzen des linken Hüftgelenks war im Vorfeld ein MRT des Beckens durchgeführt worden, das deutliche, diffuse, ödematöse Signalalterationen der Femurdiaphysen, der Schenkelhälse und des Beckenrings ergab. Die Gelenkstrukturen und die Muskulatur waren unauffällig. Das im Vorfeld durchgeführte Skelettszintigramm hatte eine generell erhöhte ossäre Aktivität ergeben wie z. B. bei einer Polycythämia vera oder einem Hyperparathyreoidismus.

Labordiagnostisch ergab sich im Vorfeld eine Hypokalzämie von 1,91 mmol/l (2,09–2,54), eine Hypophosphatämie von 1,93 mg/dl (Garber und Hedley-Whyte 1995; Hehrmann et al. 1992) (Umrechnung: mg/dl × 0,323 = mmol/l) und ein massiv erhöhtes Parathormon (PTH) von 618 pg/ml (12–65) (Umrechnung: pg/ml × 0,105 = pmol/l). Die AP war mit 136 U/l (35–104) nur leicht erhöht.

Bei Kontrolle konnte diese Konstellation bestätigt werden; das Kalzium war hier mit 2,2 mmol/l niedrig normal. Auffallend war ein massiver Vitamin-D₃-Mangel mit 0,7 ng/ml (>50) (Umrechnung: ng/ml × 2,496 = nmol/l). Eine Malabsorption wurde ausgeschlossen: Blutbild, Eisen, Vitamin B₁₂ und β-Carotin waren im Normbereich, Hinweise für eine Sprue ergaben sich nicht, Gliadinantikörper, IgA und IgG sowie Transglutaminase waren negativ.

Damit wurde bei der Patientin die Diagnose eines „sekundären Hyperparathyreoidismus bei massivem Vitamin-D-Mangel“ gestellt. Eine entsprechende Therapie mit Calcitriol 2-mal 0,5 μg/Tag und Kalzium 3-mal 600 mg/Tag wurde eingeleitet. Bei einer Verlaufsbeobachtung nach 6 Wochen war das Gangbild normalisiert, die Muskelkraft war anamnestisch regelrecht, das PTH lag bei 11,1 pg/ml (9–55), die übrigen Laborparameter waren gleichermaßen normal.

Epikrise: Für Patienten aus subtropischen oder tropischen Ländern mit dunkler Hautfarbe reicht die Sonneneinstrahlung in Mitteleuropa nicht aus, um aus den Vorstufen Ergosterol, Lumisterol und Tachysterol Cholecalciferol (Vitamin D₃) zu generieren. Der daraus resultierende Vitamin-D₃-Mangel führt in erster Linie zu einer Myopathie. Muskel- und Knochenschmerzen können hinzutreten. Wegweisende anamnestische, klinische, labordiagnostische und weitere technische Befunde sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst.

Die Symptomatik tritt mit einer gewissen Latenz ein. Zu Beginn des Aufenthaltes in Europa sind die Patienten noch asymptomatisch, das PTH kann jedoch schon erhöht und das Vitamin D erniedrigt sein. Diesen Patienten ist nur sehr schwer zu erklären, dass sie Vitamin D und Kalzium einnehmen sollten.

Bei symptomatischen Patienten ist der Therapieeffekt sehr eindrücklich und die Compliance entsprechend gut. Frauen sind nach eigener Beobachtung stärker betroffen als Männer. Dies gilt insbesondere dann, wenn in Europa bereits Schwangerschaften ausgetragen worden sind.

Eine Hypokalzämie stellt eine Eskalation des Vitamin-D-Mangels dar und deutet auf eine länger währende und schwerere Verlaufsform des Vitamin-D-Mangels mit entsprechend ausgeprägter klinischer Symptomatik und massiv erhöhtem PTH hin.

Nach Anamnese und klinischem Befund sollte die Verdachtsdiagnose durch die entsprechenden Laborbefunde bestätigt und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Die in der Übersicht als „fakultativ technisch“ bezeichneten Befunde sind bei einzelnen Patienten zusätzlich erhoben worden und sind deshalb der Vollständigkeit halber angeführt. Dies bedeutet nicht, dass diese Untersuchungen zum diagnostischen Programm gehören.

Von wesentlicher Bedeutung ist, dass Patientinnen in der Schwangerschaft adäquat behandelt werden und dass die Kinder betroffener Mütter post partum untersucht und ggf. überwacht werden.

Exzessiver Vitamin-D-Mangel mit nachfolgendem schwerem sekundären Hyperparathyreoidismus („immigrants’ disease“): Wegweisende anamnestische, klinische und labordiagnostische Befunde

Anamnestische Befunde:
- Abstammung aus sub/-tropischen Breiten
- Patienten leben schon einige Jahre in Mitteleuropa
Klinische Befunde:
- Dunkelhäutig
- Kombination Myopathie/Parese, neurologisch nicht zuzuordnen
- Beckennahe Muskulatur am stärksten betroffen („Watschelgang“)
- Exazerbation in der Schwangerschaft bis zur Immobilisierung
- Tetanien latent (stehen nicht im Vordergrund)
- Muskel- und Knochenschmerzen können dazukommen
Laborbefunde:
- Kalzium niedrig normal bis erniedrigt
- Phosphat niedrig normal bis erniedrigt
- PTH (intakt) deutlich erhöht
- 25OH-Cholecalciferol extrem erniedrigt
- 1,25(OH)₂-Cholecalciferol niedrig normal bis erniedrigt
- Alkalische Phosphatase (AP) (Knochen) leicht bis massiv erhöht
- Desoxypyridinolinen (DPD) im Urin leicht bis massiv erhöht
Besonderheiten:
- Die myopathische Symptomatik führt, nicht die tetanische
- Cave: Säuglinge von betroffenen Müttern können post partum tetanisch werden und generalisiert krampfen
Therapie:
- Vitamin D
  
  Anfangs Calcitriol 2-mal 0,5 μg/Tag
  
  Später Cholecalciferol 2000 E/Tag
- Kalzium
  
  Anfangs 4-mal 600 mg/Tag
  
  Später 2-mal 600 mg/Tag
Therapieziel:
- Beseitigung der Myopathie
- PTH (intakt) sollte niedrig normal sein
Weitere fakultativ technische Befunde:
- Elektromyografie: myopathisch verändertes Muster
- Elektroneurografie: o. B.
- Skelettszintigrafie: generelle ossäre Aktivitätserhöhung
- Beckenkammbiopsie: Osteomalazie

Facharztfragen

An welchem Schilddrüsenparameter ist der Ausfall der thyreotropen Hypophysenfunktion im Sinne einer sekundären Hypothyreose erkennbar?

Was ist die steroidresponsive Enzephalopathie bei autoimmuner Thyreoiditis (SREAT)?

Welche klinische Symptomatik wird durch ein Prolaktinom ausgelöst (Frauen, Männer)?

Welche neurologische Symptomatik steht beim Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom) im Vordergrund?

Bewusstseinstrübung, Hyperpigmentierung an Haut und Schleimhäuten, Hypotonie, Hypoglykämie sind charakteristisch für welche krisenhafte endokrine Erkrankung?

Welche Stoffwechselstörung führt im Sinne einer akuten Symptomatik zu proximalen Paresen und gravierenden abdominellen Schmerzzuständen?

Literatur

Garber JR, Hedley-Whyte ET (1995) A 44-year-old woman with headache, blurred vision, and an intrasellar mass. N Engl J Med 321:441–447

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Springer Medizin

Endokrine und Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie

Erkrankungen des hypothalamisch-hypophysären Systems

Hypophysenadenom

Multiple endokrine Neoplasie Typ I

Endokrine Erkrankungen mit neurologischer Symptomatik

Hyperthyreose und thyreotoxische Krise

Hypothyreose und hypothyreotes (Myxödem-)Koma

Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom)

Hypokortisolismus (Morbus Addison) und Addison-Krise

Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

Hyperkalzämiesyndrom und hyperkalzämische Krise

Hypoparathyreoidismus und hypokalzämische Krise

Seltene neurologische Manifestationen bei endokrinen Störungen

Hyperthyreose und episodische hypokaliämische Lähmung

Thyreoiditis und Polymyositis

Steroidresponsive Enzephalopathie bei autoimmuner Thyreoiditis (SREAT)

Pendred-Syndrom

Polyendokrine Immunopathien

Akute hepatische Porphyrien

Hypovitaminosen

Vitamin D3 (Cholecalciferol)

Facharztfragen

Vitamin D₃ (Cholecalciferol)