Sirolimus

sirolimus; rapamycin

Sirolimus und sein Derivat Everolimus sind zyklische Makrolide mit potenter immunsuppressiver Wirkung, deren Mechanismus sich von dem der Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus unterscheidet.

Strukturformel:

914,2 g.

57–63 Stunden.

Sirolimus ist ein zyklisches Makrolid, das aus Actinomyzeten (Streptomyces hygroscopicus) isoliert wurde. Sirolimus besitzt eine starke immunsuppressive Wirkung, deren Mechanismus sich von dem der Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus unterscheidet. Sirolimus hemmt die Aktivierung von T-Lymphozyten durch Antigene (Antigen) und Zytokine und ihre Proliferation über eine Blockade von mTOR („mammalian target of rapamycin“). Hierfür bindet Sirolimus zunächst an das zytosolische Immunophilin FKBP12. Dieser Komplex, der Calcineurin nicht inhibiert, wird dann an mTOR gebunden, das als Schlüsselkinase den Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus reguliert.

Die immunsuppressive Wirkung von Sirolimus ist nach den vorliegenden Studien bezüglich der Rate akuter Abstoßungen, aber auch bezüglich des Patienten- bzw. Transplantatüberlebens, vergleichbar mit den Calcineurin-Inhibitoren. Als wichtigster Vorteil von Sirolimus, im Vergleich zu den Calcineurin-Inhibitoren, wird die fehlende Nephrotoxizität angesehen. Diese Nephrotoxizität bildet eine wichtige Ursache der chronischen Transplantatabstoßung und ist für die Langzeitergebnisse der Transplantation von entscheidender Bedeutung. Ein weiterer Vorteil von Sirolimus liegt in seiner ausgeprägten antiproliferativen Wirkung, durch die auch eine Hemmung der Tumorentstehung bzw. des Tumorwachstums (vor allem Lymphome und Hauttumoren) bei transplantierten Patienten zu erwarten ist. Daneben wird auch über die Hemmung der Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen eine Verminderung atheroskerotischer Gefäßveränderungen erwartet. Bei den Nebenwirkungen von Sirolimus stehen die myelosuppressive Wirkung mit einer Leukopenie und Thrombopenie und die Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel (Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) im Vordergrund. Darüber hinaus führt die antiproliferative Wirkung häufig zu Wundheilungsstörungen.

Sirolimus wird bei oraler Gabe schnell resorbiert, besitzt jedoch eine geringe Bioverfügbarkeit. Sirolimus hat mit ca. 60 Stunden eine sehr lange Halbwertszeit und zeigt große intra- und interindividuelle Schwankungen in der Pharmakokinetik. 95 % des Sirolimus liegen intrazellulär vor. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber über das Cytochrom-P450-3A-(CYP3A-)System. Außerdem ist Sirolimus ein Substrat des P-Glykoproteins, durch das Moleküle aus den Zellen heraustransportiert werden. Dementsprechend, aber auch wegen des relativ kleinen therapeutischen Bereichs, ist ein Drug-Monitoring notwendig.

EDTA-Blut; Probenstabilität bei 4 °C 7 Tage, lichtempfindlich.

Inhibitoren und Induktoren des CYP3A-Systems beeinflussen die Sirolimus-Konzentration. Dementsprechend führen z. B. Ketoconazol und Ciclosporin zu deutlich erhöhten Sirolimus-Konzentrationen. Die Resorption von Sirolimus wird durch fettreiche Mahlzeiten beeinflusst, d. h. die Resorption wird verzögert und die Peak-Konzentration reduziert. Die resorbierte Sirolimus-Gesamtmenge (AUC, area under the curve) wird dagegen erhöht. Dementsprechend sollte die Sirolimus-Talkonzentration immer unter gleichen Bedingungen, entweder nüchtern oder postprandial, bestimmt werden.

LC-MS, LC-MS/MS, Immunoassay.

Therapeutischer Bereich: Die Konsensusempfehlung des (vorläufigen) therapeutischen Bereichs von Sirolimus bei Patienten nach Nierentransplantation liegt für die Kombination mit Steroiden und Mycophenolat-Mofetil (MMF) bei 5–10 ng/mL und ohne MMF bei 8–12 ng/mL.