Praktische Schmerzmedizin
Autoren
Rolf-Detlef Treede

Psychophysische und Neurophysiologische Messverfahren in der Schmerzmedizin

Die Funktionsfähigkeit des somatosensorischen Systems wird durch klinische Sensibilitätsprüfung, quantitative sensorische Testung (QST) oder elektrophysiologische Messverfahren geprüft. Dabei geht es um evozierten Schmerz, der vermindert (Hypalgesie) oder gesteigert (Hyperalgesie, Allodynie) sein kann, sowie um veränderten Tastsinn, Propriozeption oder Temperatursinn. Die QST zeichnet sich durch eine stärkere Formalisierung des Untersuchungsablaufs, die Verwendung von kalibrierten Reizstärken und die Standardisierung der Instruktionen für den Patienten aus und liefert reproduzierbare und vom Untersucher unabhängige Befunde. Elektrophysiologische Messverfahren liefern objektive Befunde zur Funktion des somatosensorischen Systems. Mittels Elektroneurogramms (ENG) und somatosensorisch evozierter Potenziale (SEP) werden die dicken myelinisierten Afferenzen und die Hinterstrangbahnen geprüft. Durch Laser-evozierte Potenziale (LEP) werden Veränderungen der Funktion der dünnen nozizeptiven Afferenzen und des spinothalamischen Traktes erfasst.

Zum Einstieg

Die Funktionsfähigkeit des somatosensorischen Systems kann durch klinische Sensibilitätsprüfung, quantitative sensorische Testung (QST) oder elektrophysiologische Messverfahren geprüft werden. Dabei geht es um die Dokumentation des evozierten Schmerzes, der vermindert (Hypalgesie) oder gesteigert (Hyperalgesie, Allodynie) sein kann. Außerdem wird nach verändertem Tastsinn, Propriozeption oder Temperatursinn gesucht. Das Muster von Funktionsverlust und Funktionssteigerung der Somatosensorik erlaubt Rückschlüsse auf die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen: Läsion dicker Afferenzen oder des Hinterstrangsystems, Läsion dünner Afferenzen oder des Vorderseitenstrangsystems, periphere Sensibilisierung, zentrale Sensibilisierung, Defizit der endogenen Schmerzhemmung.

Quantitative sensorische Testung

Bedeutung der quantitativen sensorischen Testung für die praktische Schmerztherapie

Die Diagnostik vor Einleitung der Schmerztherapie bei einem Patienten umfasst neben der Anamnese die sorgfältige klinische Untersuchung, insbesondere des Bewegungsapparats und der Somatosensorik. Fragebögen stellen eine formalisierte Erweiterung der Anamneseerhebung dar.
Die quantitative sensorische Testung (QST) ist die formalisierte Erweiterung der neurologischen Sensibilitätsprüfung, von der sie sich durch eine stärkere Formalisierung des Untersuchungsablaufs, die Verwendung von kalibrierten Reizstärken und die Standardisierung der Instruktionen für den Patienten unterscheidet. Auch wenn die Reize teilweise durch einen Computer gesteuert werden, bleibt die Methode abhängig von den subjektiven Angaben der Patienten. Die Standardisierung der QST-Methodik führt jedoch zu reproduzierbaren und vom Untersucher unabhängigen Befunden.
Ziel der QST ist die quantitative Dokumentation von Sensibilitätsveränderungen (Funktionsverlust, Funktionssteigerung). Im angelsächsischen Sprachgebrauch unterscheidet man „symptoms“ und „signs“. Symptome in diesem Sinn sind die subjektiven Angaben des Patienten, die sich aus der Anamnese oder aus Fragebögen ergeben. Schmerz, Jucken und Parästhesien sind Positivsymptome der Somatosensorik. Klinische Zeichen in diesem Sinn ergeben sich aus der klinischen Untersuchung. Hyperalgesie und Allodynie sind Positivzeichen der Somatosensorik, Sensibilitätsdefizite sind Negativzeichen.
Klinische Zeichen haben eine höhere diagnostische Wertigkeit als subjektive Symptome. Sensibilitätsausfälle in einem schmerzhaften Hautareal sprechen für eine Läsion der somatosensorischen Bahnen, Allodynie und Hyperalgesie in einem schmerzhaften Hautareal für eine Sensibilisierung der nozizeptiven Bahnen (peripher oder zentral) oder für eine Beeinträchtigung der Schmerzhemmung. Ohne zusätzlichen objektiven Befund sollten die mittels QST erhobenen klinischen Zeichen noch nicht als beweisend gewertet werden (Cruccu et al. 2010; Pfau et al. 2012).

Klinische Sensibilitätsprüfung

Die Prüfung der Somatosensorik ist Teil jeder neurologischen Untersuchung. Hierbei werden Positivzeichen („Plussymptome“: gesteigerte Empfindlichkeit) und Negativzeichen („Minussymptome“: Sensibilitätsausfall), betroffene Submodalitäten der Somatosensorik (Propriozeption, Tastsinn, Temperatursinn, Nozizeption) sowie Lage und Ausdehnung des betroffenen Areals erhoben. Aus diesen Angaben kann auf den Ort der zugrunde liegenden Läsion des somatosensorischen Systems geschlossen werden (Topodiagnostik).
Tab. 1 stellt die QST den entsprechenden Methoden der klinischen Sensibilitätsprüfung gegenüber, deren formalisierte Erweiterung sie darstellen. Sensibilitätsausfälle werden klinisch mittels leichter Berührungsreize (Wattestäbchen) und mittels einer Stimmgabel erfasst. Diese Prüfungen des Tastsinns bilden die Funktionen der dicken myelinisierten Aβ-Fasern und des Hinterstrangsystems ab. Zur Erfassung von Funktionsstörungen dünner Nervenfasern und des spinothalamischen Trakts im Vorderseitenstrang müssen Schmerz- und Temperatursinn ebenfalls geprüft werden.
Tab. 1
Klinische Sensibilitätsprüfung und quantitative sensorische Testung (QST)
Klinisches Zeichen
Klinische Prüfung
QST
Negativzeichen
Taktile Hypästhesie
Wattestäbchen
Kalibrierte v.-Frey-Filamente
Kalibrierte Stimmgabel, Vibrameter
Stimmgabel
Thermhypästhesie
Kalte/warme Reagenzgläser
Thermotester
Griff des Reflexhammers
Mechanische Hypalgesie
Sterile Sicherheitsnadel, Zahnstocher
Kalibrierte Nadelreize
Stumpfer Druck (Finger)
Druckalgometer
Kältehypalgesie
a
Thermotesterb
Hitzehypalgesie
a
Thermotesterb
Positivzeichen
Mechanische Hyperalgesie
Sterile Sicherheitsnadel, Zahnstocher
Kalibrierte Nadelreize
Stumpfer Druck (Finger)
Druckalgometer
Taktile Allodynie
Wattestäbchen
Wattestäbchen
Weicher Pinsel
Weicher Pinsel
Kältehyperalgesie
Isopropanoltropfen
Thermotester
Hitzehypalgesie
a
Thermotester
aKein klinischer Test verfügbar
bDie Obergrenzen der Normbereiche für Hitze- und Kälteschmerz liegen teilweise außerhalb der Wertebereiche der Geräte; diese Einschränkung dient dem Schutz des Patienten vor Verletzungen
Der Temperatursinn kann mit wassergefüllten Reagenzgläsern geprüft werden. Dabei ist zu beachten, dass die Hauttemperatur aufgrund der schlechten Temperaturleitung in der Wand des Reagenzglases nicht die Temperatur im Inneren des Glases erreicht (Wassertemperaturen von 52 und 8 °C führen bei 30 °C Hauttemperatur jeweils nur zu 7 °C Erwärmung oder Abkühlung, also Temperaturen von 37 bzw. 23 °C). Die effektive Reizstärke kann über die Kontaktzeit abgestuft werden. Da temperierte Wasserbäder auf der Station oder in der Ambulanz meist nicht vorhanden sind, kann man sich mit dem Kühlschrank und einer Kaffeemaschine behelfen. Metallische Gegenstände wie der Griff des Reflexhammers können zur kursorischen Prüfung der Kaltsensibilität eingesetzt werden, weil aufgrund der guten Wärmeleitfähigkeit von Metallen die Hautoberfläche hierdurch auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die Prüfung des Temperatursinns ist für praktische klinische Zwecke noch nicht befriedigend gelöst.
Der Schmerzsinn wurde früher durch Diskrimination des spitzen und des stumpfen Endes einer Sicherheitsnadel geprüft. Diese Sinnesleistung wird im Wesentlichen durch Aδ-Fasernozizeptoren vermittelt (Ziegler et al. 1999). Aus hygienischen Gründen wird inzwischen die Benutzung auch der sterilisierten Sicherheitsnadeln verlassen. Als Alternative eignen sich hölzerne Zahnstocher oder durchgebrochene Watteträger. Der Tiefenschmerz wird durch stumpfen Druck auf die Achillessehne, auf Muskeln oder auf das Nagelbett geprüft. Für die Prüfung des Hitzeschmerzes und des Kälteschmerzes gibt es kein einfaches klinisches Verfahren.
Somit bleibt die klinische Sensibilitätsprüfung unvollständig, da sie die Funktionsfähigkeit der C-Faser- Nozizeptoren nicht erfasst.
Positivzeichen der Somatosensorik gibt es im Grunde nur für die Nozizeption (Hyperalgesie und Allodynie; Maier et al. 2010). Das früher als Hyperästhesie bezeichnete klinische Zeichen heißt seit 1979 Allodynie (Merskey et al. 1979), da es sich dabei nicht um eine gesteigerte taktile Empfindung, sondern um eine Schmerzempfindung auf leichte Berührung handelt (Treede et al. 2004). Dynamische mechanische Allodynie wird durch Bestreichen der Haut mittels Wattestäbchen oder mit einem weichen Pinsel geprüft. Gesteigerte Schmerzhaftigkeit auf Nadelstiche wird als mechanische Hyperalgesie bezeichnet. Zur klinischen Prüfung eignen sich sterile Sicherheitsnadeln oder – aus hygienischen Gründen besser – Zahnstocher. Bei muskuloskelettalen Schmerzsyndromen wird oft ein gesteigerter Tiefenschmerz bei Druck auf den Muskel beobachtet (Gracely et al. 2003). Auch dieses klinische Zeichen heißt mechanische Hyperalgesie, weist aber andere Mechanismen auf als die mechanische Hyperalgesie gegenüber Nadelreizen (Treede et al. 2002).
Kältehyperalgesie kann, wenn sie ausgeprägt ist, klinisch sehr einfach geprüft werden, indem etwas Isopropanol auf die Haut getropft oder gesprüht wird. Die mechanische Komponente dieses Reizes ist gering (Kontrollversuch: lauwarmes Wasser aufbringen), aber die Verdunstungskälte reicht bei vielen Patienten mit neuropathischen Schmerzen aus, um einen Kälteschmerz auszulösen (Frost et al. 1988). Hitzehyperalgesie ist ein Kardinalzeichen der peripheren Sensibilisierung, z. B. bei Entzündungsprozessen. Zu ihrer Erfassung gibt es noch keinen einfachen klinischen Test.
In den folgenden Abschnitten werden einige Verfeinerungen der Sensibilitätsprüfung durch quantitative Schwellenbestimmung mittels QST beschrieben.
Die Bestimmung von Lage und Ausdehnung der von der Sensibilitätsveränderung betroffenen Hautareale bleibt jedoch eine Aufgabe der klinischen Sensibilitätsprüfung, die vor jeder QST erfüllt sein muss.

Quantitative sensorische Testung mit thermischen Reizen

Die Bestimmung der Detektionsschwellen für Kälte und Wärme wird in der Diagnostik der diabetischen Neuropathie zur Detektion der Beteiligung dünner Nervenfasern empfohlen, wobei die Kaltschwelle etwas sensitiver ist (Yarnitsky 1997; Ziegler et al. 1988). Die Prüfung der dünnen Nervenfasern ist ein wichtiger Einsatzbereich der thermischen QST, weil die üblichen klinisch-neurophysiologischen Testverfahren (NLG, SEP) nur die Funktion der dicken myelinisierten Nervenfasern prüfen (Baron und Wasner 1998). Manche Autoren verwenden daher den Begriff QST als synonym mit thermischer Testung; diese Einschränkung ist jedoch nicht gerechtfertigt (s. unten).
Thermische Detektionsschwellen (Abb. 1) sind ein robustes Maß, für das Referenzwerte und Altersabhängigkeit gut dokumentiert sind (Yarnitsky und Sprecher 1994; Magerl et al. 2010). Die Kältedetektionsschwelle ist eine Funktion von Aδ-Fasern, die Wärmedetektion wird über C-Fasern vermittelt. Wegen der Möglichkeit systematischer Fehler durch bewusst oder unbewusst veränderte Angaben seitens des Patienten wird von der gutachterlichen Verwendung dieser QST-Befunde jedoch abgeraten (Shy et al. 2003). Die thermischen Detektionsschwellen können mit computergesteuerten Peltier-Thermoden mittels verschiedener Algorithmen bestimmt werden (Fruhstorfer et al. 1976; Yarnitsky und Sprecher 1994). In der Praxis hat sich v. a. die Grenzwertmethode bewährt, bei der die Temperatur von einem Ausgangswert (32 °C) langsam erhöht oder abgesenkt wird, bis der Patient die Temperaturänderung bemerkt. Normwerte sind abhängig vom verwendeten Gerät, vom Reizort und vom Alter, und können daher hier nicht allgemeingültig genannt werden.
Die thermische QST wurde auch auf die thermischen Schmerzschwellen erweitert (Yarnitsky et al. 1995). Auch hierfür benutzt man rampenförmige Temperaturänderungen (Abb. 1). Bei der Bestimmung der Schmerzschwellen wird der Patient aufgefordert, erst die qualitative Änderung der Temperaturempfindung in eine Schmerzempfindung anzuzeigen. Hitzehyperalgesie lässt sich nur mit diesem Verfahren nachweisen, da hierfür kein einfacher klinischer Test existiert. Die Hitzeschmerzschwelle ist eine Funktion nozizeptiver C-Fasern, da deren Schwelle niedriger ist als die der kleinen Subgruppe hitzesensitiver Aδ-Nozizeptoren (Treede et al. 1995). Das Ausmaß einer Kältehyperalgesie wird mittels QST als Schwellenverschiebung in Richtung auf die normale Hauttemperatur quantifiziert. Im Vergleich zu den thermischen Detektionsschwellen sind die thermischen Schmerzschwellen deutlich variabler; das gilt insbesondere für die Kälteschmerzschwelle (Magerl et al. 2010).
Der Zeitaufwand der thermischen QST ist dem einer klinisch-neurophysiologischen Untersuchung vergleichbar. Daher müssen die Fragestellung und das zu untersuchende Hautareal (meist zwei bilateral symmetrische Areale) nach klinischen Kriterien vorher spezifiziert werden. Auch wenn die diagnostische Aussagekraft der thermischen Schmerzschwellen geringer ist als die der thermischen Detektionsschwellen, sollten alle vier Schwellen bestimmt werden, weil der Mehraufwand für die Schmerzschwellen gering ist.

Quantitative sensorische Testung mit mechanischen Reizen

Die quantitative sensorische Testung ist unvollständig, wenn nur thermische Reize verwendet werden. Nur wenn auch mechanische Testreize zum Einsatz kommen, können alle somatosensorischen Bahnsysteme erfasst werden. Auch für die mechanische QST gibt es alters- und geschlechtsbezogene Normwerte (Magerl et al. 2010).
Für die Früherkennung der diabetischen Polyneuropathie wird neben der Bestimmung der sensiblen Nervenleitungsgeschwindigkeit als sensitiver Parameter für Störungen des Tastsinns die Vibrametrie empfohlen (Perkins und Bril 2003). Im Vergleich zur Bestimmung der Kalt- und Warm-Detektionsschwellen zeigt die Vibrationsschwelle eine bessere Reliabilität. Vibrationstests mit einer kalibrierten Stimmgabel sind ähnlich sensitiv wie komplexere Geräte (Pestronk et al. 2004).
Die Reizung mit einem v.-Frey-Filament von 10 g (98 mN) kann als einfacher klinischer Screening-Test für Funktionsausfälle des Tastsinns benutzt werden (Perkins und Bril 2003). Diese Filamente gibt es in verschiedenen Bauarten, wobei die Filamente aus Glas gegenüber denen aus Kunststoff den Vorteil haben, dass ihre mechanischen Eigenschaften unabhängig sind von Raumtemperatur und Luftfeuchtigkeit (Fruhstorfer et al. 2001).
Von der früher empfohlenen Nutzung der v.-Frey-Filamente zur Bestimmung der mechanischen Schmerzschwelle ist abzuraten, da bei diesen Filamenten höhere Kräfte durch größeren Durchmesser des Filaments erreicht werden. Nozizeptive Afferenzen reagieren aufgrund ihrer oberflächlichen Endigung in der Epidermis jedoch eher auf Krafteinwirkung mit kleiner Kontaktfläche (Greenspan und McGillis 1991). Daher wurden Stimulatoren entwickelt, bei denen abgestufte Kräfte auf eine konstante kleine Fläche (stumpfe Nadeln) appliziert werden (Chan et al. 1992; Ziegler et al. 1999). Mit diesen Stimulatoren werden vorwiegend die Aδ-Nozizeptoren aktiviert. Man kann mit dieser Methode sowohl eine mechanische Hypalgesie als auch eine mechanische Hyperalgesie detektieren (Baumgärtner et al. 2002; Maier et al. 2010).
Von der Verwendung der v.-Frey-Filamente zur Detektion einer mechanischen Allodynie ist ebenfalls abzuraten. Allodynie im ursprünglichen Wortsinn (Merskey et al. 1979) bedeutet, dass leichte Berührungsreize als schmerzhaft wahrgenommen werden, obwohl sie nur taktile Aβ-Fasern aktivieren. Als adäquate Reize zur Prüfung auf diese sog. dynamische mechanische Allodynie dienen über die Haut bewegte Berührungsreize mittels Wattebausch oder weichem Pinsel (Koltzenburg et al. 1992; Ochoa und Yarnitsky 1993). Hierbei unterscheidet sich QST von der klinischen Sensibilitätsprüfung nicht durch präzisere Reize, sondern durch die quantitative Erhebung der ausgelösten Schmerzintensität mittels visueller Analogskalen.
Dynamische mechanische Allodynie (zentrale Sensibilisierung für taktile Aβ-Fasern) und mechanische Hyperalgesie gegen Nadelreize (zentrale Sensibilisierung für Aδ-Nozizeptoren) gibt es in vielen klinisch relevanten Situationen: in der Wundumgebung beim postoperativen Schmerz (sekundäre Hyperalgesie), in den Head-Zonen beim viszeralen Schmerz (übertragene Hyperalgesie), bei Tumorschmerz, muskuloskelettalem Schmerz und beim neuropathischen Schmerz.
Bei muskuloskelettalem Schmerz tritt außerdem eine Überempfindlichkeit gegen stumpfen Druck auf. Dies betrifft sowohl Triggerpunkte beim myofaszialen Schmerz als auch Tenderpoints bei der Fibromyalgie. Bei der Fibromyalgie ist die mechanische Hyperalgesie gegen stumpfen Druck nicht auf die Tenderpoints beschränkt (Gracely et al. 2003).

Untersuchungsprotokoll für die Praxis

Der Deutsche Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz (DFNS) wurde 2002 gegründet und hat es sich zur Aufgabe gemacht, die mechanismenbasierte Schmerztherapie für den neuropathischen Schmerz zu etablieren (www.neuropathischer-schmerz.de). Als ein Schritt auf diesem Weg wurde ein QST-Untersuchungsprotokoll zusammengestellt, das einerseits möglichst alle Aspekte der somatosensorischen Funktionen erfassen und andererseits innerhalb eines klinisch praktikablen Zeitrahmens durchführbar sein sollte (Geber et al. 2009; Rolke et al. 2006). Abb. 1 zeigt, welche Tests in diesem Protokoll durchgeführt werden, Abb. 2 zeigt den Befundbogen. Inzwischen wurden vom DFNS die QST-Profile von über 1200 Patienten mit neuropathischem Schmerz publiziert (Maier et al. 2010).
Für ein Testareal beträgt die Untersuchungszeit insgesamt ca. 30 min. Durch Bezug auf Mittelwert und Standardabweichung einer Referenzpopulation (Magerl et al. 2010) können alle QST-Parameter in standardnormalverteilte Werte überführt werden (z-Transformation). Die so erzeugten z-Profile erlauben einen unmittelbaren Vergleich mit den Sensibilitätsänderungen, die durch bekannte Mechanismen wie zentrale Sensibilisierung erzeugt werden (Abb. 3). Auf diese Weise kann für den Einzelfall der wahrscheinlichste zugrundeliegende Mechanismus ermittelt werden (Jensen und Baron 2003; Vollert et al. 2017).

Indikationsstellung für QST und Interpretation der Befunde

QST ist indiziert für die vollständige Charakterisierung von Sensibilitätsausfällen (Negativzeichen der Somatosensorik) und Sensibilitätssteigerungen (Positivzeichen der Somatosensorik). Tab. 2 zeigt eine Gegenüberstellung von klinischer Sensibilitätsprüfung, QST und objektiven Labortests für die Funktionsprüfung verschiedener afferenter Nervenfasergruppen. Mit Berührung und Vibration prüft man auch die Funktion des Hinterstrangsystems, mit thermischen Reizen und schmerzhaften Reizen die Funktion des spinothalamischen Traktes.
Tab. 2
Funktionsprüfungen nach Nervenfaserklassen sortiert
Faserklasse
Empfindung
Klinischer Test (qualitativ)
Klinischer Test (quantitativ)
Labortest (objektiv)
Berührung
Wattestäbchen
v.-Frey-Filamente
SEP, NLG
Vibration
Stimmgabel
Vibrameter
SEP, NLG
Kalt
Reagenzgläser
Thermotest
Spitz, stechend
Zahnstocher
Kalibrierte Nadeln
LEP
C
Warm
Reagenzgläser
Thermotest
LEP
Brennend
-
Thermotest
LEP
LEP laserevoziertes Potenzial, NLG Nervenleitungsgeschwindigkeit, QST quantitative sensorische Testung, SEP somatosensorisch evoziertes Potenzial (durch elektrische Reize)
Im Gegensatz zur klinisch üblichen elektrophysiologischen Diagnostik, die nur die dicken myelinisierten Afferenzen und das Hinterstrangsystem erfasst, kann mit der QST das gesamte somatosensorische System geprüft werden.
Eine Indikationsstellung für QST ist daher insbesondere dann gegeben, wenn der Verdacht auf eine Läsion dünner Afferenzen oder des spinothalamischen Traktes besteht. QST hat jedoch den Nachteil, dass sie auf den subjektiven Angaben des Patienten beruht. Die Funktion nozizeptiver Aδ-Fasern kann objektiv mittels laserevozierter Potenziale (LEP) geprüft werden (Cruccu et al. 2010, Abschn. 2). Objektive Verfahren zur Prüfung des Temperatursinns (z. B. kälteevozierte Potenziale) befinden sich noch in der Entwicklung (Beise et al. 1998).
Bei Verdacht auf periphere Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen sollte die Hitzeschmerzschwelle gemessen werden (Treede et al. 2004). Da es hierfür keinen einfachen klinischen Test gibt, ist QST das Mittel der Wahl. Das Vorliegen einer signifikanten Hitzehyperalgesie macht die periphere Sensibilisierung wahrscheinlich.
Bei Verdacht auf zentrale Sensibilisierung sollte nach dynamischer mechanischer Allodynie und nach mechanischer Hyperalgesie gegen Nadelreize gesucht werden (Treede et al. 2004). Im Rahmen der klinisch-neurologischen Untersuchung können die Grenzen der überempfindlichen Areale markiert werden (Testreize: Pinselstrich für Allodynie, stumpfe Nadel für Hyperalgesie). Mittels QST wird das Ausmaß der Empfindlichkeitssteigerung für einen Testort durch quantitative Schmerzstärkeangaben bei wiederholter Reizung dokumentiert. Das Vorliegen eines dieser Positivzeichen macht die zentrale Sensibilisierung wahrscheinlich.
Bei Verdacht auf Funktionsstörung der endogenen Schmerzhemmung wird nach generalisierter Hyperalgesie gesucht. Welche Testreize hierfür am besten geeignet sind, wurde noch nicht evidenzbasiert entschieden. Einige Studien zeigten, dass stumpfe Druckreize, Hitzereize oder Kältereize hierfür geeignet sind (Gracely et al. 2003). Eine generalisierte Hyperalgesie spricht für einen Ausfall der Schmerzhemmung, während eine lokalisierte Hyperalgesie eher für eine zentrale Sensibilisierung spricht.
QST ist klinisch sinnvoll für die Identifizierung von Subgruppen von Patienten mit verschiedenen Mechanismen gestörter nozizeptiver Signalverarbeitung. Eine Clusteranalyse von zwei großen Patientenkollektiven mit neuropathischen Schmerzen ergab drei prototypische Phänotypen mit Sensibilitätsverlust, thermischer Hyperalgesie oder mechanischer Hyperalgesie (Baron et al. 2017). Mittels deterministischer oder probabilistischer Sortieralgorithmen kann man das QST-Profil jedes einzelnen Patienten einem oder mehreren dieser Phänotypen zuordnen (Vollert et al. 2017) und damit abschätzen, in wieweit Denervierung, periphere und zentrale Sensibilisierung zum Krankheitsbild dieses Patienten beitragen. Von dieser Subgruppeneinteilung verspricht man sich einerseits eine gezielte Indikationsstellung für mechanismenbasierte Therapieverfahren und andererseits die Quantifizierung des Therapieerfolgs (Pfau et al. 2012).

Elektrophysiologische Messverfahren in der Schmerzmedizin

Elektrophysiologische Messverfahren liefern objektive Befunde zur Funktion des somatosensorischen Systems. Mittels Elektroneurogramm (ENG) und somatosensorisch evozierter Potenziale (SEP) können die somatosensorischen Bahnen in ihrer gesamten Länge vom peripheren Nerv bis zum somatosensorischen Kortex auf Funktionsfähigkeit geprüft werden. Der Nachweis von solchen Funktionsdefiziten ist insbesondere in der Diagnostik neuropathischer Schmerzen relevant. ENG und SEP erfassen nur die dicken myelinisierten Afferenzen und die Hinterstrangbahnen. Somit fehlt diesen Verfahren die Sensitivität für Veränderungen der Funktion der dünnen nozizeptiven Afferenzen und des spinothalamischen Traktes (bei dissoziierter Sensibilitätsstörung). Diese Lücke wird durch Laser-evozierte Potenziale (LEP) geschlossen. LEP sind für die Funktionsprüfung peripherer und zentraler nozizeptiver Bahnen sensitiv und für zahlreiche neurologische Krankheitsbilder validiert; aufgrund hoher Gerätekosten steht das Verfahren noch nicht überall zur Verfügung.
Mittels Elektromyographie (EMG) kann das räumliche Muster einer peripheren Denervation detaillierter erfasst werden als mit ENG oder SEP. Daher dient die Motorik bei peripheren Läsionen oft als Surrogatparameter für die Somatosensorik. Unter den nozizeptiven Reflexen ist insbesondere der Blinkreflex klinisch relevant, da dessen Komponente R2 die Prüfung der zentralen Trigeminusbahn erlaubt. Bei den invasiven diagnostischen Verfahren ersetzt die Hautbiopsie die traditionelle Nervenbiopsie, weil dabei die Innervationsdichte nozizeptiver Afferenzen in der Epidermis beurteilt wird. Die nozizeptive Innervationsdichte kann auch über die Größe der neurogenen Vasodilatation nach intradermaler Applikation von Histamin abgeschätzt werden. Die funktionelle Bildgebung spielt aufgrund ihrer mangelnden Sensitivität für den Einzelfall in der praktischen Schmerztherapie noch keine Rolle.

Bedeutung der elektrophysiologischen Messverfahren für die praktische Schmerztherapie

Die Prüfung der Somatosensorik ist Teil jeder neurologischen Untersuchung. Hierbei werden sowohl Negativzeichen („Minussymptome“: Sensibilitätsausfall) als auch Positivzeichen („Plussymptome“: Hyperalgesie und Allodynie) erhoben sowie Lage und Ausdehnung des betroffenen Areals bestimmt (Kap. „Somatische Schmerzdiagnostik“, Abschn. „Neurolozgische Untersuchung“). Das somatosensorische System besteht aus zwei funktionell und anatomisch separaten Bahnsystemen (Abb. 4).
Wegen der Zweiteilung der somatosensorischen Bahnen sollten immer mindestens eine der lemniskalen Funktionen (Propriozeption, Tastsinn) und eine der spinothalamischen Funktionen (Temperatursinn, Nozizeption) erfasst werden.
Klinische Sensibilitätsprüfung und quantitative sensorische Testung (QST) erfordern die aktive Mitarbeit des Patienten und beruhen auf dessen subjektiven Angaben. Elektrophysiologische Messverfahren liefern im Gegensatz hierzu objektive Befunde und dienen daher der Objektivierung und Quantifizierung des klinischen Befundes (Cruccu et al. 2008).
Vielfach haben elektrophysiologische Verfahren eine höhere Sensitivität als die klinische Untersuchung und können pathologische Werte für klinisch unauffällige Hautareale liefern (subklinische Befunde).
Die klinisch übliche elektrophysiologische Diagnostik mit Nervenleitungsgeschwindigkeit (NLG) und somatosensorisch evozierten Potenzialen (SEP) benutzt elektrische Reize, mit denen aufgrund der Abhängigkeit der Erregbarkeit von der Faserdicke im Wesentlichen nur Aβ-Fasern aktiviert werden können. Diese Verfahren sind daher auf die Funktionsprüfung des Tastsinns und der Propriozeption eingeschränkt.
Um Störungen des Schmerz- oder Temperatursinns zu entdecken, müssen entsprechende adäquate Testreize eingesetzt werden (z. B. Laserhitzereize). Dieser Aspekt wird in der Praxis gelegentlich übersehen.
Die im klinischen Alltag üblicherweise erhältlichen Standardbefunde aus der klinischen Neurophysiologie können das Vorhandensein einer peripheren Neuropathie oder Läsion der somatosensorischen Bahnen im ZNS belegen. Dies ist insbesondere in der Diagnostik neuropathischer Schmerzen hilfreich (Cruccu et al. 2010). Umgekehrt können Normalbefunde aus diesen Standardverfahren niemals eine Neuropathie oder ZNS-Läsion ganz ausschließen, da mehr als die Hälfte des somatosensorischen Systems dadurch nicht erfasst wird (dünne Afferenzen, Tractus spinothalamicus). Um diesen für die Entstehung chronischer Schmerzen wichtigeren Teil des somatosensorischen Systems elektrophysiologisch zu prüfen, sind Spezialuntersuchungen erforderlich (s. unten). Wo diese nicht verfügbar sind, kann eine quantitative sensorische Testung (QST) mit thermischen Reizen weiterhelfen, auch wenn diese keine objektiven Befunde liefert (Abschn. 1).

Erregungsleitungsgeschwindigkeit und somatosensorisch evozierte Potenziale

Die Bestimmung der motorischen und sensiblen Nervenleitungsgeschwindigkeit (NLG) zeigt unter den Maßen für die Funktion peripherer Nerven die höchste Reliabilität, Genauigkeit und Sensitivität und gilt daher als Goldstandard (Perkins und Bril 2003). Diese klinisch-neurophysiologischen Verfahren sind indiziert zum Ausschluss anderer Diagnosen, zur Bestimmung des Schweregrads und für Verlaufskontrollen.
Die diagnostische Aussagekraft der NLG ist dadurch eingeschränkt, dass die Funktionen dünner Nervenfasern nicht erfasst werden. Hierzu gehören nozizeptive und thermorezeptive Aδ- und C-Fasern sowie C-Fasern des autonomen Nervensystems. Diese Lücke kann durch andere objektive Funktionstests geschlossen werden (Baron und Saguer 1993; Schüller et al. 2000; Spiegel et al. 2000), die jedoch noch nicht allgemein verfügbar sind: Laser-evozierte Potenziale (nozizeptive Aδ-Fasern), Axonreflexerythem nach Histamin (nozizeptive C-Fasern), Hautvasokonstriktion nach tiefer Inspiration (Sympathikus) und Herzfrequenzvariabilität (kardialer Parasympathikus).
Somatosensorisch evozierte Potenziale (SEP) erweitern die klinisch-neurophysiologische Diagnostik in Richtung auf zentrale Bahnen (Cruccu et al. 2008). In einer Standardmontage mit vier Kanälen werden subkortikale SEP-Komponenten und frühe kortikale SEP-Komponenten erfasst (Abb. 5). Subkortikale SEPs beinhalten Signale aus dem Plexus brachialis (N9, Erb-Punkt), aus dem Hinterhorn (N13, Dornfortsatz HWK5 vs. Kehlkopf) und aus den Hinterstrangkernen (P14, Fz vs. Dornfortsatz HWK2). Die frühe kortikale SEP-Komponente N20 entsteht im primären somatosensorischen Kortex im Brodmann-Areal 3b. Wegen der selektiven Aktivierung der Aβ-Fasern durch die elektrischen Reize sind auch die SEPs auf die Funktionsprüfung des lemniskalen Systems beschränkt (Cruccu et al. 2010).
Da NLG und SEP nur einen Teil des somatosensorischen Systems prüfen, belegen pathologische Befunde zwar das Vorhandensein einer Läsion der somatosensorischen Bahnen, Normalbefunde schließen eine solche Läsion jedoch nicht aus. Die spinale Komponente N13 ist möglicherweise eine Ausnahme von dieser Regel, da sie außerhalb der lemniskalen Bahnen im Hinterhorn generiert wird, vermutlich in den konvergenten Neuronen der Lamina V. Bei Hinterhornläsionen durch Syringomyelie ist nur diese SEP-Komponente selektiv ausgefallen; P14 und N20 sind normal (Urasaki et al. 1990). Im deutschen Sprachraum hat diese SEP-Komponente bisher wenig Beachtung gefunden, da die Nackenableitung von HWK5 meist gegen eine Referenzelektrode am Kopf erfolgt, wodurch die spinale Komponente durch Hirnstammsignale überlagert sein kann.

Laser-evozierte Potenziale

Mit Infrarot-Laserreizen werden die nozizeptiven Afferenzen in der Haut selektiv aktiviert (Bromm et al. 1984). Diese ultraschnellen Hitzereize lösen Laser-evozierte Potenziale (LEP) aus, die um den Vertex herum und an temporalen Elektrodenpositionen abgeleitet werden (Abb. 6). Die frühe Komponente (N1) entsteht im operkuloinsulären Kortex in der Nähe des sekundären somatosensorischen Kortex (Peyron et al. 2002). Aufgrund ihrer geringen Amplitude ist sie zur Objektivierung von Sensibilitätsstörungen nicht geeignet (Cruccu et al. 2008).
Die späte LEP-Komponente N2–P2 geht auf simultane Aktivität multipler Hirnareale zurück, darunter auch der mittlere Gyrus cinguli (Tarkka und Treede 1993). Diese LEP-Komponente ist sensitiv für die Verminderungen der Schmerzsensibilität bei peripheren Neuropathien, spinalen Läsionen, Infarkten im unteren Hirnstamm und im Kortex (Bromm und Lorenz 1998; Treede et al. 2003). Bei multipler Sklerose sind LEPs sensitiver zur Aufdeckung eines nozizeptiven Defizits als die klinische Sensibilitätsprüfung. Bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen können die LEPs reduziert sein und reflektieren somit das sensible Defizit, nicht den Spontanschmerz (García-Larrea et al. 2002). Verminderte Schmerzsensibilität bei psychiatrischen Erkrankungen (Konversionsneurose, Borderline-Persönlichkeitsstörung) ist nicht mit veränderten LEPs verbunden (Treede et al. 2003).
Eine große Zahl von Studien hat gezeigt, dass LEPs ein nozizeptives Defizit verlässlich objektivieren können (Cruccu et al. 2010). Gesteigerte Schmerzempfindlichkeit zeigt sich damit weniger gut. Bei Patienten mit Migräne ist im anfallfreien Intervall die Habituation bei wiederholter Reizung vermindert (Valeriani et al. 2003). Bei Fibromyalgie fanden mehrere Studien eine Steigerung der LEP-Amplitude (Gibson et al. 1994; Lorenz et al. 1996). Diese Veränderungen sind jedoch diskret und nur im Gruppenvergleich nachweisbar.
In der praktischen Schmerztherapie liegt der Einsatzbereich der LEPs daher beim Nachweis von Minuszeichen der Nozizeption (Hypalgesie), während die Positivzeichen eher durch QST erfasst werden. Dem breiten klinischen Einsatz der LEPs steht derzeit noch der hohe Preis der Laserreizgeräte im Weg. Alternative Verfahren befinden sich in der Entwicklung (Baumgärtner et al. 2012).

Elektroenzephalografie (EEG)

Schmerzhafte Reize führen zur Blockade des α-Rhythmus im EEG, zu einer Aktivierung im β1-Frequenzband und zu γ-Band-Oszillationen (Babiloni et al. 2003; Backonja et al. 1991; Zhang et al. 2012). Derartige Veränderungen waren bisher nur im Gruppenvergleich nachweisbar; es wird jedoch intensiv an der Entwicklung EEG-basierter Methoden als Korrelate von Spontanschmerzen gearbeitet (Ploner und May 2018). Der objektive Nachweis von spontanen Schmerzen mittels EEG-Messungen im Einzelfall ist bisher noch nicht möglich. Wegen der Definition des Schmerzes als subjektive Empfindung werden solche Verfahren auch in Zukunft höchstens als Ergänzung zu den Angaben des Patienten nützlich sein, nicht als Ersatz dafür (Davis et al. 2017).

Mikroneurografie

Die Spontanaktivität und die Reizantworten nozizeptiver C-Fasern können mittels feiner Nadelelektroden in peripheren Nerven abgeleitet werden (Torebjörk 1993). Diese Daten liefern wertvolle Informationen über die Mechanismen des Spontanschmerzes und der Hyperalgesie beim neuropathischen Schmerz (Kleggetveit et al. 2012; Serra et al. 2012). Die Mikroneurografie erfordert einen erfahrenen Untersucher und ist sehr zeitaufwendig für den Patienten. Da sie außerdem je Einzelfall nur wenige Daten liefert, ist sie für die klinische Praxis nicht geeignet.

Elektromyografie und Reflexe

Die Elektromyographie (EMG) ist hervorragend geeignet, die Ausfallmuster im Bereich von peripheren Nerven, Plexus und Wurzeln anhand des Surrogatparameters der motorischen Denervierung zu charakterisieren. Positive Befunde liefern präzise Daten für die neurologische Topodiagnostik. Negative Befunde reichen nicht für die Ausschlussdiagnostik, da die sensiblen Funktionen und insbesondere die Funktion der nozizeptiven Afferenzen durch das EMG nicht erfasst werden.
In experimentellen Studien dienen Fluchtreflexe der Objektivierung der spinalen Signalverarbeitung bei verminderter oder gesteigerter Schmerzempfindlichkeit (Grönroos und Pertovaara 1993; Willer 1985). Der Fluchtreflex ist jedoch kein reiner nozizeptiver Reflex, denn er kann sowohl durch taktile Afferenzen (R2) als auch durch nozizeptive Afferenzen (R3) ausgelöst werden, die beide zu den sog. Flexorreflexafferenzen gehören (Schomburg 1997). Die Reflexmuster des Fluchtreflexes spielen auch bei der Erzeugung des motorischen Kommandosignals für das Laufen eine Rolle und werden dementsprechend im Verlauf des Schrittzyklus moduliert (Duysens et al. 1990). Erfahrungen mit dem Einsatz des R3-Reflexes bei Patienten fehlen fast völlig (Cruccu et al. 2010), was möglicherweise auch durch die hohe Variabilität der Reflexantworten bedingt ist.
Unter den Hirnstammreflexen spielt der Blinkreflex eine gewisse Rolle für die Prüfung der zentralen trigeminalen Bahnen bei Patienten mit neuropathischem Schmerz (Cruccu et al. 2010). Der Blinkreflex ist ein trigeminofazialer Reflex, der durch elektrische Reizung des N. supraorbitalis ausgelöst wird. Die Ableitung erfolgt mit Oberflächenelektroden über dem M. orbicularis oculi (Hopf et al. 1991). Die Reizantwort besteht aus einer ipsilateralen frühen Antwort (R1, durch Interneurone im Nucleus principalis verschaltet) und einer bilateralen späten Antwort (R2 und R2c, durch Interneurone im kaudalen Anteil des spinalen Trigeminuskerns verschaltet).
Ein Ausfall der R2 und R2c bei erhaltener R1 spricht für eine Läsion des deszendierenden trigeminalen Trakts oder des spinalen Kerns auf der gereizten Seite. Dieses Befundmuster findet man bei Patienten mit neuropathischem Schmerz nach einem Infarkt in der dorsolateralen Medulla oblongata (Wallenberg-Syndrom), während Patienten ohne Schmerzen nach dieser Läsion eine normale R2/R2c zeigen (Fitzek et al. 2001). Ein Ausfall der R1, R2 und R2c spricht für eine periphere Trigeminusläsion, z. B. bei symptomatischer Trigeminusneuralgie. Bei idiopathischer Trigeminusneuralgie ist der Blinkreflex normal.
Autonome Reflexe halten zunehmend Einzug in die klinisch-neurophysiologischen Labors (Doughty und Seyedsadjadi 2018). Da alle postganglionären autonomen Nervenfasern unmyelinisiert sind, kann die Funktionsprüfung dieser efferenten C-Fasern als Surrogatparameter für die afferenten C-Fasern dienen. Oft sind jedoch die drei Fasersysteme (afferent, sympathisch, parasympathisch) unabhängig voneinander betroffen (Schüller et al. 2000). Die Herzfrequenzvariabilität in Ruhe ist ein einfacher Funktionstest für den Parasympathikus. Die Bestimmung der Vasokonstriktion nach tiefer Inspiration mittels Laser-Doppler-Messung ist ein einfacher Funktionstest für den Sympathikus. Statische Temperaturdifferenzen haben sich nicht als sensitiver Sympathikustest erwiesen; hierfür sind Provokationstests wie z. B. Ganzkörperkühlung erforderlich (Birklein et al. 1998; Wasner et al. 2002). Dem breiten klinischen Einsatz steht derzeit noch die mangelnde Standardisierung der autonomen Reflextests im Weg (Perkins und Bril 2003).

Vergleich mit anderen Messverfahren für nozizeptive Funktionen

Der praktisch-klinische Wert der elektrophysiologischen Messverfahren ist zu den zur Verfügung stehenden alternativen Verfahren in Beziehung zu setzen. Quantitative sensorische Testung erfasst sämtliche Submodalitäten der Somatosensorik, ist aber wegen der Abhängigkeit von der Mitarbeit des Patienten kein objektives Verfahren. Funktionelle Bildgebung kann eine veränderte nozizeptive Signalverarbeitung im Gehirn objektivieren. Die Ergebnisse der Gruppenvergleiche in den publizierten Studien lassen sich aber nicht auf den Einzelfall in der klinischen Praxis übertragen, da die Aktivierungsparadigmen nicht bei allen gesunden Probanden zu einem messbaren Signal führen. Nervenbiopsien dienen der ätiologischen Abklärung peripherer Neuropathien. Ohne elektronenmikroskopische Auswertung, die nicht zum Standard gehört, liefern sie keine Aussage über eventuelle Verluste unmyelinisierter Nervenfasern.
Für die Diagnostik bei Patienten mit neuropathischem Schmerz werden statt der Nervenbiopsien inzwischen Hautbiopsien empfohlen (Abb. 7), da sie weniger invasiv und für dünne Nervenfasern sensitiver sind als die Nervenbiopsien (Cruccu et al. 2010). Die Anfärbung mit einem für Neurone spezifischen Marker erlaubt die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte, die eng mit der Schmerzsensibilität korreliert (Ebenezer et al. 2007). Dieser Labortest wird für die Diagnostik peripherer Nervenläsionen inzwischen von einigen Autoren als quasi Goldstandard angesehen; rein funktionelle Änderungen der Hautinnervation und proximale Läsionen werden hierdurch jedoch nicht erfasst (Biasiotta et al. 2014). Eine weniger invasive Alternative zur morphologischen Analyse peripherer Nervenendigungen ist die konfokale Korneamikroskopie, die vor allem bei diabetischer Neuropathie eingesetzt wird (Papanas und Ziegler 2015).
Die Bestimmung der Größe der neurogenen Vasodilatation nach Iontophorese oder intradermaler Injektion von Histamin ist ein weiterer Test für die periphere Nozizeptorfunktion (Abb. 8).

Fazit

Quantitative Sensorische Testung (QST) ist indiziert für die Charakterisierung von Sensibilitätsausfällen (Negativzeichen der Somatosensorik) und Sensibilitätssteigerungen (Positivzeichen der Somatosensorik) bei Erkrankungen des peripheren oder zentralen somatosensorischen Systems. Im Zusammenhang mit dem klinischen Gesamtbild des Patienten hilft die QST bei der Ermittlung der wahrscheinlichen Schmerzmechanismen im Einzelfall und ist somit ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einer mechanismenbasierten Schmerztherapie. Durch die Verwendung ähnlicher Testreize liefert QST das Bindeglied zwischen tierexperimentell identifizierten Schmerzmechanismen und dem klinischen Alltag. Neurophysiologische Testverfahren zur Objektivierung der Befunde aus der klinischen Sensibilitätsprüfung sind in Tab. 3 zusammengefasst:
1.
Eine taktile Hypästhesie kann nichtinvasiv durch NLG und SEP, invasiv durch Nervenbiopsie objektiviert werden.
 
2.
Für die Thermhypästhesie ist kein Verfahren zur Objektivierung etabliert.
 
3.
Eine Hypalgesie kann reliabel und sensitiv durch LEPs objektiviert werden, im Gesicht auch durch den Blinkreflex (nichtinvasive Verfahren). Bei peripheren Läsionen kann eine minimalinvasive Objektivierung durch ein histamininduziertes Erythem („flare“) und durch Hautbiopsie erfolgen.
 
4.
Für Hyperalgesie und Allodynie ist kein Verfahren zur Objektivierung etabliert.
 
5.
EMG (Aβ-Fasern) und autonome Reflexe (C-Fasern) erfassen die Funktionen efferenter Nervenfasern. Sie können indirekt als Surrogatparameter für die afferenten Fasern interpretiert werden, wenn man annimmt, dass die Grundkrankheit die jeweiligen Fasergruppen (myelinisiert bzw. unmyelinisiert) pauschal betrifft. Aufgrund der exzellenten räumlichen Auflösung des EMG ist dies oft ein nützlicher Surrogatparameter für die Differenzialdiagnose des Läsionsorts.
Tab. 3
Indikationen für Labortests zu Funktionen der Somatosensorik
Läsionsort
Lemniskale Funktionen
Spinothalamische Funktionen
Peripherer Nerv
SEP, ENG, [EMG]a
LEP, Hautbiopsie, Histaminerythem
Spinale Wurzel
SEP, [EMG]a
LEP
Rückenmark
SEP
LEP
Hirnstamm
SEP
LEP, Blinkreflex (R2)
Kortex
SEP
LEP
SEP somatosensorisch evoziertes Potenzial, ENG Elektroneurogramm, LEP Laser-evoziertes Potenzial
 
Sensibilitätsausfälle (Hypästhesie, Hyopalgesie) lassen sich also mit klinischer Untersuchung, QST und elektrophysiologischen Labortests dokumentieren, Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie, Allodynie) nur mit klinischer Untersuchung und QST. Wegen der notwendigen Mitarbeit durch den Patienten ist die QST zwar kein objektives Laborverfahren, die Verfügbarkeit von untersucherunabhängigen Normwerten erlaubt aber die Dokumentation pathologischer Befunde durch QST in jedem Einzelfall.
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