Metabolische Polyneuropathien

Obwohl an der Hyperglykämie als Hauptfaktor für die Auslösung der Nervenschäden kein Zweifel besteht, ist die Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie bis heute nicht vollständig geklärt. Eine wichtige Rolle scheinen durch Makro- und Mikroangiopathie verursachte vaskuläre Schäden am peripheren Nerven zu spielen. So besteht zumindest bei Diabetes mellitus Typ 2 eine Korrelation zwischen Makroangiopathie und einer erniedrigten Nervenleitgeschwindigkeit. Vor allem für akut auftretende asymmetrische Neuropathieformen und Mononeuropathien im Hirnnervenbereich (z. B. diabetische Okulomotoriusparese) ist die vaskuläre Nervenschädigung entscheidend. In einem Teil der Fälle liegen neben Gefäßverschlüssen auch Gefäßwandinfiltrationen im Sinne einer zusätzlichen Vaskulitis vor. Für symmetrische und asymmetrische Formen der diabetischen Polyneuropathie sind verbreiterte vaskuläre Basalmembranen und verschlossene Kapillaren im Endoneurium ein so häufiger Befund, dass der Mikroangiopathie und der dadurch bedingten endoneuralen Hypoxie sicherlich eine entscheidende Rolle zukommt. Weiterhin werden mechanische Faktoren (erhöhte Druckempfindlichkeit der Nerven) und insbesondere metabolische Auswirkungen der Hyperglykämie diskutiert. So führen erhöhte Glukosekonzentrationen zu einer Proteinglykosilierung, wodurch Enzyme und Strukturproteine in ihrer Funktion gestört werden. Weitere metabolische Mechanismen sind das vermehrte Auftreten von Peroxiden und freien Radikalen, da bei Diabetes die antioxidativen Schutzsysteme in ihrer Aktivität reduziert sind. Der hieraus resultierende vermehrte oxidative Stress wird als Ursache der axonalen Degeneration angesehen. Schließlich werden Axontransportstörungen und ein Defizit an neurotrophen Faktoren (NGF) sowie Autoantikörperbildung gegen Glutamatdicarboxylase und gegen sympathische Ganglien diskutiert (Low und Suarez 1996).

Die diabetische Polyneuropathie kann klinisch in verschiedenen Manifestationsformen auftreten. Etwa 80 % der Patienten zeigen eine chronische distal-symmetrische sensomotorische Form mit Beteiligung des vegetativen Nervensystems. Die im Vordergrund stehenden sensiblen Ausfälle sind so häufig, dass sie nach Erbslöh auch als „sensibles Kernsyndrom“ bezeichnet werden. Sie beginnen in der Regel an den Zehen und Füßen, um sich nach proximal auszubreiten. Typisch ist daher eine socken-, strumpf- oder handschuhförmige Anordnung. Die Achillessehnenreflexe (ASR) sind abgeschwächt oder fehlen, das Vibrationsempfinden ist deutlich vermindert (Frühzeichen!). Subjektiv bestehen Reizerscheinungen (Kribbeln, Prickeln, Ameisenlaufen, Brennen, Pelzigkeitsgefühl, Taubheit, Gefühl der Schwellung oder des Eingespanntseins). Bei ausgeprägten Tiefensensibilitätsstörungen ist neben dem Vibrationsempfinden (Pallhypästhesie) auch das Lageempfinden gestört. Dies führt zu einer sensiblen Ataxie mit Stand- und Gangunsicherheit insbesondere bei Augenschluss („Pseudotabes diabetica“). Es gibt allerdings auch Fälle, in denen überwiegend die schmerzleitenden dünnkalibrigen Fasern betroffen sind („small fiber neuropathy“). Diese Patienten klagen über Brennschmerzen („burning feet“). Die dissoziierten Empfindungsstörungen führen andererseits zu einer verminderten Schmerzwahrnehmung und sind Mitursache für die Entstehung neuropathischer schmerzloser Ulzera am Fuß (Abb. 1). Gleichzeitig bestehende vegetative Störungen begünstigen Infektionen und führen schließlich zur Ausbildung des „diabetischen Fußes“, der in westlichen Industrienationen die häufigste Indikation für eine Fußamputation darstellt.

Asymmetrische Manifestationstypen können Einzelnerven im Sinne einer Mononeuropathia multiplex betreffen oder eine Kombination von symmetrischem Manifestationstyp und zusätzlichem Einzelnervenbefall im Sinne einer Schwerpunktneuropathie darstellen. Häufig treten die asymmetrischen Polyneuropathien akut und mit Schmerzen verbunden auf. Bei unilateraler Lumbosakralplexopathie (Bruns-Garland-Syndrom) klagen die Patienten über heftigste Schmerzen vom Kreuz über die Hüfte zur Vorder- oder Innenseite des Oberschenkels ausstrahlend. Es folgen atrophische Paresen und Verlust des Patellarsehnenreflexes (PSR). Sensible Störungen sind zumeist nur gering („diabetische Amyotrophie“). Diese Verlaufsform wird häufig mit einem Bandscheibenvorfall und Wurzelkompression L4 verwechselt.

Entscheidend für die Diagnose der diabetischen Polyneuropathie ist die Feststellung pathologisch erhöhter Glukosewerte im Tagesprofil oder im oralen Glukosetoleranztest. Nach WHO-Definition ist ein Glukosewert von über 200 mg% im oralen Glukosetoleranztest als Hinweis auf einen manifesten Diabetes zu werten. Ob darunterliegende Werte (pathologische Glukosetoleranz) zu einer Polyneuropathie führen können, ist umstritten. Bei einem Nürchternblutzucker von 100–126 mg% sollte immer ein Glukosetoleranztest durchgeführt werden, bei Werten über 126 mg% kann ein manifester Diabetes mellitus angenommen werden. Elektromyografisch kann die Mitbeteiligung motorischer Fasern auch bei klinisch noch nicht vorhandener Parese nachgewiesen werden. Elektroneurografisch finden sich Hinweise auf eine vorwiegend axonale Schädigung (Amplitudenreduzierung des sensiblen Nervenpotenzials und des Muskelantwortpotenzials). Die Nervenleitgeschwindigkeit ist meist nur leicht verlangsamt. Bei der small fiber neuropathy ist die Elektroneurografisch normal; entscheidend ist der Nachweis einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaserdichte in der Hautbiopsie (Rage et al. 2011).

Findet sich bei klinischem Polyneuropathie-Syndrom ein manifester Diabetes mellitus, kann dieser ohne Weiteres als ursächlich für die Polyneuropathie gelten, wenn noch weitere Folgeschäden des Diabetes an anderen Organen vorhanden sind (Retinopathie, Nephropathie, Makroangiopathie). Ist dies nicht der Fall, sollte eine breite Palette von diagnostischen Maßnahmen, insbesondere zur Feststellung eines gleichzeitig vorhandenen Vitaminmangels zur Anwendung kommen. Eine Nervenbiopsie ist nur selten erforderlich. Sie zeigt zumeist unspezifische vorwiegend axonale Veränderungen mit einer erheblichen Verbreiterung der kapillären Basalmembran und Kapillarverschlüsse im Endoneurium (Abb. 3).

Therapeutisch steht an erster Stelle eine gute Blutzuckereinstellung (kontrollierbar durch den HbA_1c-Spiegel), wobei häufig die Umstellung auf Insulin notwendig ist. Die DCCT-Studie (Diabetes Control and Complications Trial) zeigte, dass durch intensivierte konventionelle Insulintherapie die Manifestation einer klinischen Neuropathie um 69 % vermindert werden konnte. Andererseits muss bedacht werden, dass eine zu rasche Normalisierung des HbA_1c-Wertes eine Polyneuropathie auslösen kann (Polydefkis et al. 2003).