Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Sabine Wächter, Sebastian Hoffmann und Andreas Zielke

Anaplastisches und schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Das anaplastische (ATC) und schlecht differenzierte (PDTC) Schilddrüsenkarzinom gehören zu den selteneren Karzinomentitäten der Schilddrüse, sind jedoch für den Großteil aller an einem Schilddrüsenkarzinom versterbenden Patienten verantwortlich. Der klinische Verlauf des ATC ist geprägt von einem aggressiven Wachstumsverhalten mit Infiltration von Umgebungsstrukturen und einer raschen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung. Ein Großteil der Patienten verstirbt innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung trotz multimodaler Therapieoptionen bestehend aus Operation, Radiatio und Chemotherapie. Die Prognose des PDTC ist besser, zeichnet sich jedoch auch durch ein lymphogenes und hämatogenes Metastasierungsverhalten aus, welches mit den Standardtherapieverfahren wie Operation und Radiojodtherapie meist nicht zu beherrschen ist. Aufgrund dessen wurden mit zunehmendem Verständnis der molekularbiologischen Eigenschaften dieser Karzinomentitäten in den letzten Jahren zahlreiche neue Therapieansätze entwickelt, von denen insbesondere die Tyrosinkinaseinhibitoren in der Behandlung des PDTC an Bedeutung gewonnen haben. Zur Evaluation der klinischen Effizienz dieser Therapien sollten Patienten mit ATC und PDTC an interdisziplinäre endokrine Zentren angebunden werden, um die bisher schlechte Prognose langfristig zu verbessern.

Epidemiologie und Klassifikation

Mit einer Inzidenz von 1–2 Erkrankten pro einer Millionen Menschen pro Jahr gehört das anaplastische (undifferenzierte) Schilddrüsenkarzinom (ATC) zu der seltensten Karzinomentität der Schilddrüse, welche jedoch mit einer spezifischen Letalität bis zu 100 % höchst aggressiv ist (Are und Shaha 2006; Smallridge et al. 2012). Obwohl es nur für 1–2 % aller Schilddrüsenmalignome verantwortlich ist, trägt es mit bis zu 40 % der tumorbedingten Todesfälle beim Schilddrüsenkarzinom zu einem Großteil aller an einem Schilddrüsenkarzinom versterbenden Patienten bei (Smallridge und Copland 2010; Smallridge et al. 2012).
Die Seltenheit dieser Karzinomentität bedingt, dass die vorliegenden retrospektiven Analysen zu Überlebenszeiten der von diesem Karzinom betroffenen Patienten oftmals mehrere Jahrzehnte umspannen. In diesen Analysen betrug das mediane Überleben der Patienten nach Erstdiagnose zwischen 3–5 Monaten, das mediane 1-Jahres-Überleben lag bei 20 % (Passler et al. 1999; Kebebew et al. 2005; Smallridge und Copland 2010; Haddad et al. 2015; Wächter et al. 2020). Diese schlechte Prognose konnte in den letzten 10 Jahren auch trotz neuer und multimodaler Therapieansätze nicht verbessert werden (Lin et al. 2019). Dabei hat die Inzidenz der Erkrankung über die letzten Jahrzehnte marginal abgenommen, was auf unterschiedliche Gründe wie u. a. auf eine jodreichere Diät, eine frühzeitigere Diagnostik kleinerer Schilddrüsenknoten durch spezifischere Diagnostik und gezieltere Untersuchungen, eine aggressivere Behandlung differenzierter Schilddrüsenkarzinome und einen verbesserten sozioökonomischen Status zurückgeführt wird (Bakiri et al. 1998; Are und Shaha 2006; Smallridge et al. 2012; Haymart et al. 2013; Viola et al. 2016; Molinaro et al. 2017; Lin et al. 2019).
Das schlecht differenzierte Schilddrüsenkarzinom (PDTC) hat erst 2004 als eigene anerkannte Schilddrüsenkarzinomentität den Eingang in die WHO-Klassifikation für maligne Tumore gefunden (DeLellis 2004). Bis zu diesem Zeitpunkt herrschten unterschiedliche Algorithmen und Kriterien zur Diagnostik der PDTC, welche erst 2006 auf der Konsensuskonferenz von Turin vereinheitlicht wurden (Volante et al. 2007) und sowohl histopathologische Merkmale von Aggressivität wie auch das Wachstumsmuster des Karzinoms berücksichtigt. Das PDTC zählt genauso wie das ATC mit einer Inzidenz von 1–15 % zu den selteneren Karzinomentitäten der Schilddrüse (Sanders et al. 2007; Kakudo et al. 2009), ist jedoch klinisch höchst relevant, da es für den Großteil aller Schilddrüsenkarzinom-assoziierten Todesfälle, die nicht durch das ATC bedingt sind, verantwortlich ist (Xu et al. 2016; Ibrahimpasic et al. 2019).
Die Inzidenz des PDTC variiert weltweit zwischen weniger als 1 % in Japan über 2–3 % in Nordamerika bis hin zu 15 % in Norditalien, wobei die Prävalenz dieser Karzinomentität vor allem in Jodmangelgebieten erhöht ist (Asioli et al. 2010). In Deutschland geht man aktuell von etwa 240 neu diagnostizierten PDTC pro Jahr aus (Dettmer et al. 2019). Prognostisch nehmen die PDTC eine Intermediärstellung zwischen den gut differenzierten follikulären bzw. papillären und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen ein mit einem medianen 5-Jahres-Überleben von 62–85 % und einer Letalität von bis zu 66 % (Asioli et al. 2010; Akaishi et al. 2019; Ibrahimpasic et al. 2019).
Das PDTC wurde erst 2004 als eigene Karzinomentität in die WHO-Klassifikation für maligne Tumore aufgenommen. Eine einheitliche Definition dieser Karzinomentität wurde 2006 auf der Konsensuskonferenz von Turin erarbeitet.
Alle ATC und PDTC werden anhand der 8. Auflage der TNM-Klassifikation, welche 2017 eingeführt wurde, in die verschiedenen Stadien kategorisiert (Brierley et al. 2016). Das American Joint Committee on Cancer (AJCC) definiert dabei alle ATC gemäß TNM-Klassifikation aufgrund ihrer Entdifferenzierung als Stadium-IV-Karzinome. Dabei beinhaltet das Stadium IVA (T4a) alle auf die Schilddrüse beschränkten Karzinome, die somit prinzipiell resektabel sind. Das Stadium IVB (T4b) steht für eine extrathyreoidale Infiltration von ggf. auch zervikoviszeralen Strukturen im Bereich des Halses und das Stadium IVC schließt das Vorliegen von Fernmetastasen ein (Smallridge et al. 2012; Haugen et al. 2016; Perrier et al. 2018).

Pathogenese

Ungefähr 50 % der betroffenen Patienten entwickeln ein ATC im Rahmen der Entdifferenzierung eines vorbestehenden oder synchron vorliegenden differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Nikiforova et al. 2003). Auch beim PDTC geht man davon aus, dass die meisten PDTC aus der Follikelepithelzelle bzw. gut differenzierten Karzinomen hervorgehen – nur ein geringer Teil scheint de novo zu entstehen. Diesbezüglich zugrunde liegende Mutationen, welche in den letzten Jahren entdeckt wurden, sind mannigfaltig und liegen beim ATC und PDTC oftmals in kombinierten Formen vor. Beschrieben werden neben der häufigen Mutation im Tumorsuppressorgen p53- und TERT-Mutationen u. a. die Aktivierung wachstumsfördernder und apoptosehemmender Signalkaskaden (z. B. BRAF- und unterschiedliche RAS-Kinasen), wie auch gesteigerte Tumorangiogenese (Nikiforova et al. 2003; Hoffmann et al. 2006; Nikiforov und Nikiforova 2011; Landa et al. 2016; Tiedje et al. 2017; Pozdeyev et al. 2018). Dabei konnte eine 2017 publizierte Arbeit von Tiedje et al., die 118 ATC via next generation sequencing (NGS) untersucht hat, insgesamt 165 Mutationen in den Tumorproben nachweisen – eine BRAF-Mutation lag bei 11 %, eine Mutation unterschiedlicher RAS-Kinasen in bis zu 11,8 % vor. Eine TERT-Mutation wurde in 73 % und eine p53-Mutation in 55 % der Fälle gefunden. Mutationen in den Rezeptoren von Tyrosinkinasen wurden in 11 % festgestellt (Tiedje et al. 2017).
Typische molekulare Veränderungen beim PDTC beinhalten in 20 % BRAF- und in 20–40 % RAS-Mutationen (Nikiforov und Nikiforova 2011). TERT-Mutationen wurden in 40–50 % der PDTC nachgewiesen und sind durch eine Erhöhung der Telomeraseaktivität tendenziell mit einem ungünstigeren Verlauf assoziiert (Liu und Xing 2016).
Des Weiteren konnte eine CTNNB1-Mutation beim PDTC in ca. 10–20 % und beim ATC in bis zu 60 % der Gewebe nachgewiesen werden (Nikiforov und Nikiforova 2011; Cancer Genome Atlas Research Network 2014; Landa et al. 2016).
In den letzten Jahren hat man außerdem zunehmende Erkenntnisse in Bezug auf die Epigenetik des ATC und PDTC erlangt und weiß, dass die Regulation bestimmter microRNAs wie z. B. der let-7 Familie (hsa-let-7b-5p und hsa-let-7f-5p) oder die microRNA- 221 und -222 mit einer Enddifferenzierung von Schilddrüsenkarzinomen einhergehen können (Dettmer et al. 2014; Sasanakietkul et al. 2017; Wächter et al. 2018a). Die Entstehungsformen des ATC und PDTC basieren somit auf der de-novo-Genese oder auf dem Boden einer schon vorbestehenden Schilddrüsenerkrankung wie der benignen Knotenstruma oder eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Haddad et al. 2015; Garstka et al. 2018).
Das zunehmende Verständnis der Pathogenese und der molekularen und epigenetischen Veränderungen des ATC und PDTC hat in den letzten Jahren dazu geführt, dass eine Reihe neuer therapeutischer Konzepte im Sinne zielgerichteter und individueller Tumortherapien entwickelt wurden und wahrscheinlich auch in der zukünftigen Behandlung dieser Karzinomentitäten einen maßgeblichen Stellenwert einnehmen werden (Wächter et al. 2018b).

Klinische Symptomatologie

Das ATC und PDTC ist im Vergleich zu den anderen Schilddrüsenkarzinomentitäten eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Eine der größten aktuell existierenden retrospektiven Erhebungen von 2742 Patienten mit ATC aus der amerikanischen NCDB (National Cancer Data Base) zeigte, dass in 61,9 % Frauen betroffen waren und das mediane Erkrankungsalter bei Erstdiagnose bei 70 +/− 12,29 Jahren lag (Haymart et al. 2013). In einer retrospektiven Studie von 91 Patienten mit PDTC lag das mediane Alter bei Erstdiagnose bei 59 Jahren und Männer waren häufiger betroffen als Frauen (1:1,6) (Ibrahimpasic et al. 2014).
Im Gegensatz zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom ist die Klinik des undifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms sehr eindrücklich. Leitsymptom ist eine meist innerhalb von Wochen rasch progrediente zervikale Schwellung einhergehend mit Dyspnoe und Stridor, Dysphagie und Schmerzen bedingt durch eine Infiltration oder Kompression von Trachea und/oder Ösophagus. In der klinischen Untersuchung zeigt sich der Tumor gegen die Halsweichteile und gegen die Haut nicht mehr verschieblich. Durch Tumorinfiltration des zervikalen Parasympathikus kann sich das Bild eines Horner-Syndroms einstellen, eine Tumorinfiltration der A. carotis kann einen Apoplex oder ein Hämatom verursachen, eine Infiltration der Jugularvenen zu einer oberen Einflussstauung führen (Keutgen et al. 2015). Häufig stellen sich die Patienten schon bei der Erstdiagnose mit Heiserkeit aufgrund einer koexistenten Parese des N. laryngeus recurrens auf der betroffenen Seite vor (Wendler et al. 2016; Wächter et al. 2020). Selten kann auch eine untere Einflussstauung mit Vena cava superior-Kompressionssyndrom oder eine symptomatische Bradykardie bei Kompression des N. vagus auftreten (Demeter et al. 1991).
Die mittlere Tumorgröße des ATC bei Erstdiagnose betrug in einer der größten retrospektiven Datenevaluierungen der SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology and End Results) aus 2005, in die zwischen 1973 und 2000 516 Patienten mit ATC eingeschlossen wurden, 6,4 +/− 2,6 cm (Kebebew et al. 2005). Bei 20–40 % aller Erkrankten liegt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein Stadium IVC vor (Sugitani et al. 2012, 2018; Fan et al. 2020) und bei weiteren ca. 40 %–60 % eine lokale Metastasierung in Lymphknoten (Kebebew et al. 2005). Die primäre Fernmetastasierung betrifft zumeist die Lunge und Pleura, gefolgt von einer ossären Metastasierung, kann jedoch in selteneren Fällen auch zerebral oder abdominell erfolgen (Wendler et al. 2016).
Die Klinik des PDTC ist bedingt durch einen längerfristigen Krankheitsverlauf weniger eindrücklich als die des ATC und kann über Jahre nahezu inapparent verlaufen. Nichtsdestotrotz wird bei mehr als 50 % der betroffenen Patienten bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein organüberschreitendes Tumorwachstum nachgewiesen mit dem Vorliegen von zervikalen Lymphknotenmetastasen, welche zu lokalen Beschwerden in Form von Dysphonie, Dysphagie oder Dyspnoe führen können (Ibrahimpasic et al. 2014; Baloch und LiVolsi 2018; Fugazzola et al. 2019). Fernmetastasen – insbesondere pulmonale und ossäre – werden bei bis zu 85 % der betroffenen Patienten im Krankheitsverlauf diagnostiziert und können mit Schmerzen, hervorgerufen durch pathologische Frakturen oder Luftnot verbunden sein (Ibrahimpasic et al. 2014; Baloch und LiVolsi 2018; de la Fouchardière et al. 2018; Fugazzola et al. 2019).
Bei einer rasch größenprogredienten steinharten Schwellung im Bereich des Halses sollte insbesondere bei älteren Patienten immer an das Vorliegen eines ATC gedacht werden.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Lokale Diagnostik

Die detaillierte Anamneseerhebung und gezielte klinische Untersuchung leiten bereits zur ersten Verdachtsdiagnose und können Hinweise auf ein lokal oder systemisch fortgeschrittenes Tumorleiden ermöglichen. Bei ca. 80–90 % aller Patienten mit ATC und 50–85 % mit PDTC liegt ein bei Erstdiagnose fortgeschrittenes Tumorwachstum mit Infiltration der die Schilddrüse umgebenden Halsweichteile oder mit Fernmetastasen vor (Haddad et al. 2015; Baek et al. 2017; Ibrahimpasic et al. 2019). Um die lokale Ausbreitung des Tumors besser zu definieren und eine mögliche zervikale Lymphknotenmetastasierung festzustellen, empfiehlt sich primär die sonografische Untersuchung der Halsweichteile.
Insbesondere zur Einschätzung der retrosternalen und zervikomediastinalen Ausdehnung des Tumors oder um die Infiltration und Abgrenzung von Ösophagus, Trachea, Larynx, der dorsalen Halsfaszie und/oder großen Gefäßen oder angrenzenden Halsweichteilen wie der geraden Halsmuskulatur darzustellen, stellt die kontrastmittelverstärkte Kernspintomografie das Verfahren der Wahl dar. Vorteil dieses Verfahrens ist, dass im Vergleich zur Computertomografie auf jodhaltige Kontrastmittel verzichtet werden kann und somit die Möglichkeit einer zeitnahen Radiojodtherapie, sollten differenzierte, radiojodsensitive Areale in dem Tumor vorliegen, zur weiteren Tumorbehandlung offengehalten wird.

Endoskopische Abklärung

Besteht in der Bildgebung ein Anhalt für eine Infiltration oder Kompression der angrenzenden Weichteile wie z. B. Larynx, Trachea oder Ösophagus, sollte eine weiterführende endoskopische Diagnostik mittels einer Ösophagoskopie und/oder Bronchoskopie erfolgen. Der negative endoskopische Befund schließt zwar eine extraluminale Tumorinfiltration nicht aus, der positive Befund spricht jedoch im Allgemeinen gegen eine weiterführende chirurgische Intervention und für ein alternatives Therapiekonzept im Sinne einer Palliativtherapie bzw. best supportive care beim ATC (siehe auch Abschn. 8.3. Verfahrenswahl und präoperative Planung – Vorgehen bei Patienten mit primär nicht resektablen UICC-Stadium-IVB-Karzinomen).

Diagnosesicherung durch Feinnadelbiopsie

Bei klinischem und/oder radiologischem Verdacht auf das Vorliegen eines ATC oder PDTC sollte eine prätherapeutische histologische Sicherung z. B. via Feinnadelbiopsie (FNA) oder Tru-Cut-Biopsie angestrebt werden. Dies dient insbesondere der Abgrenzung eines undifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms gegenüber Lymphomen oder Sarkomen der Schilddrüse oder dem PDTC (Smallridge et al. 2012). Dabei kann die typische steinharte Konsistenz des undifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms dazu führen, dass nicht ausreichend Material via FNA gewonnen werden und somit keine endgültige zytologisch-pathologische Diagnose gestellt werden kann. In solchen Fällen kommt die Tru-Cut-Biopsie zum Einsatz, mit der größere Mengen an Gewebe gesichert und histopathologisch untersucht werden können (Na et al. 2017). Sollte auch hiermit nicht ausreichend Material gewonnen werden können, muss dennoch auf die Notwendigkeit einer prätherapeutischen histologischen Sicherung hingewiesen werden, die in seltenen Fällen auch via primärer chirurgischer Probeexzision mit intraoperativer Schnellschnittuntersuchung erfolgen kann (Smallridge et al. 2012), jedoch essenziell ist für die zielführende weitere Behandlung des Patienten. Aktuelle Daten zeigen, dass leider noch immer bei ca. 40 % der betroffenen Patienten mit ATC die korrekte histopathologische Diagnose erst intraoperativ gestellt wird (Goffredo et al. 2015). Auch beim PDTC werden nur ca. 1/3 aller Fälle präoperativ korrekt mittels FNA klassifiziert (Bongiovanni et al. 2009), sodass diese zugunsten der Tru-Cut-Biopsie verlassen werden sollte.

Differenzialdiagnosen

Durch die histologische Sicherung soll die Diagnose des ATC und PDTC von möglichen anderen – ebenfalls seltenen – Karzinomentitäten der Schilddrüse abgegrenzt werden. Dabei bietet das ATC typischerweise ein klassisches histopathologisches Bild, das mikroskopisch geprägt ist von polymorphen und pleomorphen Zellen sowie massenhaften Mitosen und oftmals durchsetzt ist mit nekrotischen und sklerotischen Tumoranteilen (Schmid et al. 2003; Baloch und LiVolsi 2008). In manchen Tumorabschnitten können spindelige Zellen dominieren, in anderen osteoklastenartige Riesenzellen.
Entsprechend dem auf der Konsensuskonferenz in Turin entwickelten Algorithmus zur Diagnostik des PDTC fußt dieser zum einen auf dem Nachweis von Malignität via Gefäßinvasion und/oder invasivem Wachstum und einem soliden, trabekulären oder insulären Wachstumsmuster dieses Karzinoms. Des Weiteren ist mindestens eins der folgenden drei Kriterien zur Diagnose des PDTC erforderlich:
1)
das Vorliegen sog. „convoluted nuclei“ (Zellkerne mit irregulärer gyrierter Oberfläche, die kleiner sind als die Kerne des papillären Schilddrüsenkarzinoms und dunkleres Chromatin aufweisen).
 
2)
das Vorliegen von Tumornekrosen.
 
3)
drei oder mehr Mitosen pro zehn hochauflösenden Gesichtsfeldern (Volante et al. 2007; Dettmer et al. 2019).
 
Infrage kommende Differenzialdiagnosen zum ATC und PDTC, die zum Teil histopathologisch nur schwer zu unterscheiden sind, sind z. B. das Hürthle-Zellkarzinom, Schilddrüsenlymphome oder -sarkome oder in die Schilddrüse metastasierte Karzinome, wie z. B. das maligne Melanom, Sarkome oder Nierenzellkarzinome (Schmid et al. (2019); Smallridge et al. 2012; Eilers et al. 2014; Synoracki et al. 2015; Dettmer et al. 2019). (Abb. 1a–m)
Zur erfolgreichen Behandlung des Patienten ist die korrekte histologische Diagnose essenziell – diesbezüglich erfordert die adäquate Abgrenzung der unterschiedlichen Karzinomentitäten voneinander einen versierten Pathologen. Im Zweifel sollte deshalb zur Sicherung der korrekten histologischen Diagnose eine Referenzpathologie angefordert werden.

Fernmetastasen

Da bei ca. 50 % der Patienten mit ATC zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits Fernmetastasen vorliegen (Kebebew et al. 2005), schließt sich der lokalen Diagnostik eine sinnvolle Bildgebung zum Ausschluss bzw. Nachweis von Fernmetastasen an. Liegt ein metastasiertes Leiden vor, sollte eine präoperative PET-CT-Untersuchung mit 18-FDG erfolgen. Diese kann aufgrund der hohen Glucoseutilisation des ATC auch zur Abgrenzung zwischen ATC und differenziertem Schilddrüsenkarzinom dienen (Smallridge et al. 2012) und hat sich in den letzten Jahren gegenüber der Standard-Computertomografie bewährt (Poisson et al. 2010). Sie ist besonders dann anzuraten, wenn eine erweiterte Resektion im Halsbereich erwogen wird und präoperativ eine adäquate Einschätzung des Vorliegens einer potenziellen Metastasierung erfolgen soll.
Das PDTC hingegen kann eine variable Verstoffwechselung von Radiojod zeigen, sodass der frühzeitige Nachweis eines Rezidivs bzw. von Metastasen durchaus via 131I/123I-Ganzkörper-Szintigrafie gestellt werden kann. Besteht jedoch der Verdacht auf radiojodrefraktäre Anteile des PDTC, sollte diese Diagnostik um eine PET-CT-Untersuchung mit 18-FDG ergänzt werden.
Diese hat sowohl beim ATC wie auch beim PDTC einen essenziellen Stellenwert in der langfristigen Verlaufsbeobachtung multimodal behandelter Patienten erlangt zum adäquaten Monitoring des Auftretens von lokalen Rezidiven wie auch Lymphknoten- und Fernmetastasen (Fugazzola et al. 2019; Ibrahimpasic et al. 2019).
Essenziell ist, dass die initiale Diagnostik nicht zu einer unnötigen Verzögerung der Therapieinitiierung von Patienten mit ATC führen, da aufgrund des raschen Tumorwachstums eine rasche Therapieeinleitung zeitkritisch ist.

Therapieziele

Die individuellen Therapieziele orientieren sich an mehreren Aspekten, die neben dem initialen Tumorstadium den Allgemeinzustand und die Komorbiditäten des Patienten sowie dessen individuelle Vorstellungen und Wünsche respektieren sollte. Dabei ist es essenziell, dem Patienten seine Erkrankung umfassend und verständlich darzustellen, ihm ein realistisches Bild in Bezug auf die potenziell zu erreichenden Therapieziele zu bieten und ihn aktiv in den weiteren Entscheidungsprozess bezüglich seines Behandlungsverlaufes miteinzubeziehen. Vorrangiges Ziel ist es neben der aus onkologischer Sicht erfolgreichen Behandlung, die Lebensqualität des Patienten zu sichern. Dabei können die Therapieziele von einem aggressiven Therapieregime mit dem Versuch bzw. Ziel der Kuration bis hin zu einem palliativen Behandlungskonzept bei einem fortgeschrittenen Tumorleiden – insbesondere beim ATC – variieren (Smallridge et al. 2012; Fugazzola et al. 2019). Im Hinblick auf ein kuratives Therapiekonzept sollte eine R0-Resektion des ATC/PDTC angestrebt werden. In fortgeschrittenen Tumorstadien gilt es auf der einen Seite unnötige inkomplette Operationen, auf der anderen Seite den Erstickungstod des Patienten vorzubeugen und zu vermeiden.

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Die aktuell empfohlene Therapie des ATC basiert – bis auf einzelne Ausnahmen – auf nicht randomisierten, retrospektiven Daten und muss dementsprechend kritisch in ihrer Aussagekraft und Wertigkeit beurteilt werden (Smallridge et al. 2012). Die Datenlage zum PDTC ist noch schlechter, sodass die Empfehlungen zur Behandlung dieser Patienten größtenteils auf Expertenmeinungen basieren (Fugazzola et al. 2019).
Die Indikationsstellung zur kurativen operativen Intervention beim ATC basiert auf der präoperativen korrekten histopathologischen Diagnose sowie einem adäquaten präoperativen Staging, das das Vorliegen einer ausgedehnten zervikoviszeralen Infiltration und Fernmetastasen ausschließt.
Diesbezüglich belegen multiple Studien einen klaren Überlebensvorteil für Patienten mit ATC, deren Tumor R0 reseziert werden konnte (Passler et al. 1999; Goffredo et al. 2015; Wendler et al. 2016). Goffredo et al. haben in einer 2015 publizierten retrospektiven Analyse mit Daten der NCDB an 680 Patienten, von denen 335 operiert wurden, gezeigt, dass – egal in welchem Tumorstadium – eine Operation bei Patienten mit ATC mit einem verlängertem Gesamtüberleben assoziiert war (im Stadium IVA 9,7 Monate mit Operation vs. 3,0 Monate ohne Operation, im Stadium IVB 4,2 Monate vs. 3,4 Monate, im Stadium IVC 3,4 Monate vs. 1,7 Monate). Bei 60 % der evaluierten Patienten mit einem Stadium-IVA-Karzinom konnte eine R0-Resektion erzielt werden, jedoch nur noch bei 30 bzw. 36 % im Stadium IVB bzw. IVC. Die Arbeitsgruppe belegte, dass das Ergebnis der Operation, sprich die Möglichkeit der R0-Resektion, lediglich im Stadium IVA mit einem verbessertem Gesamtüberleben für die betroffenen Patienten assoziiert war. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte für Patienten im Stadium IVB und IVC – unabhängig davon, ob sie R0, R1 oder R2 reseziert wurden – nicht festgestellt werden (Goffredo et al. 2015). Ähnliche Ergebnisse wurden auch von anderen Arbeitsgruppen publiziert, die insbesondere im Stadium IVA und resektablem Stadium IVB einen Überlebensvorteil für die betroffene Patienten nach potenziell kurativer Operation feststellten – u. a. auch in der einzig prospektiven Studie zu diesem Thema von De Crevoisier et al. (De Crevoisier et al. 2004; Baek et al. 2017).
Im Gegensatz dazu haben Brignardello et al. retrospektiv 55 Patienten mit Stadium-IVB- und -IVC-Karzinomen evaluiert. 17 von 24 Stadium IVB- und 24 von 31 Stadium IVC-Karzinom-Patienten wurden operiert. 20 dieser Patienten erhielten ein „aggressives Tumordebulking“, das neben der Thyreoidektomie und Lymphadenektomie die Resektion der angrenzenden Muskulatur und Gefäße, des ipsilateralen N. laryngeus recurrens, der Muskelschicht des Ösophagus, der Oberfläche der Trachea und/oder eine Sternotomie beinhaltete. Das Gesamtüberleben nach aggressivem Debulking war in dieser Studiengruppe besser als nach lediglich einem palliativen partiellen Tumordebulking (Brignardello et al. 2014). Die Ergebnisse der hier zitierten Studien müssen in der Hinsicht kritisch gesehen werden, als dass es sich größtenteils um retrospektiv erhobene Daten handelt und multiple Bias – wie zum Beispiel die sich der Operation anschließenden multimodalen Therapien – diese beeinflussen (Tiedje et al. 2018).
Zusammenfassend ist jedoch aktuell akzeptiert, dass Patienten mit einem auf die Schilddrüse begrenzten ATC (UICC St. IVA) bzw. mit extrathyreoidaler Tumorinfiltration ohne Infiltration des oberen Aerodigestivtraktes (resektables UICC Stadium IVB) einer Operation im kurativen Sinne zugeführt werden sollten (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013; Haddad et al. 2015; Wächter et al. 2020). Chirurgisches Ziel ist es hierbei eine R0- bzw. zumindest R1-Resektion zu erzielen.
Patienten mit einem auf die Schilddrüse begrenzten ATC (UICC St. IVA) bzw. mit extrathyreoidaler Tumorinfiltration ohne Infiltration des oberen Aerodigestivtraktes (resektables UICC Stadium IVB) sollten einer Operation im kurativen Sinne zugeführt werden. Chirurgisches Ziel ist es hierbei eine R0- bzw. zumindest R1-Resektion zu erzielen.
Eine „Grauzone“ bei der Indikationsstellung zur Operation bleiben dementsprechend die lokal fortgeschrittenen Stadium IVB-Karzinome, die primär nicht resektabel sind. Die Leitlinien empfehlen an diese Stelle gegebenenfalls eine präoperative neoadjuvante Radiochemotherapie zum Downstaging dieser Tumore mit ggf. anschließender Operation (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013). Nicht selten jedoch kann eine lokale Infiltration erst bei der intraoperativen Exploration oder durch Schnellschnittuntersuchung festgestellt werden. Bei in einem solchen Fall lokal nicht vollständig resektablem Tumor ist insofern, wenn mit geringer Komorbidität durchführbar, eine R1/R2-, bzw. Debulking-Operation gerechtfertigt, da sie möglicherweise mit einer Verbesserung der Gesamtprognose im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts verbunden ist (Foote et al. 2011). Liegt im Stadium IVB hingegen eine zervikoviszerale Infiltration mit Invasion des Aerodigestivtraktes vor, welche auch nach neoadjuvanter Therapie nicht resektabel erscheint oder handelt es sich um ein Stadium IVC-Karzinom mit Vorliegen von Fernmetastasen besteht keine Indikation zur chirurgischen Intervention, insbesondere nicht im Sinne einer multiviszeralen Resektion.
Liegt im Stadium IVB eine zervikoviszerale Infiltration mit Invasion des Aerodigestivtraktes vor, welche auch nach neoadjuvanter Therapie nicht resektabel erscheint oder handelt es sich um ein Stadium IVC-Karzinom mit Vorliegen von Fernmetastasen besteht keine Indikation zur chirurgischen Intervention.
Die Indikationsstellung zur operativen Intervention beim PDTC basiert ebenfalls auf der präoperativen korrekten histopathologischen Diagnose, wird jedoch im Gegensatz zum ATC nicht durch das Vorliegen einer ausgedehnten zervikoviszeralen Tumorinfiltration oder Fernmetastasen ausgeschlossen. Primäres Ziel in der Behandlung des PDTC ist die lokale Tumorkontrolle . Dementsprechend wird eine Thyreoidektomie mit zentraler Lymphadenektomie empfohlen. Beim Verdacht auf das Vorliegen lateraler zervikaler Lymphknotenmetastasen sollten selbige reseziert werden (Ibrahimpasic et al. 2014). In einzelnen Fällen kann auch die Indikation zur zervikoviszeralen Resektion bei Infiltration des Aerodigestivtraktes gegeben sein – dies sollte jedoch nur nach sorgfältiger präoperativer Evaluation und Aufklärung des Patienten über die damit potenziell assoziierten Komplikationen und Folgen im Sinne einer kurativer Therapieintention erfolgen (Sanders et al. 2007). Resektable ossäre oder pulmonale Metastasen des PDTC sollten ebenfalls primär einer chirurgischen Therapie, z. B. via Thorakoskopie, zugeführt werden (Moneke et al. 2018; Kato et al. 2019).
Während bei differenzierten Karzinomen durchaus multiviszerale Resektionen durchgeführt werden, ist dies beim PTCD in der Regel nicht indiziert (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013; Haddad et al. 2018).

Therapiealternativen

Strahlentherapie

Zahlreiche Studien belegen, dass eine Radiatio das Überleben von Patienten mit ATC verlängert (Wang et al. 2006; Kwon et al. 2016; Pezzi et al. 2017). Dementsprechend gehört sie fest zum Behandlungsregime und kann entweder als neoadjuvantes Konzept eingesetzt werden, um eine potenziell resektable Behandlungssituation zu erreichen, als adjuvante Therapie nach erfolgter Operation zur Vermeidung des Auftretens eines Lokalrezidivs oder im palliativen Therapiesetting (Smallridge et al. 2012).
Anhand einer 2016 publizierten Meta-Analyse von Kwon et al., in die insgesamt 1147 Patienten mit ATC eingeschlossen wurden, konnten die Autoren zeigen, dass eine adjuvante Radiatio nach vorheriger Operation vor allem für Patienten mit Stadium IVA- und IVB-Karzinomen mit einem Überlebensvorteil assoziiert war (Kwon et al. 2016). Diesbezüglich belegte die Arbeitsgruppe um Haymart et al. an 2743 Patienten mit ATC, dass die Radiatio das Gesamtüberleben auf im Median 5 versus 1,7 Monate ohne Radiatio verlängerte (Haymart et al. 2013). Unklar bleibt allerdings, welche Strahlendosis appliziert, ob die Radiatio als neoadjuvantes oder adjuvantes Konzept eingesetzt werden sollte und welchen Vorteil eine zusätzliche Chemotherapie bewirkt. Zahlreiche Studien belegen jedoch, dass eine höhere Strahlendosis mit einem verlängerten Gesamtüberleben der betroffenen Patienten assoziiert ist (Sun/Wang et al. > 40 Gy, Dumke et al. > 50 Gy, Pezzi et al. 60–75 Gy) (Wang et al. 2006; Sun et al. 2013; Dumke et al. 2014; Pezzi et al. 2017). Auch in der palliativen Situation, z. B. zur Behandlung von zerebralen oder ossären Metastasen, kann die Radiatio beim ATC eingesetzt werden (Smallridge et al. 2012).
Die Datenlage zur Radiatio beim PDTC ist spärlich und basiert auf Daten zu gut differenzierten oder anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen. Ein therapeutischer Nutzen durch die Radiatio wird u. a. in der lokalen Tumorkontrolle von primär nicht resektablen radiojodrefraktären PDTC oder nicht resektablen Lokalrezidiven bzw. zervikalen Lymphknotenmetastasen radiojodrefraktärer PDTC gesehen (Sanders et al. 2007; Fugazzola et al. 2019). Außerdem kann die Radiatio beim Vorliegen von ossären, pulmonalen oder zerebralen Metastasen des PDTC zur lokalen Tumorkontrolle und Symptomlinderung indiziert sein (Chen et al. 2009; Hamilton et al. 2017; Dunne et al. 2018).

Chemotherapie

Der potenziell positive Effekt einer Chemotherapie beim ATC wurde in den letzten Jahren in zahlreichen Studien mit verschiedenen Therapeutika evaluiert – oftmals allerdings nur an kleinen Patientenkohorten oder in Fallberichten. Bis auf eine Ausnahme liegen keine prospektiv-randomisierten, kontrollierten Studien zur Bedeutung unterschiedlicher Chemotherapeutika beim ATC vor. Die einzige prospektive Studie zu diesem Thema wurde 2012 von Sosa et al. durchgeführt. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass eine Kombinationsbehandlung aus dem antiangiogen wirkenden Fosbretabulin mit Paclitaxel und Carboplatin mit einem – wenn auch statistisch nicht signifikantem – längeren Gesamtüberleben assoziiert war als die alleinige Therapie mit Paclitaxel und Carboplatin (1-Jahres-Überleben 33,3 % versus 7,7 %) (Sosa et al. 2014). Insbesondere Patienten, die operiert wurden, profitierten von einer additiven Therapie mit der Kombination aus Fosbretabulin, Paclitaxel und Carboplatin (Gesamtüberleben 8,2 Monate nach Kombinationstherapie versus vier Monate ohne Fosbretabulin). Einen Stellenwert in der aktuellen Therapie des ATC hat diese Therapiekombination jedoch letztlich nicht eingenommen.
Die meisten retrospektiven Studien belegen jedoch, dass die Applikation einer Chemotherapie im Rahmen einer multimodalen Therapien des ATC bestehend aus Operation, Radiatio und Chemotherapie mit einem verlängerten Gesamtüberleben für die betroffenen Patienten assoziiert ist (Haymart et al. 2013; Wendler et al. 2016). Da die aktuell empfohlenen Chemotherapien – meistens bestehend aus einer Kombination von Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel), und/oder Antrazyklinen (Doxorubicin) und/oder Platin (Cisplatin, Carboplatin) – mit multiplen Nebenwirkungen vergesellschaftet sein können, sollten sie vor allem als Kombinationstherapie in Verbindung mit einer Radiatio und Operation nur bei Patienten in entsprechend gutem Allgemeinzustand und Tumorstadium verabreicht werden (Smallridge et al. 2012). Insbesondere beim Stadium-IVC-Karzinom gibt es keine Chemotherapie, die nach aktuellem Kenntnisstand zu einem verlängerten Gesamtüberleben der betroffenen Patienten führt. Gerade bei diesen Patienten müssen die potenziellen Vor- und Nachteile einer systemischen Chemotherapie abgewogen werden, um eine dem Tumorstadium angemessene, die Lebensqualität des Patienten berücksichtigende Therapie einzuleiten.
In der Behandlung des PDTC kommt der Chemotherapie aktuell zugunsten zielgerichteter Tumortherapien (siehe Abschn. 7.3) nahezu keine Bedeutung zu (Fugazzola et al. 2019). Es existieren lediglich vereinzelte Daten zu der Wirksamkeit kombinierter Radiochemotherapien beim fortgeschrittenen radiojodrefraktäre PDTC (Auersperg et al. 1990; Albero et al. 2016).
Um potenzielle neue effiziente Therapieoptionen für Patienten mit ATC und PDTC zu erschließen, sollten die Patienten an Zentren behandelt und in klinische Studien mit neuen Substanzen und in Registerstudien eingeschlossen werden. Es sollte bei allen Patienten ein molekularpathologisches Screening durchgeführt werden mit dem Ziel, targetierbare Treibermutationen aufzudecken und den Studieneinschluss zu ermöglichen.

Zielgerichtete Tumortherapien

Das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie, der Genetik und der Epigenese des ATC und PDTC hat in den letzten Jahren dazu geführt, dass eine Reihe neuer therapeutischer Konzepte im Sinne zielgerichteter Tumortherapien entwickelt wurden. Die Erkenntnisse über verschiedene, in undifferenzierten und entdifferenzierten Karzinomen vorliegenden Mutationen, die Auswirkungen auf die Aktivierung von Signalwegen oder Unterdrückung von Tumorsuppressorgenen haben, sowie zytogenetische Analysen, Untersuchungen zu miRNAs, der Tumorangiogenese und Proteinanalysen wachstumsaktivierender Signalwege, nebst den Effekten der Immunmodulation durch die Tumorzell-Wirtsinteraktion, bieten neue Ansätze zur zielgerichteten medikamentösen Intervention.
Bei Patienten mit ATC und PDTC sollte deshalb unmittelbar nach der Operation eine molekulargenetische Analyse durchgeführt und die Möglichkeit für eine zielgerichtete Therapie evaluiert werden. Ist ein onkogener Treiber erkannt, erlauben spezifisch darauf ausgerichtete Substanzen die zielgerichtete Therapie. Um möglichst alle potenziellen Therapieoptionen, von denen die aussichtsreichsten im Folgenden kurz angerissen werden, wie auch den Einschluss in klinische Studien prüfen zu können, sollten diese Patienten mit einem interdisziplinären Team in einem spezialisierten Zentrum diskutiert werden.
Beim ATC wird gelegentlich eine Aktivierung des P13K/AKT-Signalweges beobachtet. Hier greifen mTOR (mechanistic-Target-of-Rapamycin)-Inhibitoren wie Everolimus an. Für Everolimus konnte in Fallberichten und in Phase-II-Studien mit jeweils einstelligen Patientenzahlen mit ATC ein progressionsfreies Überleben zwischen 2,2–3,7 Monaten erzielt werden (Lim et al. 2013; Wagle et al. 2014; Hanna et al. 2018; Harris et al. 2019).
Beim ATC mit BRAF-V600E-Mutation zeigte vor allem die Kombination der Inhibitoren Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib bei mehrfach vorbehandelten Patienten eine objektivierbare Ansprechrate von fast 70 % (11/16), die bei der Mehrzahl der progressionsfreien Patienten (7/11) für den Studienzeitraum und damit für mindestens ein Jahr anhielt (Subbiah et al. 2018).
Auch der ALK-Inhibitor Crizotinib und der Histon-Deacetylase-Inhibitor Valproat zeigten in Fallberichten und kleineren Fallserien ein Tumoransprechen und verlängertes progressionsfreies Überleben bzw. Gesamtüberleben für Patienten mit ATC (Noguchi et al. 2009; Godbert et al. 2015; Marten und Gudena 2015). Hier stehen aber ergänzende Untersuchungen derzeit weiter aus.
Mangels suffizienter Therapiealternativen kommt der Therapie mit Tyrosin- bzw. Multikinaseinhibitoren insbesondere beim fortgeschrittenen PDTC eine essenzielle Bedeutung zu und stellt einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Diesbezüglich belegte die 2014 publizierte randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-DECISION-Studie an 417 Patienten mit Tumorprogress eines radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei 207 mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib behandelten Patienten auf 10,8 Monate im Therapiearm versus 5,8 Monate im Placeboarm (Brose et al. 2014). Ähnlich gute Ergebnisse erzielte die 2015 publizierte SELECT-Studie. In diese ebenfalls randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie wurden 392 Patienten mit Progress eines radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms eingeschlossen und 261 dieser Patienten mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Lenvatinib behandelt. Eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens konnte auf 18,3 Monate im Therapiearm versus 3,6 Monate im Placeboarm verzeichnet werden (Schlumberger et al. 2015). Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen wurden Sorafenib und Lenvatinib für die Behandlung des radiojodrefraktären, progressiven, rezidivierenden und metastasierten PDTC zugelassen, obgleich es an Daten mangelt, die ein verlängertes Gesamtüberleben der betroffenen Patienten zeigen konnten. Des Weiteren muss angemerkt werden, dass sowohl Sora- wie auch Lenvatinib mit einer hohen Rate an Nebenwirkungen assoziiert sind und dementsprechend die Lebensqualität der Patienten deutlich negativ beeinflussen können (Viola et al. 2016). Ein weiterer Therapieansatz zur Behandlung radiojodrefraktärer Schilddrüsenkarzinome, der jedoch bisher keinen breiten Eingang in den klinischen Alltag gefunden hat, ist der Versuch der Reinduktion des Natrium-Jodid-Symporters mit dem Ziel der Wiederaufnahme von Radiojod u. a. durch die Therapie mit dem Multikinaseinhibitor Selumetinib (Ho et al. 2013; Wächter et al. 2018c).
In jüngerer Zeit haben sich verschiedene Tyrosinkinaseinhibitoren wie Pazopanib, Sorafenib oder Lenvatinib in Phase-II-Studien auch beim ATC als gelegentlich wirksam erwiesen (Bible et al. 2012; Savvides et al. 2013; Tahara et al. 2017). Eine Monotherapie mit Lenvatinib zeigte eine objektive Ansprechrate von 24 % der Behandelten in einer Phase-II-Studie – was in Japan zur Zulassung zur Behandlung der anaplastischen Karzinome führte (Tahara et al. 2017). Eine Nachfolgestudie brachte gleiche Ansprechraten und eine Krankheitsstabilisierung bei 70 % der Patienten, allerdings mit der Einschränkung eines ausgeprägten Nebenwirkungsprofils (Takahashi et al. 2019). Eine randomisierte Vergleichsstudie der Therapie mit Lenvatinib gegen „best supportive care“ bei 32 Patienten mit einem ATC UICC Stadium IVC ergab ein medianes Überleben von 4,2 vs. 2 Monate unter palliativer Behandlung (Iwasaki et al. 2020).
Insoweit ist die Wirksamkeit prinzipiell belegt, aber die erwähnten Tyrosinkinaseninhibitoren scheinen beim ATC und PDTC vor allem ein Potenzial in der Kombination mit Antikörpern gegen den Liganden des programmierten Zelltod-Rezeptors bei der immunonkologischen Therapie innezuhaben. Diesbezüglich stellt die immunonkologische Therapie des ATC und PDTC mit Checkpoint-Inhibitoren einen weiteren aussichtsreichen Therapieansatz dar (Brauner et al. 2016; Kollipara et al. 2017). Aktuell sind beim ATC die Immuncheckpoint-Inhibitoren Ipilimumab (Antikörper gegen CTLA-4), Pembrolizumab, Nivolumab (Antikörper gegen PD-1) und Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab (PD-L1 Antikörper) in der Prüfung (Antonelli et al. 2018; Ma et al. 2020). Während die Monotherapie mit PD-1 und PD-L1-Inhibitoren bislang nur in Einzelfällen erfolgreich war, liegen Erfahrungen aus retrospektiven Fallserien vor, die ein besseres Ansprechen bei einer sequenziellen Therapie oder als Ergänzung zu einer laufenden Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren zeigten. Bei mehr als 40 % sog. „austherapierter“ Patienten mit ATC wurde noch ein Ansprechen gesehen und ein progressionsfreier Krankheitsverlauf von plus drei sowie ein Gesamtüberleben von sieben Monaten nach Gabe von Pembrolizumab registriert (Iyer et al. 2018).
Die Rationale einer Kombination eines Tyrosinkinaseinhibitors mit Immuncheckpoint-Inhibitoren leitet sich aus präklinischen Tiermodellen ab, die erhebliche Veränderungen des immunologischen Tumor-Mikromilieus durch Lenvatinib zeigten. Im Besonderen wurde eine erhebliche Zunahme von tumorinfiltrierenden immunologisch aktiven Lymphozyten (TILs), ferner den tumorassoziierten Makrophagen und von sog. Polymorphonuclear Myeloid Derived Suppressor Cells (PMDS) gesehen (Gunda et al. 2019). Eine aktuelle Studie prüft deshalb die Kombinationstherapie von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei anaplastischen und schlecht differenzierten, BRAF-V600E negativen Schilddrüsenkarzinomen. Von den ersten acht Patienten sind zum formalen Beobachtungsende der Studie (zwölf Monate) mehr als 60 % bei guter Verträglichkeit progressionsfrei unter Therapie. Drei Patienten mit einem anaplastischen, systemisch metastasierten Schilddrüsenkarzinom hatten eine komplette Remission. Bei zwei Patienten wurde die Therapie nach anhaltender Vollremission zwischenzeitlich beendet. Die Studie wurde daraufhin im Sinne einer Zulassungsstudie erweitert und die Zwischenergebnisse lassen vermuten, dass die beschriebene Kombinationstherapie eine neuen Behandlungsoption bei diesen seltenen, hochaggressiven Tumoren sein wird (Dierks et al. 2018).
Zusammenfassend kann herausgehoben werden, dass die konsequente multimodale Therapie der ATC bereits mit den „konventionellen“ Methoden (Operation, Radiochemotherapie) die Überlebenschancen für diese Patienten nachweislich erhöht (Song et al. 2020). Eingesetzt werden die zielgerichteten Tumortherapien beim ATC aktuell als Zweitlinien-Therapien nach Versagen bzw. Ausschöpfung der oben erwähnten konventionellen etablierten Therapieansätze.
Die Berichte aus den zahlreichen aktuellen Studien mit zielgerichteten Therapien beim ATC und PDTC lassen erkennen, dass der Schwerpunkt der aktuellen Forschung auf der Evaluation wirksamer zielgerichteter Kombinationstherapien bei charakterisierbaren Treibermutation und der Kombinationstherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren liegen sollte.
Für das klinische Management dieser seltenen Patienten mit ATC und PDTC ist aber damit auch festzuhalten, dass nur ein frühzeitiges molekulares Screening und die suffiziente interdisziplinäre Konsultation den Zugang zu den in naher Zukunft verfügbaren individualisierten Therapien ermöglicht.

Multimodale Tumortherapie

Die aktuell vorliegenden ausschließlich retrospektiv erhobenen Daten zum ATC belegen, dass eine multimodale Therapie bestehend aus Operation, Radiatio und/oder Chemotherapie und ggf. individuellen zielgerichtete Tumortherapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) vor allem bei Patienten mit Stadium IVA- und IVB-Karzinomen mit einem verlängerten Gesamtüberleben für die betroffenen Patienten assoziiert ist (Haymart et al. 2013; Sugitani et al. 2018). Diesbezüglich zeigten Haymart et al. an 448 Patienten mit UICC-Stadium-IVA- und IVB-Karzinomen, dass eine multimodale Therapie mit einem um sieben Monate verlängertem Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Intervention assoziiert ist (Haymart et al. 2013).
Auch die Therapie des PDTC basiert auf einem multimodalen Behandlungsansatz. Während primär eine Operation in Kombination mit einer Radiojodtherapie empfohlen wird, kann diese Therapie – insbesondere beim fortgeschrittenen radiojodrefraktären PDTC – um die Radiatio von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen sowie zielgerichtete Tumortherapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren erweitert werden (Sanders et al. 2007; Schmidt et al. 2017), wodurch in vielen Fällen ein mehrjähriges Überleben der Patienten erzielt wird.
Zur Optimierung der Therapieoptionen sollten die an einem ATC/PDTC erkrankten Patienten in Expertenzentren gebündelt werden, die multimodale Therapiekonzepte im Rahmen interdisziplinär durchgeführter prospektiver Studien anbieten können.
Ein multimodales Therapiekonzept bestehend aus Operation, Radiatio und Chemotherapie stellt aktuell den Goldstandard in der kurativ intendierten Behandlung des ATC dar und kann ggf. um individuelle, zielgerichtete Behandlungsansätze (Tyrosinkinaseinhibitoren etc.) ergänzt werden.

Radiojodtherapie

Im Gegensatz zum ATC, welches als radiojodrefraktär gilt, können PDTC im Laufe der Erkrankung eine variable Aufnahme von Jodid zeigen. Dementsprechend wird derzeit im Rahmen der Erstlinientherapie eine hochdosierte Radiojodtherapie für alle Patienten mit PDTC empfohlen (Sanders et al. 2007). Selbige kann im Laufe der Erkrankung auch zur Behandlung von Rezidiven, Lymphknoten- oder Fernmetastasen eingesetzt werden, sofern diese eine nach wie vor signifikante Verstoffwechselung von Radiojod zeigen (Berdelou et al. 2018).
Im Gegensatz zum ATC kann das PDTC eine variable Aufnahme von Radiojod zeigen und sollte dementsprechend im Anschluss an eine Operation primär einer Radiojodtherapie zugeführt werden.

Verfahrenswahl und präoperative Planung

Die Verfahrenswahl beim ATC und PDTC richtet sich nach dem Tumorstadium und dem Allgemeinzustand des Patienten. Aus Gründen der Übersichtlichkeit werden beide Karzinomentitäten im Folgenden getrennt aufgeführt.

ATC – Vorgehen bei Patienten mit UICC St. IVA

Für den seltenen Fall, dass ein auf die Schilddrüse begrenztes ATC vorliegt, wird eine radikale Tumorresektion mit früher postoperativer adjuvanter multimodaler Therapie empfohlen. Dazu ist laut aktuellen Leitlinien bei unilateralem Befall nicht obligat eine Thyreoidektomie erforderlich, ggf. reicht auch eine Hemithyreoidektomie der betroffenen Seite mit Resektion der potenziell befallenen ipsilateralen Lymphknoten aus (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013) – auch um das Risiko einer beidseitigen Parese des N. laryngeus recurrens zu vermeiden. Diesbezüglich sind die Daten jedoch uneinheitlich. So konnten Lin et al. in einer retrospektiven Datenauswertung von 1567 Patienten der SEER-Datenbank zeigen, dass die Thyreoidektomie anderen Operationsverfahren wie z. B. der Hemithyreoidektomie oder der subtotalen Resektion in Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten überlegen war – das mediane Überleben nach Thyreoidektomie betrug zehn Monate, nach Hemithyreoidektomie oder subtotaler Resektion nur vier Monate. Im Gegensatz dazu spielte das Ausmaß der Lymphknotendissektion nur eine untergeordnete Rolle und war nicht statistisch signifikant mit dem Gesamtüberleben der Patienten assoziiert (Lin et al. 2019). Ältere Arbeiten empfehlen zudem eine radikalere Herangehensweise mit simultaner Resektion der geraden Halsmuskulatur (Dralle und Gimm 1996).
Übergeordnetes Ziel sollte die R0-Resektion des Tumors sein, die laut aktuellen Daten das Gesamtüberleben der Patienten deutlich verlängern kann (Goffredo et al. 2015).
Anschließend an die Operation sollte, dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst, zeitnah – im Idealfall ca. 1–3 Wochen nach der Operation – eine Radiochemotherapie initiiert werden (Smallridge et al. 2012). Zeigt sich im Anschluss an diese Therapie ein Progress, kann eine zielgerichtete, ggf. auf den jeweiligen Tumor angepasste individualisierte Tumortherapie initiiert werden (Wächter et al. 2018b). (Abb. 2a/d).

ATC – Vorgehen bei Patienten mit primär resektablem UICC-Stadium-IVB-Karzinom

Beim extrathyreoidalen ATC ohne Infiltration des Aerodigestivtraktes ist analog zum Stadium-IVA-Karzinom ebenfalls die lokale radikale Tumorresektion indiziert. In diesem Stadium wird jedoch die Thyreoidektomie mit Lymphadenektomie des zentralen Kompartiments empfohlen, da hier bei ca. 40–60 % der Patienten in diesem Tumorstadium bereits Lymphknotenmetastasen vorzufinden sind. Bedarfsorientiert sollte auch eine Lymphadenektomie des lateralen Kompartiments erfolgen, wenn der Hinweis für Lymphknotenmetastasen in diesem Kompartiment besteht (Dralle und Gimm 1996; Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013).
Ziel sollte auch in diesem Tumorstadium die R1/R0-Resektion des Tumors sein. Anschließend an die Operation sollte, dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst, zeitnah – im Idealfall ca. 1–3 Wochen nach der Operation – eine Radiochemotherapie initiiert werden (Smallridge et al. 2012). Zeigt sich im weiteren Krankheitsverlauf ein Progress, kann die Initiierung einer zielgerichteten Tumortherapie evaluiert werden. (Abb. 2a/d)

ATC – Vorgehen bei Patienten mit primär nicht resektablem UICC-Stadium-IVB-Karzinom

Liegt im Stadium IVB eine Zervikoviszeralinfiltration mit Infiltration des Ösophagus, der Trachea oder der A. carotis vor oder ist der Mediastinalraum mit Infiltration des Truncus brachiocephalicus oder des Aortenbogens betroffen, gilt der Tumor als lokal irresektabel. In diesem Stadium sollte geprüft werden, ob durch eine neoadjuvante Radio-/Chemotherapie eine sekundäre Resektabilität des Tumors erzielt werden kann (Higashiyama et al. 2010; Cabanillas et al. 2018).
Die Radikalität der sich in diesem Tumorstadium anschließenden Operation sollte individuell dem Alter, den Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst werden. Bis auf wenige Ausnahmen belegt die aktuelle Literatur, dass im Allgemeinen in diesem Tumorstadium durch eine multiviszerale Resektion, die mit multiplen Komplikationen für den betroffenen Patienten einhergehen kann, keine bzw. nur eine marginale Lebensverlängerung erzielt wird (Brauckhoff et al. 2010). Im Gegensatz dazu konnten Sugitani et al. an 233 Patienten mit Stadium-IVB-Karzinomen zeigen, dass vereinzelte Patienten im fortgeschrittenen Stadium IVB durchaus von radikalen Operationen, die die Pharyngo-/Laryngektomie, die partielle Resektion von Trachea oder Ösophagus oder die Sternotomie mit Resektion von Tumor im Mediastinalraum beinhaltet, profitieren können (Sugitani et al. 2018).
Von Debulking-Operationen sollte in diesem Tumorstadium abgesehen werden, da diese keinen Überlebensvorteil für die Patienten bedeuten (Goffredo et al. 2015).
Auch in diesem Tumorstadium schließt sich der Operation eine möglichst zeitnahe adjuvante radioonkologische und ggf. zielgerichtete individualisierte Tumortherapie an (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013). (Abb. 2b/d und 3ac).

ATC – Vorgehen bei UICC-Stadium-IVC-Karzinom

Patienten in diesem Stadium haben im Allgemeinen eine äußerst schlechte Prognose, zumal es keine eindeutigen Daten gibt, dass eine aggressive multimodale Therapie das Überleben der betroffenen Patienten signifikant verlängern kann. Diese Tatsache muss man mit den Patienten ausführlich besprechen und in Anbetracht des Allgemeinzustandes des Patienten, der ggf. bestehenden Komorbiditäten und des Patientenwillens die optimale Therapie bzw. das weitere Vorgehen planen. Diese besteht in den meisten Situationen in einer palliativmedizinischen Anbindung im Sinne von best supportive care. Oberste Priorität hat dabei die Kontrolle der lokalen zervikalen Problematik zumeist bestehend aus Dysphagie und progredienter Dyspnoe im Krankheitsverlauf (Smallridge et al. 2012). Dabei besteht nur selten die Indikation zur Tracheotomie, welche im Sinne des Patientenkomforts auch soweit möglich vermieden werden sollte.
Von Debulking-Operationen sollte auch in diesem Tumorstadium abgesehen werden, da diese keinen Überlebensvorteil für die Patienten bedeuten (Goffredo et al. 2015).
In seltenen Fällen kann im Rahmen klinischer Studien bei ausgewählten Patienten eine palliative Therapie begonnen werden, welche neben einer Radiatio der Kopf-/Halsregion eine Bestrahlung von Metastasen, genauso wie eine systemische Therapie beinhalten kann. Aktuell gibt es keine gesicherten Daten, ob eine systemische Therapie in diesem Stadium das Gesamtüberleben der betroffenen Patienten verlängern oder die Lebensqualität verbessern kann. (Abb. 2c)

PDTC – Lokoregionäre Tumorkontrolle

Im Gegensatz zum ATC besteht beim PDTC auch trotz des Vorliegens von Fernmetastasen bzw. dem Nachweis einer multiviszeralen Infiltration noch eine kurative Therapieintention. Diese basiert zunächst auf einer lokoregionären Tumorkontrolle mittels operativer Therapie, welche die Thyreoidektomie mit zentraler Lymphadenektomie und – beim Nachweis des Vorliegens von lateralen zervikalen Lymphknotenmetastasen – ebenfalls die laterale Lymphknotendissektion einschließt. Um eine R0-/R1-Resektion zu erzielen, welche mit einer verbesserten Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert ist, kann in einzelnen Fällen auch die Indikation zur zervikoviszeralen Resektion bei Infiltration des Aerodigestivtraktes gestellt werden. Nicht resektable zervikale Tumorresiduen bzw. Lymphknotenmetastasen können mittels postoperativer Radiatio und/oder Radiojodtherapie behandelt werden. Besteht der Hinweis auf eine Tumorinfiltration des Tracheallumens kann eine Laserablation erfolgen, um eine tumorbedingte Obstruktion zu mindern, alternativ kann bei Trachealkompression ein Stent inseriert werden (Ribechini et al. 2006). Weitere lokale Therapieverfahren zur Behandlung singulärer Läsionen des PDTC können neben der chirurgischen Resektion von Lymphknoten- oder Fernmetastasen perkutane interventionelle Therapieverfahren wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE), die Radiofrequenz-Thermoablation oder die sonographisch gesteuerte perkutane Ethanol-Ablation darstellen, welche vor allem dann zur Anwendung kommen, wenn sich eine primär chirurgische Intervention nicht anbietet (Mazzeo et al. 2018; Fugazzola et al. 2019).

PDTC – Systemische Therapieverfahren

Im Anschluss an die o. g. lokoregionäre Tumorkontrolle mittels Operation oder perkutaner interventioneller Therapieverfahren schließt sich in der Behandlung des PDTC die Radiojodtherapie an, da diese Tumore im Gegensatz zu den ATC eine variable Radiojodaufnahme zeigen können. Nichtsdestotrotz entwickeln 50–85 % der Patienten Lymphknoten- und 85 % Fernmetastasen im weiteren Krankheitsverlauf, welche oftmals radiojodrefraktäre Anteile besitzen und dementsprechend nicht mehr adäquat auf eine Radiojodtherapie ansprechen (Chao et al. 2004; Sanders et al. 2007). Sind diese Läsionen nicht mittels lokaler Verfahren zu behandeln, sollte in Anbetracht des Tumorprogresses, sowie Patienten-assoziierter Risikofaktoren und des Patientenwunsches im interdisziplinären Expertengremium die Gabe eines Tyrosinkinaseinhibitors wie Lenvatinib oder Sorafenib diskutiert werden. Diesbezüglich müssen vor allem die multiplen mit der Therapie verbundenen Risiken und Nebenwirkungen für den Patienten beachtet werden, welche zwar zu einem verlängertem progressionsfreien Überleben führen, jedoch die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich einschränken können (Brose et al. 2014; Schlumberger et al. 2015; Fugazzola et al. 2019).

Intra- und postoperative Komplikationen

Gerade beim ATC muss präoperativ auf die Möglichkeit hingewiesen werden, dass sich der Tumor intraoperativ ausgedehnter darstellen kann als präoperativ vermutet. Dementsprechend sollte präoperativ besprochen werden, dass, insbesondere wenn eine multiviszerale Infiltration vorliegt, ggf. keine Resektion des Tumors erfolgen kann und Tumorreste in situ verleiben werden. Sollte beim ATC bzw. PDTC bei bereits extrathyreoidal vorliegendem Tumorwachstum eine Resektion erfolgen und gewünscht sein, muss der Patient zuvor über die damit verbundenen Risiken und Komplikationen informiert werden. Diesbezüglich sollte insbesondere auf die Möglichkeit der Sternotomie, sowie der Verletzung von Trachea und Speiseröhre bei Tumorinfiltration eingegangen werden (Abb. 3a–c).
Dem Patienten sollte präoperativ – sofern bereits histologisch gesichert – die im Allgemeinen schlechte Prognose des ATC verdeutlicht werden. Damit einhergehend sollte auch darauf hingewiesen werden, dass sich an eine Operation ein weiterführendes adjuvantes Therapiekonzept bestehend aus Radiatio und/oder Chemotherapie anschließt. Die Prognose des PDTC ist zwar deutlich besser als die des ATC, jedoch aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Rezidiven und Metastasen im weiteren Krankheitsverlauf ebenfalls damit verbunden, dass sich postoperativ weitere Therapien in Form von Radiojodtherapien, wiederholten Operationen und/oder Systemtherapien anschließen müssen.
Insbesondere bei einem lokal fortgeschrittenen Tumorleiden von ATC/PDTC mit damit einhergehender Dyspnoe kann die Sicherung der Atemwege nach postoperativer Extubation erschwert sein, ggf. besteht die Indikation zur längerfristigen invasiven Beatmung oder Durchführung einer Tracheotomie. Auch der weitere Krankheitsverlauf mit stationärem Aufenthalt auf der Intensivstation sollte erläutert werden, um letztlich eine dem Patientenwunsch entsprechende Therapie durchzuführen.

Postoperatives Management

Das postoperative Management orientiert sich am Operationsausmaß, Tumorstadium, Allgemeinzustand und den Komorbiditäten des Patienten. Insbesondere bei zervikal fortgeschrittenen Karzinomen sollte postoperativ der Schwerpunkt auf der Sicherung der Atemwege liegen. Diesbezüglich sollten In- und Extubation unter Möglichkeit der Laryngoskopie und exakten Überwachung, ggf. in Tracheotomiebereitschaft erfolgen. Mitunter müssen die Atemwege des Patienten längerfristig gesichert werden, was im Verlauf die Indikation zur Tracheotomie oder zur intraluminalen Schienung (Stent) bedeuten kann (Ribechini et al. 2006; Smallridge et al. 2012). Ist das Atemwegshindernis durch eine beidseitige Rekurrensparese und nicht durch Tumorkompression verursacht, können endoluminale laserchirurgische Verfahren (z. B. laserchirurgische Glottiserweiterung) zur Anwendung kommen. Von einer Tracheotomie sollte im Rahmen der Behandlung eines ATC so lange wie möglich abgesehen werden, da sie bei Patienten mit ohnehin fortgeschrittenem Tumorleiden mit zusätzlichen Komplikationen vergesellschaftet sein kann, das Leben zwar verlängert, jedoch die Lebensqualität des Patienten deutlich mindert.
Nichtsdestotrotz kann die Tracheotomie bei tumorbedingter Trachealobstruktion mit daraus resultierender lebensbedrohlicher Dyspnoe des Patienten – z. B. in seltenen Fällen vor der Initiierung einer Radiochemotherapie beim ATC oder systemischen Therapie in Form einer Radiojod- oder Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie beim PDTC – notwendig werden. Dann sollte sie operativ in Intubationsnarkose, ggf. mit simultanem Tumordebulking, angelegt werden, um die Trachea adäquat darstellen zu können. Zudem sollte man dem Patienten präoperativ die Indikation und die daraus resultierenden Konsequenzen ausführlich erläutern (Shaha et al. 2013; Moyer et al. 2020).
Vor allem beim ATC treten häufig im Rahmen der Radiochemotherapie bei fortgeschrittenem Tumorleiden Schluckstörungen auf. Entsprechend dem Allgemeinzustand des Patienten kann die Insertion einer nasojejunalen Ernährungssonde für kurze Zeiträume oder einer PEG erwogen werden. Dies kann insbesondere dann schwierig sein, wenn bereits eine durch den Tumor hervorgerufene Stenose im Ösophagus vorliegt, welche mit dem Endoskop nicht mehr zu passieren ist. Dann sollte die Möglichkeit einer radiologisch angelegten PEG in Betracht gezogen werden. Die komplette parenterale Ernährung ist bei Patienten mit ATC selten indiziert (Smallridge et al. 2012).

Ergebnisse und Lebensqualität

Die Ergebnisse der Behandlung des ATC sind trotz multimodaler und aggressiver Therapieansätze noch immer schlecht. Wie bereits einleitend erwähnt beträgt das mediane Überleben der Patienten nach Erstdiagnose für alle Tumorstadien lediglich zwischen 3–5 Monate (Passler et al. 1999; Kebebew et al. 2005; Smallridge und Copland 2010; Haddad et al. 2015). Diese schlechte Prognose für das Gesamtkollektiv konnte in den letzten zehn Jahren auch trotz neuer und multimodaler Therapieansätze nicht verbessert werden (Lin et al. 2019). Gleichwohl konnten moderne, multimodale Konzepte in ausgewählten Subgruppen deutlich bessere Ergebnisse erzielen. Diesbezüglich werden aktuell verschiedene neue Behandlungsoptionen evaluiert, diese zeigen jedoch bisher nur in kleinen Fallserien und einzelnen Fallberichten eine entsprechende Effizienz. An oberster Stelle steht hierbei die Sicherung der Lebensqualität des Patienten. Da diese ein subjektives Maß ist, müssen mit dem Patienten die unterschiedlichen Optionen der Behandlung besprochen werden. Insbesondere im fortgeschrittenen Tumorstadium kann ein aggressiver Behandlungsansatz mit Operation, Radiatio und/oder Chemotherapie – wenn im Verlauf der Erkrankung die Notwendigkeit zur PEG-Insertion oder Tracheotomie besteht – zwar mit einer Verlängerung des Überlebens auf der einen Seite, jedoch auch mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität ohne letztlich erreichte Kuration auf der anderen Seite verbunden sein (Smallridge et al. 2012).
Das PDTC ist im Vergleich zum ATC mit einer besseren Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert – immerhin beträgt das 5-Jahres-Überleben zwischen 62–85 %. Nichtsdestotrotz ist der Krankheitsverlauf geprägt von einer hohen Wahrscheinlichkeit für das Auftreten lokaler Rezidive sowie von Lymphknoten- und Fernmetastasen, die rezidivierende Operationen, perkutane interventionelle Verfahren oder systemische Therapien erforderlich machen. Diese gehen mit einer deutlich reduzierten Lebensqualität für die betroffenen Patienten einher, zumal insbesondere die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren mit einer Reihe von gravierenden Nebenwirkungen assoziiert ist, die zum Teil sogar ein Absetzen der Therapie bedingen können (Fugazzola et al. 2019).
Insgesamt erscheint nur die Konzentration der Behandlung der Patienten mit ATC/PDTC auf wenige spezialisierte Zentren, möglichst innerhalb von Studien, geeignet, eine Chance auf eine Verbesserung der Prognose und der damit assoziierten Lebensqualität zu eröffnen
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