Ethische Implikationen plazebokontrollierter Prüfungen von Psychopharmaka

Ein Weg zu dieser Anwendung wissenschaftlich gesicherter Erkenntnisse soll die in Entwicklung begriffene evidenzbasierte Medizin sein [50, 51]. Evidenz in der hier gebrauchten Bedeutung meint das Ergebnis systematischer Bewertung von publizierten Ergebnissen wissenschaftlicher Studien, also eine rational überprüfte Form des aktuellen wissenschaftlichen Wissens. Dieses anzuwenden ist Pflicht des akademisch ausgebildeten Arztes, nicht nur aus ethischen Gründen, um dem Wohl des Patienten zu dienen (salus aegroti est suprema lex) und Schaden von ihm fernzuhalten (nil nocere), und auch nicht nur aus forensischen Gründen, wenn in foro die Frage eines Kunstfehlers am „Stand des Wissens (der Wissenschaft, der wissenschaftlichen Erkenntnis)“ gemessen wird, sondern auch nach dem geltenden Recht, wenn das Arzneimittelgesetz (AMG) die Zulassung neuer Arzneimittel an die Vorlage beweiskräftiger klinischer Prüfungen bindet, das Psychotherapeutengesetz (PsychTherG) nur wissenschaftlich geprüfte Psychotherapieverfahren anerkennt und die Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) dem Arzt die Anwendung nützlicher (und wirtschaftlicher) Verfahren vorschreibt.

Die Zentrale Ethikkommission bei der Bundesärztekammer bereitet eine Stellungnahme zu Standards für Anträge an Ethikkommissionen vor, welche die inzwischen erreichte Komplexität der Vorschriften in übersichtlicher Form zusammenstellt [Raspe H, Hüppe (2004) Klinische Forschung: Leitlinien zu ihrer Beratung und Begutachtung durch Ethikkommissionen, unveröffentlicht].

Oft sind dies Zufallsbeobachtungen, wie etwa die der stimmungsaufhellenden Wirkung des Antituberkulotikums Iproniazid, die zur Entwicklung der antidepressiven MAO-Hemmer führte, oder bei Anwendung eines bekannten Arzneimittels außerhalb seiner zugelassenen Indikation oder Dosierung, z. B. die neuroleptische Wirkung des Antihypertensivums Reserpin, oder bei Prüfung eines neuartigen Arzneimittels unter anderer Fragestellung, so die antidepressive Wirkung des ursprünglich als Neuroleptikum geprüften Imipramins.

Bei der einfachen Blindtechnik wird der Proband nur darüber aufgeklärt, dass er entweder der Indexgruppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt wird, nicht aber darüber, welcher der beiden Gruppen er angehören wird. Bei der Doppelblindtechnik erfährt auch der behandelnde Arzt nicht, welcher Gruppe der Proband angehört. Diese Blindbedingung kann aber dann durchlöchert werden, wenn sich die Wirkungen oder insbesondere Nebenwirkungen der verabreichten Substanzen in beiden Gruppen deutlich unterscheiden. Deshalb soll die Blindtechnik durch die Ex-post-Einschätzung der Gruppenzugehörigkeit durch Probanden wie Ärzte komplettiert werden.

Ein Plazebo (lat.: „ich werde gefallen“) ist eine pharmakologische, physikalische oder psychologische Intervention ohne spezifische Wirksamkeit [31]. Aber es hat eine unspezifische und gelegentlich sogar ausgeprägte Wirkung, den Plazeboeffekt. Er ist an die Überzeugung von der Wirksamkeit der Intervention gebunden. Ob bei Anwendung einer spezifisch unwirksamen Intervention in der Kontrollgruppe noch von Plazebokontrolle gesprochen werden kann, wenn der Patient über die Möglichkeit aufgeklärt wird, dass er infolge der Randomisierung dieser Kontrollgruppe zugeordnet werden könnte, wird ebenso bezweifelt [4] wie, dass der Plazeboeffekt an Täuschung gebunden ist [14]. Der Plazeboeffekt kann auch mit spezifisch wirksamen Interventionen verbunden sein. Hat das Mittel/die Maßnahme eine spezifische Wirkung, die aber für den konkreten Fall irrelevant ist oder durch eine bewusst unterhalb der therapeutischen Schwelle gewählte Dosierung nicht spezifisch wirksam werden kann, spricht man von einem Pseudoplazebo [60]. Die den Plazeboeffekt bedingende Überzeugung kann bei negativem Vorzeichen, z. B. von der Schädlichkeit der Maßnahme, auch unerwünschte (Nozebo-)Wirkungen hervorrufen, z. B. nach Aufklärung über Nebenwirkungen eines Arzneimittels [52]. Zusammengefasst kann ein Patient in der therapeutischen Praxis von einer Plazeboanwendung einen in der Regel nur subjektiven Nutzen haben, in erster Linie bei Schmerzzuständen [31].

Methodisch-statistisch ist Prüfung auf Gleichheit (Äquivalenz) von derjenigen auf Nichtunterlegenheit („non-inferiority“) zu unterscheiden [25]

§ 33a der seit dem 01.01.2000 gültigen neuen Fassung des Sozialgesetzbuches V (SGB V) „verlangt als Voraussetzung, dass Arzneimittel zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden können, den Beleg eines mehr als geringfügigen therapeutischen Nutzens, gemessen am Ausmaß des erzielbaren therapeutischen Effektes“... „Dieser Beleg der klinischen Relevanz anhand der absoluten Effektsstärke setzt den Vergleich gegen Plazebo voraus.“... „Der Plazebovergleich...ist notwendig, da eine klinische Wirksamkeitsprüfung nur dann ethisch vertretbar ist, wenn sie sich der nach dem Stand der Wissenschaft optimalen Methodik bedient“ [27].

Während die Deklaration von Helsinki 1996 in Artikel II.3 noch verlangte, dass in klinischen Studien „every patient...should be assured of the best proven diagnostic or therapeutic method“, formulierte die Revision von 2000 in Artikel 29 etwas weicher „...a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic and therapeutic methods“ [8, 62].

Allerdings gilt dies nicht generell und im konkreten Fall können auch, einer FDA-Quelle zufolge sogar „generally, non-inferiority trials are larger than superiority trials“ [48], andere Prüfstrategien größere Stichproben erfordern.

So verzichte die europäische Zulassungsbehörde EMEA darauf, weil der Nachweis von Überlegenheit die Entwicklung von zwar gleich gut wirksamen, aber besser verträglichen Substanzen nicht erlaube, dies aber ein wichtiger medizinischer Fortschritt sein könne (EMEA/17424/01).

Pressemitteilung der World Medical Association vom 8. Oktober 2001 [63]. s. a.: Deklaration von Helsinki, rev. Fassung von Edinburgh 2000, Artikel 29: „Vorteile, Risiken, Belastungen und die Effektivität eines neuen Verfahrens sind gegenüber denjenigen der gegenwärtig besten prophylaktischen, diagnostischen und therapeutischen Methoden abzuwägen. Dies schließt nicht die Verwendung von Plazebos, oder die Nichtbehandlung, bei Versuchen aus, für die es kein erprobtes prophylaktisches, diagnostisches, oder therapeutisches Verfahren gibt“ [5].

Öffentlich heftig als unethisch kritisierte plazebokontrollierte Prüfungen einer Prophylaxe der Infektionsübertragung von HIV-infizierten Müttern auf ihre ungeborenen Kinder in Entwicklungsländern [9, 12, 41] und bei schizophrenen Patienten in den USA trotz vorhandener aktiver Standardtherapien [7, 56] brachten diese Diskussion in Gang [26] und führten bereits 2000 zu einer gewissen Öffnung auch in Europa [20, 33, 40], aber erst 2002 zur Note of Clarification, die einer ethischen Rechtfertigung solcher Studien die Tür öffnete — „articulated by the leadership of both the U.S. Office of Human Research Protections and the Food and Drug Administration“ [8, 18, 56].

„However, at its Council meeting the WMA agreed there were circumstances where a trial might be ethically acceptable even if proven therapy was available. The meeting confirmed these circumstances in a formal note of clarification. These were: where for compelling and scientifically sound methodological reasons its use was necessary to determine the efficacy or safety of a prophylactic, diagnostic or therapeutic method; or where a prophylactic, diagnostic or therapeutic method was being investigated for a minor condition and the patients who received placebo would not be subject to any additional risk of serious or irreversible harm.“ [63]. Die deutsche Übersetzung der „Clarification“ lautet: „Der Weltärztebund bekräftigt hiermit seine Position, dass bei Verwendung von plazebokontrollierten Versuchen mit extremer Sorgfalt vorgegangen werden muss und dass diese Methode generell nur angewendet werden sollte, wenn es keine erprobte Therapie gibt. Selbst wenn es eine erprobte Therapie gibt, kann ein plazebokontrollierter Versuch unter den folgenden Bedingungen ethisch vertretbar sein: 1. wenn seine Verwendung aus zwingenden und wissenschaftlich begründeten methodischen Gründen erforderlich ist, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer prophylaktischen, diagnostischen oder therapeutischen Methode festzustellen; oder 2. wenn eine prophylaktische, diagnostische oder therapeutische Methode bei einer nicht schwerwiegenden Krankheit erprobt wird und die Patienten, die die Plazebos erhalten, nicht der zusätzlichen Gefahr eines ernsten oder irreversiblen Schadens ausgesetzt werden“ [5].

Die Harvard-Autoren Michels und Rothman „suggest that the FDA’s arguments defending their practice are insufficient to justify medical research that violates the Declaration of Helsinki“ [44]. Der deutsche Medizinrechtler Taupitz empfiehlt: „Die deutsche Praxis sollte...der Klarstellung...nicht folgen“, da sie „bedeutet, dass das Risiko eines schweren oder irreversiblen Nachteils dann eingegangen werden darf, wenn zwingende methodische Gründe dies erforderlich machen“ [55]. In Art. 23, Nr. 3 des EU-Zusatzprotokolls zur „Biomedizinischen Forschung“ [21] wird der Gebrauch von Plazebokontrollen nur unter einer der beiden herkömmlichen Bedingungen erlaubt, nämlich dass (1) keine wissenschaftlich evaluierte Therapie bekannt ist oder (2) Aussetzung oder verzögerter Einsatz einer Standardtherapie kein unakzeptables Risiko oder keine unakzeptable Belastung birgt. Janet Darbyshire, director of the Medical Reserach Council’s clinical trials unit in London, sagte: „It is still not very clear, but at least it does clarify that using a trial with a no treatment group, who are taking a placebo, is no longer completely unacceptable“ [23]. Die in dieser Frage tonangebenden amerikanischen Autoren fassen ihre Analyse dahingehend zusammen: „The Helsinki Clarification constitutes an important advance in international approaches to placebo use, requiring protocol-by-protocol judgements on complex issues of clinical research ethics. When operationalized, it provides review boards with a useful methodology for reaching determinations on the appropriateness of placebo controls in particular studies.“ [8]. Entsprechend wenden sich die NIH-Autoren Emanuel und Miller gegen absolute Positionen und argumentieren für einen Mittelweg, da „both views discount the ethical and methodological complexities of clinical research. In this essay, we argue that placebo-controlled trials are permissible when proven therapies exist, but only if certain ethical and methodological criteria are met“ [19].

So ist besonders bei Schmerzzuständen mit hoher Plazeboresponsivität zu rechnen [31].

Nebenbei bemerkt, zeigen alle diesen Argumenten zugrunde liegenden Befunde, dass Psychopharmaka zwar wirksam sind, aber nicht in der Stärke und Sicherheit, die erforderlich ist. Deshalb ist Forschung zur (Weiter-)Entwicklung von Psychopharmaka mit stärkerer und selektiverer Wirksamkeit und größerer Sicherheit sowie von neuen Wirkungsmechanismen und Therapieprinzipien notwendig.

Z. B. bei dem unter 1 genannten Pro-Argument: so verstößt die „Wahrscheinlichkeit“ gegen das eine Prüfung ethisch voraussetzende Gleichgewicht („equipoise“) zwischen Index- und Kontrollbehandlung, und der „klinisch signifikante Vorteil“ der Indexbehandlung spräche für eine Prüfung auf Superiorität

Empirisch an 296 Studien überprüft fanden sich in plazebokontrollierten Studien gegenüber Studien mit aktiven Kontrollen ältere Patienten mit längerer Krankheitsdauer und schwächerer initialer Symptomausprägung signifikant häufiger [47].

Primäre Drop-out-Raten waren für plazebokontrollierte Versuche mit 53% erheblich höher als für aktiv kontrollierte Versuche mit 34%.

In der großen amerikanischen plazebokontrollierten Risperidon-Studie beendeten in der Plazebogruppe 62% der Patienten wegen unzureichenden Therapieeffektes die Studie vorzeitig, in der Risperidon-Gruppe 17%.

Ein gutes Beispiel ist der plazebokontrollierte Nachweis einer Verstärkung der antidepressiven Fluoxetin-Wirkung durch die Zugabe von Folsäure [9].

Garattini et al. fragen gegen das Argument der „Me-too-Forscher“, Alternativen für den Fall der therapeutischen Nonresponse auf Standardantidepressiva zur Verfügung haben zu wollen, „if the aim is to provide another opportunity for a patient who has not responded to a standard treatment why isn’t the new drug studied in these resistant or non responding patients?“ [28].

Wird aber doch auf Gleichheit mit einem Standardantidepressivum geprüft, dann muss sehr genau auf die angewandten Dosierungen geachtet werden: So hatte Fluoxetin als Prüfpräparat eine Wirksamkeit bei 70% der Patienten, als Standardtherapie („comparator“) gegen ein neues Antidepressivum aber nur von 58%. Als Grund dafür wurde angesehen, dass Fluoxetin als Prüfmedikament in hohen Dosierungen (>30 mg/Tag) bei 43%, als Standardmedikament in Vergleich jedoch nur bei 13% der Patienten gegeben wurde [28].

Obwohl 66% der Plazebogruppe, aber nur 8% der Verumgruppe ein Rezidiv erlebten, ergaben sich 7 Jahre nach der Prüfung in keiner der untersuchten klinischen oder sozialen Variablen konsistente oder wichtige Unterschiede.

FDA = Food and Drug Administration.

EMEA/CPMP = European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.

ICH = International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

Detaillierte Angaben zu den statistischen Implikationen der verschiedenen Prüfverfahren und den daraus abzuleitenden Stichprobengrößen finden sich bei Czobor et al. [10], Fleischhacker et al. [25], Lavori [38], Leon et al. [39]. Insbesondere Lavori weist darauf hin, dass die den Plazebokontrollen zugrunde liegende Annahme, der verzögerte Beginn der Standardbehandlung habe weder anhaltende noch schädliche Wirkungen, empirisch kaum überprüfbar ist und dass Schlussfolgerungen aus plazebokontrollierten Studien oft durch methodische Schwächen wie unzureichende Randomisierung geschwächt werden. Leon et al. versuchen, die Risiken für die Patienten der Plazebokontrollgruppe durch verschiedene Methoden, insbesondere dadurch zu vermindern, dass der Kontrollgruppe nur 1/3 der Patienten zugewiesen werden [39].

Z. B. Wirksamkeitsnachweis eines neuen Therapieprinzips.