Invasive intrauterine Therapien

Es konnte gezeigt werden, dass die Messung der maximalen systolischen Geschwindigkeit in der A. cerebri media („middle cerebral artery peak systolic velocity“, MCA-PSV) zuverlässig genug ist, um in der Diagnostik der fetalen Anämie die invasive fetale Hb(Hämoglobin)-Bestimmung zu ersetzen [17, 18], auch wenn sonographische Anämiezeichen, wie ein fetaler Aszites oder Perikarderguss, fehlen. PSV-Messungen können schon ab 16–18 Schwangerschaftswochen (SSW) verwendet werden, wobei sie ab 35 SSW wieder unzuverlässiger werden [18].

Besteht der Verdacht auf eine maternale Alloimmunisation empfiehlt es sich, gemäß dem Algorithmus in Abb. 1 vorzugehen.

Rodeck et al. [1], haben 1981 die heute als Therapie der Wahl geltende Therapie, die intravaskuläre, intrauterine Transfusion („intrauterine transfusion“, IUT), beschrieben. Wird eine fetale Anämie anhand von MCA-PSV-Werten hoch über dem Referenzwert (MoM [„multiple of the median“] > 1,5; Abb. 2) diagnostiziert, kann eine fetale Transfusion indiziert sein. Ultraschallgesteuert wird dabei, bestrahltes, 0‑negatives Blut per Chordozentese direkt in die Umbilikalvene gespritzt (Abb. 3). Je nach Befund und SSW muss eine Transfusion auch mehrmals durchgeführt werden.

Insgesamt gilt die fetale Transfusion in erfahrenen Händen als sichere Therapie mit einer kindlichen Überlebensrate von 95 %. Komplikationen, wie lokale Nabelschnurhämatome, Blutung aus der Punktionsstelle oder Blasensprung, sind selten, aber beschrieben [19]. Es ist nach Geburt eines intrauterin transfundierten Kindes damit zu rechnen, dass das Neugeborene noch weitere Transfusionen benötigt.

Die Diagnose eines FFTS wird mittels Ultraschall gestellt. Das durch die Gefäßanastomosen verursachte, chronische Ungleichgewicht im Blutvolumen führt zu folgendem Szenario: Der Spenderzwilling („Donor“) entwickelt eine Hypovolämie mit Oligurie und Oligohydramnion oder sogar Anhydramnion (Abb. 4a). Dadurch wird er durch das Amnion an die Plazenta fixiert, sodass er als „stuck twin“ imponiert. Der Empfängerzwilling („Rezipient“) hingegen ist einer Hypervolämie ausgesetzt und bewegt sich frei im Polyhydramnion infolge seiner Polyurie (Abb. 4b). Das Oligohydramion des Spenders ist durch ein tiefstes vertikales Fruchtwasserdepot („deepest vertical pocket“, DVP) von < 2 cm und das Polyhydramnion des Empfängers durch ein DVP ≥ 8 cm < 20 SSW bzw. ≥ 10 cm ≥ 20 SSW definiert [4].

Das FFTS lässt sich nach Quintero et al. [20] in 4 Stadien unterscheiden (Tab. 2). Kommt eine Therapie beim FFTS zu spät, können ein oder beide Feten intrauterin verstorben sein, was gelegentlich auch als Quintero-Stadium V bezeichnet wird.

Vor Planung eines Eingriffes sollte die transvaginale Zervixlänge gemessen werden, um das Risiko einer Fehl- oder Frühgeburt abzuschätzen.

In ca. 80–90 % ist mit dem Überleben mindestens eines Kindes zu rechnen und in ca. 40–70 % mit dem Überleben beider Kinder. Die Prognose ist jedoch von verschiedenen Faktoren, wie dem Quintero-Stadium, Dopplerparametern, Zervixlänge und Gestationsalter (GA) bei Operation, abhängig. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nimmt mit zunehmendem Quintero-Stadium ab. Auch schwere neurologische Beeinträchtigungen sind in einem Stadium 3 und 4 häufiger als in einem Stadium 1 oder 2. Ein enddiastolischer Nullfluss oder retrograder Fluss in der A. umbilicalis, ein transplazentarer Operationszugang und ein GA < 18 SSW haben ebenfalls eine schlechtere Prognose. Zeigt sich eine Zervixlänge ≤ 25 mm vor einer geplanten Fetoskopie, sinkt die Überlebenswahrscheinlichkeit mindestens eines Zwillings auf 60 % [21].

Im Stadium 1: Eine kürzlich veröffentlichte kontrollierte, randomisierte Studie konnte zeigen, dass bei einem FFTS im Stadium 1 mit einer Lasertherapie gegenüber einem abwartenden Procedere mit regelmäßigen klinischen und sonographischen Kontrollen kein Vorteil erzielt werden kann [2].

Ab Stadium 2: Senat et al. 2004 [3] konnten mit einer vorzeitig abgebrochenen, kontrollierten, randomisierten Studie zeigen, dass die Laserkoagulation den seriellen Fruchtwasserentlastungspunktionen klar überlegen ist. Alternativ zur Lasertherapie bei schwerem FFTS mit assoziierter Fehlbildung, TRAP(„twin reversed arterial perfusion“)-Syndrom oder falls die Plazentaanastomosen aufgrund der fetalen und plazentaren Lage nicht vollständig eingesehen werden kann ist der selektive Fetozid mittels fetoskopischem Nabelschnurverschluss durch Laser oder bipolare Koagulation zu diskutieren [4].

Nach fetoskopischer Laserkoagulation der Gefäßanastomosen werden heutzutage die koagulierten Anastomosen in der Regel durch eine Koagulationsstraße („Solomontechnik“) verbunden ([22]; Abb. 5). Das Hauptrisiko des Eingriffes ist mit ca. 30–40 % der vorzeitige Blasensprung.

Das Outcome der Kinder nach Lasertherapie aufgrund eines FFTS ist hauptsächlich vom GA bei Geburt abhängig und ist vergleichbar mit jenem von hinsichtlich GA, Jahrgang, Geburtsgewicht und Geschlecht adjustierten dichorialen Zwillingen [23]. Nach Lasertherapie kommen die Kinder im Mittel zwischen 32 und 34 SSW zur Welt. Eine 2020 veröffentliche Übersichtsarbeit von Sutton et al. [24] berichtet von sehr variabler Inzidenz (4–18 %) schwerer neurologischer Folgeschäden bei überlebenden Kindern mit Zustand nach Lasertherapie aufgrund eines FFTS. Im Alter von 6 Monaten wird die Inzidenz an zystischer periventrikulärer Leukomalazie mit 6 % angegeben [3]. Daten zum neurologischen Outcome von Kindern nach Lasertherapie im Alter von 6 Jahren berichten von 12 % schweren Auffälligkeiten, wie Hemiparesen, spastischen Tetraparesen und Blindheit [25].

Mittels Ultraschall zeigen sich typischerweise neben der SB-Läsion selbst ein Lemon- und ein Banana-Sign als indirekte sonographische Hinweiszeichen der Kleinhirnherniation (Abb. 7a, b). Oft geht die Läsion mit erweiterten Hirnseitenventrikeln (Abb. 7c), verursacht durch die Obliteration der Cisterna magna, Klumpfüßen (Abb. 7d) und einer verminderten Motilität der unteren Extremitäten einher. Wichtig ist es, immer weitere Malformationen im Sinne einer syndromalen Erkrankung auszuschließen. Vor einer fetalen Intervention ist auch immer eine genetische Abklärung mittels Amniozentese empfohlen. Zudem wird in der Regel eine fetale Magnetresonanztomographie (MRT) komplementierend durchgeführt.

Die erste erfolgreiche offene Operation bei Feten mit offener SB wurde bereits in den 1990er-Jahren durchgeführt. Die Rechtfertigung dieser fetalen Intervention basiert auf der Validation der „two hit hypothesis“, welche erhärtet, dass sich das klinische Bild der Patienten mit einer SB-Malformation einerseits durch die fehlende Neurulation („first hit“), andererseits aber auch durch die progrediente Schädigung der Läsion durch die Fruchtwasserexpositon und die mechanische Belastung während der Schwangerschaft und Geburt ergibt („second hit“; [26]). Eine große randomisierte, kontrollierte Studie, die Management of Myelomeningocele Study (MOMS), hat darauf basierend gezeigt, dass die fetale SB-Operation mit einer signifikant tieferen Shuntbedürftigkeit im ersten kindlichen Lebensjahr sowie mit einer besseren motorischen Funktion der unteren Extremitäten im Vergleich zur postnatalen SB-Operation einhergeht [7]. Seither gilt die offene fetale SB-Operation als Standardbehandlung für Fälle, die sich hierfür qualifizieren, und die Vorteile der fetalen gegenüber der postpartalen Versorgung konnte auch außerhalb der strikten Studienverhältnisse bestätigt werden [27].

Sind Mutter und Fet für die offene fetale SB-Operation geeignet, wird diese typischerweise zwischen 23 und 25 SSW durchgeführt. Die offene fetale Operation (Abb. 8) erfolgt per querer Laparotomie der Mutter. Unter sonographischer Sicht wird der Fet korrekt positioniert und eine ca. 5–6 cm lange, plazentaferne Uterotomie, durchgeführt. Der Verschluss der SB-Läsion wird entsprechend der ursprünglichen Anatomie dreischichtig vorgenommen (Dura, myofaszialer Lappen, Haut; [7, 28]). Der Geburtsmodus nach offener fetaler SB-Operation ist aufgrund des erhöhten Uterusrupturrisikos per definitionem immer ein Kaiserschnitt.

Das GA bei Geburt nach fetaler SB-Operation liegt im Durchschnitt zwischen 35 und 36 SSW [28, 29]. Im 5‑Jahres-Follow-up der MOM-Kohorte konnte gezeigt werden, dass ca. 70 % der Kinder unabhängig gehen konnten, 26 % hatten eine normale Blasenfunktion und die sozialen und konzeptuellen Fähigkeiten waren mit jenen von Kindern ohne SB vergleichbar [30]. Moehrlen et al. 2020 [28] berichtet auch außerhalb der strikten Studienverhältnisse von 150 Kindern nach fetaler SB-Operation mit einer 1‑Jahres-Shuntrate von 37 % und einer unabhängigen Gehfähigkeit von 84 % im Alter von 3 Jahren. Im Vergleich dazu brauchen 90 % der postnatal operierten Kinder in den ersten Lebenswochen einen Shunt und alle leiden an einer Paraplegie [7]. Trotz dieser vielversprechenden Daten sind die Risiken und Komplikationen, die mit der intrauterinen Operation einhergehen, nicht zu banalisieren. Moldenhauer et al. [29] berichteten von vorzeitigem Blasensprung bei 32 % und von perinatalen Todesfällen in 6 %. Vonzun et al. [31] konnten in ihrer 2020 publizierten systematischen Erfassung aller operationsbedingten Komplikationen aufzeigen, dass 6 % der Mütter und 2 % der Feten schwere Komplikationen erleiden, die eine lebensbedrohliche Situation mit intensivmedizinischer Betreuung für die Mutter bzw. eine extreme Frühgeburt vor 29 SSW für den Feten bedeuten. In dieser Kohorte von 125 Patientinnen wurden 2 % perinatale Todesfälle beschrieben.

Zunehmend wird die fetale SB-Operation auch fetoskopisch angeboten. Die Vorteile der minimal-invasiven Chirurgie liegen insbesondere beim kleineren Zugang und bei den mit der kleineren Uterusnarbe reduzierten Komplikationen einer uterinen Dehiszenz (0 vs. 11 %; [8]). Bisher sind die Raten an vorzeitigem Blasensprung (91 vs. 36 %), Frühgeburten (96 vs. 81 %) und der Revision der SB-Läsion selbst jedoch klar höher als beim offenen Zugang [8]. Im Jahr 2019 gab es ein internationales Treffen von Zentren, welche die fetoskopische SB-Operation anbieten, mit dem Ziel, die Behandlungstechniken zu vereinheitlichen und eine gemeinsame Datensammlung zu organisieren [32]. Bisher liegen weder Daten zum langfristigen kindlichen Outcome noch eine prospektive, kontrollierte, randomisierte Studie vor, welche die offene mit der fetoskopischen Operationstechnik vergleicht.

Sonographisch fällt eine fetale Verdrängung des Herzens bzw. des Mediastinums auf, und es lassen sich je nach Befund Magen, Darm, Milz oder Leber im Thorax nachweisen. Neben einer Leberherniation in den Thorax ist eine niedrige „lung to head ratio“ (LHR), d. h. Verhältnis der Lungengröße auf der Gegenseite des Zwerchfelldefektes zum Kopfumfang, ein negativer Prognosefaktor [33, 34]. Die Lungengröße wird auf Höhe des Vierkammerblicks des Herzens gemessen, wobei der längste Durchmesser mit dem darauf senkrecht stehenden multipliziert wird (Abb. 9). Wird die LHR mit der LHR eines gesunden Feten zum gleichen GA verglichen, ergibt sich die o/e LHR („observed to exspected LHR“), die unabhängig vom GA ist [35]. Eine LHR < 1,0 entspricht bei 22–28 SSW ungefähr einer o/e LHR ≤ 25 %, wobei von einer schweren Lungenhypoplasie ausgegangen wird.

Physiologischerweise sezernieren die fetalen Lungen während der Schwangerschaft Flüssigkeit in die Luftwege, die während der fetalen Atembewegungen in das Fruchtwasser abgegeben wird. Darauf basierend, dass eine Okklusion der Trachea eine Ansammlung dieser Lungenflüssigkeit in der Lunge bewirkt und diese wiederum zu einer Dehnung und Förderung des Alveolenwachstums sowie zu vaskulären Veränderungen führt, ist die Idee der trachealen Balloneinlage entstanden. Kürzlich konnten Deprest et al. 2021 [9] mit einer kontrollierten, randomisierten Studie (TOTAL-trial) zeigen, dass sich das Überleben von Feten mit schwerer linksseitiger CDH (o/e LHR ≤ 25 %) durch eine fetale endoskopische Balloneinlage in die Trachea („fetal endoscopic tracheal occlusion“, FETO) signifikant verbessert (40 vs. 15 %). Hingegen konnte eine von derselben Studiengruppe durchgeführte, kontrollierte, randomisierte Studie zur moderaten CDH zwar eine Tendenz, aber keinen signifikanten Unterschied in der Überlebensrate durch FETO zeigen (63 vs. 50 %; [10]). Details dieser beiden Studien sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Eine FETO wird bei einer schweren CDH normalerweise zwischen 27 und 29 SSW durchgeführt. Dabei wird der Ballon in der fetalen Trachea zwischen Carina und Stimmbändern platziert. Anschließend wird die korrekte Lage des Ballons mittels Ultraschall kontrolliert. Ziel ist es, diesen Ballon bei 34 SSW wieder mittels Fetoskopie zu entfernen, um die Alveolarzellen Typ II, die das Surfactant produzieren, ausreifen zu lassen.

Während eine frühere randomisierte Studie in den USA für FETO keinen Benefit im Vergleich zum postnatalen Vorgehen zeigte, was hauptsächlich an der unerwartet hohen Überlebensrate der postnatal behandelten Kinder lag, wies die TOTAL-Studie bei der schweren CDH eine deutliche Verbesserung der Überlebensrate nach FETO aus [9]. In der TOTAL-Studie für schwere CDH wird in der FETO-Gruppe zudem eine deutlich niedrigere ECMO(„extracorporeal membrane oxygenation“)-Rate (5 vs. 29 %) bei hingegen signifikant höherer Rate an Frühgeburten nach vorzeitigem Blasensprung (75 vs. 29 %) beschrieben [9]. Sowohl in der FETO- als auch in der Kontrollgruppe hatten die Feten in 95–100 % postnatal eine pulmonale Hypertonie. Eine problematische Komplikation nach FETO ist die Notwendigkeit einer notfallmäßigen Entfernung des Ballons bei vorzeitigem Geburtsbeginn. Unter Studienbedingungen war dies in knapp 20 % der Fall [9].

Kongenitale Aorten- bzw. Pulmonalstenosen haben eine Inzidenz von etwa 1:5000 respektive 1:6000 Geburten. In ausgeprägter Form führen diese bereits pränatal zu einer Überdehnung des davorliegenden Ventrikels und sekundär zu einer mangelnden Kontraktilität und Ausbildung einer Endokardfibroelastose. Letztlich führen die kritische Aortenstenose zu einem hypoplastischen Linksherzsyndrom und die Pulmonalstenose zum hypoplastischen Rechtsherzsyndrom. Eine 2020 veröffentliche Übersichtsarbeit der Gruppe aus Boston zitiert Erfolgsraten der ultraschallgesteuerten Aortenklappensprengung (Valvuloplastie) mittels Ballon von 81 %, sowie eine biventrikulären Zirkulation bei Geburt von ~ 50 % [13].

Der Eingriff wird in ausgewählten Fällen mit bereits kritischen Klappenstenosen, aber noch erhaltener ventrikulärer Restfunktion nach 20 SSW [13] durchgeführt.

Die untere Harnwegsobstruktion („lower urinary tract obstruction“, LUTO) hat eine Inzidenz von etwa 1:1500 Geburten. Die frühe Obstruktion der unteren Harnwege zeigt sich sonographisch initial durch eine fetale Megavesica, gefolgt von einem Oligohydramnion oder Anhydramnion und konsekutiver Lungenhypoplasie. Um eine Nierenschädigung und Lungenhypoplasie zu vermeiden, kann ein vesikoamnialer Shunt (VAS) eingelegt werden. Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (PLUTO-Trial) bei LUTO zur Therapie mittels VAS wurde wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen [11]. Einzelne Zentren schlagen, um der fetalen Nierenschädigung vorzubeugen, eine Behandlung mittels VAS bereits im späten ersten Trimenon vor [12]. Ob diese Strategie zu einem besseren Outcome führt, ist zurzeit noch unklar.

Große, zystische fetale Raumforderungen im Thorax können zur Lungenhypoplasie, aber auch zum Hydrops und zum intrauterinen Versterben des Feten führen. Mittels Shunteinlage in eine der Zysten kann diese ins Fruchtwasser drainieren und damit zu einer Lungenentfaltung und Rückbildung eines fetalen Hydrops führen.

Solide Raumforderungen im Thorax können ebenfalls zu Lungenhypoplasie und durch die Verschlechterung des venösen Rückflusses zu Hydrops und Herzversagen führen. In den vergangenen Jahren wurden erfolgreiche Fälle von intrafetalen Gefäßablationen durch Laserkoagulation beschrieben [15]. Aufgrund der kleinen Fallzahlen und fehlender randomisierter Studien sind diese Therapien noch zurückhaltend zu bewerten.

Große solide Steißbeinteratome können wegen der reichen Durchblutung und der dadurch verursachten Herzbelastung, zum Herzversagen oder intrauterinen Fruchttod führen. Es konnte gezeigt werden, dass dies durch eine fetoskopische Laserkoagulation oder Radiofrequenzablation der zuführenden Gefäße in gewissen Fällen vermieden und zudem das Wachstum des Tumors gehemmt werden kann [16]. Wegen kleiner Fallzahlen und der bisher fehlenden Evidenz gilt diese Therapie als experimentell.