Sie können Operatoren mit Ihrer Suchanfrage kombinieren, um diese noch präziser einzugrenzen. Klicken Sie auf den Suchoperator, um eine Erklärung seiner Funktionsweise anzuzeigen.
Findet Dokumente, in denen beide Begriffe in beliebiger Reihenfolge innerhalb von maximal n Worten zueinander stehen. Empfehlung: Wählen Sie zwischen 15 und 30 als maximale Wortanzahl (z.B. NEAR(hybrid, antrieb, 20)).
Findet Dokumente, in denen der Begriff in Wortvarianten vorkommt, wobei diese VOR, HINTER oder VOR und HINTER dem Suchbegriff anschließen können (z.B., leichtbau*, *leichtbau, *leichtbau*).
Publiziert am: 31.08.2025
Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.
Lokalanästhetika
Verfasst von: Andreas Leffler
In diesem Kapitel werden die Physiologie der Nervenleitung, die chemische Struktur der gebräuchlichen Lokalanästhetika, ihre Pharmakodynamik und Pharmakokinetik sowie die sich daraus ableitenden Wirkungsunterschiede und Nebenwirkungen erläutert. Einen weiteren Schwerpunkt bildet die Darstellung von Lokalanästhetika-induzierten Effekten auf das Zentralnervensystem und Herz-Kreislauf-System bei systemischer Resorption oder akzidenteller intravaskulärer Injektion. Die Therapie bei einer symptomatischen Lokalanästhetika-Intoxikation mittels „Lipid Rescue“ wird ebenfalls erläutert. Zusätzlich zu den Lokalanästhetika selbst werden häufig verwendete Adjuvanzien dargestellt, da diese im Rahmen einer „Off-Label“-Verwendung oft zur Wirkungsverstärkung und -verlängerung von Nervenblockaden zusammen mit Lokalanästhetika verabreicht werden. Empfehlungen für die klinische Anwendung von Lokalanästhetika bei den verschiedenen Formen der Regional- und Lokalanästhesie werden gegeben.
In diesem Kapitel werden die Physiologie der Nervenleitung, die chemische Struktur der gebräuchlichen Lokalanästhetika, ihre Pharmakodynamik und Pharmakokinetik sowie die sich daraus ableitenden Wirkungsunterschiede und Nebenwirkungen erläutert. Einen weiteren Schwerpunkt bildet die Darstellung von Lokalanästhetika-induzierten Effekten auf das Zentralnervensystem und Herz-Kreislauf-System bei systemischer Resorption oder akzidenteller intravaskulärer Injektion. Die Behandlung bei einer symptomatischen Lokalanästhetika-Intoxikation werden erläutert, auch das Konzept der Therapie mittels „Lipid Rescue“. Zusätzlich zu den Lokalanästhetika selbst werden häufig verwendete Adjuvanzien dargestellt, da diese im Rahmen einer „Off Label“-Verwendung oft zur Wirkungsverstärkung und -verlängerung von Nervenblockaden zusammen mit Lokalanästhetika verabreicht werden. Empfehlungen für die klinische Anwendung von Lokalanästhetika bei den verschiedenen Formen der Regional- und Lokalanästhesie werden gegeben.
Physiologie der Nervenleitung
Struktur der Nervenzellen und Markscheiden
Entwicklungsgeschichtlich sind alle Nervenzellen ektodermalen Ursprungs. Sie bestehen aus dem Perikaryon und den Dendriten (Signalaufnahme) sowie dem Axon oder Neurit genannten Fortsatz (Signalabgabe), der gemeinsam mit seiner Hülle (Axonscheide) als Nervenfaser bezeichnet wird.
Das von einer Axolemma genannten Oberflächenmembran umgebene Axoplasma ist organellenarm und in einem nach distal gerichteten, dauerhaften Fluss begriffen, wobei ein schneller (100 mm/24 h) und ein langsamer Transport (1–5 mm/24 h) unterschieden werden.
Die Axonscheide der peripheren Nervenzellen besteht aus Neurolemnozyten (Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem). Je nach Differenzierung der Hülle wird zwischen markscheidenhaltigen und markscheidenfreien Nervenfasern unterschieden. Die Markscheide besteht aus einer Aufeinanderfolge von Lipid- und Proteinschichten und wird auch Myelin genannt. Eine Schwann-Zelle umhüllt das Axon auf einer Länge von 0,2–1,5 mm. Zwischen den Schwann-Zellen besteht ein Interzellularspalt, der als Ranvier-Schnürring bezeichnet wird. Der Abstand zwischen zwei Ranvier-Schnürringen heißt Internodium.
Die Nervenfasern sind im peripheren Nerven durch charakteristische Bindegewebsstrukturen verbunden. Unmittelbar um die Nervenfasern herum liegt das Endoneurium, welches auch Blut- und Lymphgefäße zur Ver- und Entsorgung führt. Bündel von einigen wenigen bis zu mehreren 100 Nervenfasern werden vom spiralförmig verlaufenden Perineurium umschlossen. Dieses ist von Perineuralepithel (einem Abkömmling der weichen Hirnhaut) ausgekleidet und wirkt als Diffusionsbarriere. Die Nervenbündel werden dann vom Epineurium zum eigentlichen Nerven zusammengefasst. Das Epineurium besteht aus längsverlaufenden Kollagenfasern. Dies ermöglicht eine gegenseitige Verschiebung der Nervenbündel und setzt gleichzeitig einer Überdehnung Widerstand entgegen (Abb. 1).
Die Abbildung zeigt ein anatomisches Diagramm von Nervenstrukturen. Teil a illustriert einen Querschnitt eines Nervs mit Beschriftungen für Epineurium, Perineurium und Endoneurium, die die verschiedenen Bindegewebsschichten darstellen. Teil b zeigt drei Unterabbildungen, die den Aufbau einer Schwann-Zelle um ein Axon darstellen. Die erste Unterabbildung zeigt das Axon innerhalb der Schwann-Zelle, die zweite das Mesaxon, und die dritte die Myelinschicht mit innerem und äußerem Mesaxon. Diese Darstellung veranschaulicht die Struktur und Funktion von Nervenfasern und deren Umhüllung.
Abb. 1
Peripherer Nerv. a Räumliches Bild eines Nervs mit Darstellung von Epineurium, Perineurium und Endoneurium. b Ranvier-Schnürring eines peripheren Nervs mit erkennbarer Verzahnung der Schwann-Zellen. (Nach Schiebler und Schmidt 1987)
Determinanten der Erregungsfortleitung
Bei myelinisierten Nervenfasern kommt es zu einer saltatorischen Erregungsfortleitung zwischen den elektrisch weniger isolierten Ranvier-Schnürringen. Diese saltatorische Erregungsfortleitung führt zu einer deutlich schnelleren Nervenleitgeschwindigkeit im Vergleich zu nichtmyelinisierten Nervenfasern. Zusätzlich bestimmt die Geometrie der Nervenfasern die Fortleitungsgeschwindigkeit: Nervenfasern mit großem Innendurchmesser erlauben eine schnellere Fortleitung.
Tab. 1 gibt eine Übersicht über die einzelnen Nervenfasertypen und ihre physiologischen Parameter.
Tab. 1
Nervenfaserklassifizierung nach Erlanger und Gasser (1927)
Fasertyp
Myelin
Mittlerer Durchmesser
Mittlere Nervenleitgeschwindigkeit
Lokalisation
Funktion
Aα
+
15 μm
100 m/s
Motorische Efferenzen, Muskelspindelafferenzen
Motorik, Propriozeption
Aβ
+
8 μm
50 m/s
Hautafferenzen
Berührung, Druck
Aγ
+
5 μm
20 m/s
Muskelspindelefferenz
Muskeltonus
Aδ
+
3 μm
15 m/s
Sensorische periphere Afferenzen
Schmerz, Temperatur, Berührung
B
+
< 3 μm
7 m/s
Präganglionär sympathische Afferenzen
Pilo-, Sudo-, Viszero- und Vasomotorik
C (sC)
−
1 μm
1 m/s
Präganglionär sympathische Afferenzen
Pilo-, Sudo-, Viszero- und Vasomotorik
C (drC)
−
1 μm
1 m/s
Sensorische periphere Afferenzen
Schmerz, Temperatur, Berührung
Am Axolemma laufen verschiedene aktive und passive Regulationsprozesse ab, die zum Aufbau eines Membranpotenzials führen. Das negative Ruhemembranpotenzial entsteht hauptsächlich durch Natrium-, Kalium- und Kalziumionen.
Wobei R für die Gaskonstante, T für die absolute Temperatur, z für die Wertigkeit des Ions (mit negativem Vorzeichen bei Anionen) und F für die Faraday-Konstante steht, sodass für den Quotienten bei Körpertemperatur und einwertigen Anionen gilt:
Da die Membran im Ruhezustand für Kalium sehr gut und für Natrium schlecht permeabel ist, hängt das Ruhemembranpotenzial überwiegend vom Nernst-Potenzial des Kaliums (−94 mV) ab.
Bezieht man zusätzlich Natrium, Kalzium und Chlorid mit ein, ergibt sich ein errechnetes Ruhemembranpotenzial von −60 bis −70 mV gemäß der Goldman-Hodgkin-Katz-Gleichung (McDonald et al. 1999):
Wobei Px für die jeweilige Durchlässigkeit und [X]i für die intrazelluläre, [X]e für die extrazelluläre Konzentration des jeweiligen Ions steht.
Das Aktionspotenzial und spannungsabhängige Natriumkanäle
Für die Ausbildung eines Aktionspotenzials in Nerven sind neben spannungsabhängigen Kalium- und Kalziumkanälen v. a. die spannungsabhängigen Natriumkanäle verantwortlich. Im Rahmen einer schnellen Membrandepolarisation – d. h., das Ruhemembranpotenzial wird positiver – ändert sich die Konfiguration spannungsabhängiger Natriumkanäle. Beim Erreichen eines bestimmten Schwellenpotenzials wird der Natriumkanal aktiviert, was eine starke Erhöhung der Permeabilität für Natriumionen und damit einen schnellen Einwärtsstrom von Natrium zur Folge hat, der wiederum für den Aufstrich des Aktionspotenzials maßgeblich verantwortlich ist. Ebenfalls spannungsabhängig sind die Inaktivierung und Schließung des Natriumkanals sowie auch die Erholung von der Inaktivierung im Rahmen der kaliumkanalvermittelten Repolarisation bis zum erneuten Erreichen des Ruhemembranpotenzials (Refraktärperiode). Erst danach geht der Natriumkanal in den geschlossenen Ruhezustand über und kann erneut aktiviert werden (Catterall 1984; Sigworth 1977).
Obwohl Lokalanästhetika sehr viele Membranproteine beeinflussen und sogar inhibieren, gilt laut aktueller Lehrmeinung die Inhibition von Natriumkanälen als einer der entscheidenden Effekte klinisch gebräuchlicher Lokalanästhetika. Aktuell sind zehn Gene bekannt (SCN1A- 5A, SCN8A- 11A), die für zehn unterschiedliche α-Untereinheiten spannungsabhängiger Natriumkanäle kodieren. Von diesen zehn Untereinheiten sind neun funktionell im Sinne eines spannungsabhängigen Natriumkanals und werden gemäß einer international einheitlichen Nomenklatur als Nav1.1 bis Nav1.9 benannt (Na für „Natrium“ und v für „voltage“) (Ahrens und Leffler 2014; Catterall et al. 2005). Tab. 2 gibt eine Übersicht über die einzelnen α-Untereinheiten und ihre Funktion. Die Expressionsmuster der einzelnen α-Untereinheiten unterscheiden sich erheblich, d. h., im zentralen Nervensystem, in Herz, Skelettmuskulatur und in peripheren Nerven sind unterschiedliche Natriumkanäle für die Generierung des Aktionspotenzials zuständig. Einige α-Untereinheiten werden auch in nichterregbaren Zellen wie z. B. Immunzellen exprimiert, hier ist deren genaue Funktion noch nicht bekannt. Weiterhin sind für die meisten der α-Untereinheiten angeborene Mutationen (sog. Channelopathies) bekannt, die kausal für Erkrankungen wie z. B. Epilepsie (Nav1.1, Nav1.2), Muskelkrankheiten (Nav1.4), Rhythmusstörungen (Nav1.5) sowie schmerzhafte Neuropathien (Nav1.7, Nav1.8 und Nav1.9) verantwortlich sein können.
Tab. 2
Übersicht über die einzelnen α-Untereinheiten und ihre Funktion
Nav-Isoform
Gewebsexpression
Physiologische Funktion
Pathophysiologische Funktion
Nav1.1
ZNS, (Herz)
Aktionspotenziale
Durch Loss-of-Function-Mutationen → Epilepsie im ZNS
Nav1.2
ZNS, PNS
Aktionspotenziale
Durch Loss-of-Function-Mutationen → Epilepsie im ZNS und PNS
Nav1.3
Embryonal im ZNS und PNS
Unbekannt
Hochregulation im PNS nach Läsionen, neuropathischer Schmerz
Nav1.4
Skelettmuskel
Aktionspotenziale im Skelettmuskel
Mutationen führen u. a. zu hyperkalämisch periodischer Paralyse, Paramyotonia congenita
Alle neun α-Untereinheiten sind strukturell sehr ähnlich und bestehen aus vier Domänen (I–IV) mit jeweils sechs transmembranären Segmenten (S1–S6), die sich um einen glockenförmigen zentralen Kanal winden (Abb. 2, Ahrens und Leffler 2014). Die genaue Funktion der α-Untereinheiten ist durchaus komplex, aber grundsätzlich befinden sie sich in den drei Aggregatzuständen geschlossen (Ruhezustand), offen (Erregungszustand) und inaktiviert. Die genauen biophysikalischen Eigenschaften unterscheiden sich zwischen den α-Untereinheiten erheblich, z. B. die Spannungsabhängigkeiten und Zeitkonstanten der Aktivierung und Inaktivierung. Obwohl α-Untereinheiten alleine funktionelle Natriumkanäle bilden, sind sie im Gewebe mit β-Untereinheiten (SCNB1-4) assoziiert. Diese β-Untereinheiten, aber auch weitere intrazelluläre Proteine können die funktionellen Eigenschaften der α-Untereinheiten stark modifizieren.
Die Abbildung zeigt die 3D-Struktur eines Proteins. Oben (a) ist ein schematisches Diagramm der Proteinuntereinheiten dargestellt, mit verschiedenen Domänen (DI, DII, DIII, DIV) und Transmembransegmenten (S1-S6). Die α-Untereinheit ist hervorgehoben, und die Positionen der β-Untereinheiten sind markiert. Unten (b) ist eine 3D-Darstellung des Proteins zu sehen, bei der die Oberflächenstruktur in beige und die inneren Strukturen in grau dargestellt sind. Rote Markierungen heben spezifische Bereiche innerhalb der Struktur hervor.
Abb. 2
Struktur eines spannungsabhängigen Natriumkanals. a Transmembranäre räumliche Anordnung einer α-Untereinheit, bestehend aus vier Domänen (I–IV) aus jeweils sechs Segmenten. Abgebildet sind auch kleinere β-Untereinheiten, die die Funktion und Expression der α-Untereinheiten modifizieren können. b Homologes Modell der transmembranären Domäne einer α-Untereinheit. Die Kanalpore in der Mitte ist seitlich umgeben von Spannungssensoren (hellgraue Strukturen). Die Segmente 5 und 6 der Domäne I und III sind dargestellt als graue Stäbe. Beispiele für validierte Bindungsseiten für Lokalanästhetika sind rot gefärbt. (Nach Ahrens und Leffler 2014)
Ausbreitung des Aktionspotenzials
Die Ausbreitung des Aktionspotenzials entlang der Nervenfaser folgt einem „Alles-oder-nichts-Gesetz“. Das heißt, entweder erreicht eine lokale Depolarisation das notwendige Schwellenpotenzial für die Aktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle und breitet sich entlang der Faser aus, oder die Erregung bleibt im Falle einer unterschwelligen Depolarisation lokal begrenzt.
Wird an einer nichtmyelinisierten Nervenfaser ein Aktionspotenzial ausgelöst, so breitet es sich wellenförmig über alle Natriumkanäle entlang der Membranoberfläche mit einer konstanten Geschwindigkeit aus. Je größer der Faserdurchmesser, umso geringer ist der Längswiderstand relativ zum Membranwiderstand und umso schneller ist die Fortleitung.
An myelinisierten Nervenfasern sind hauptsächlich die Ranvier-Schnürringe leitfähig und verfügen über eine hohe Dichte von Natriumkanälen im Vergleich zu den Internodien.
Lokalanästhetika als Natriumkanalblocker
Pharmakologische Grundlagen
Chemische Struktur
Das erste klinisch genutzte, lokalanästhetische Pharmakon war Kokain (Goerig et al. 2012), das trotz toxischer Nebenwirkungen und eines hohen Missbrauchspotenzials noch heute zur topischen Schleimhautanästhesie verwendet wird. Die Grundstruktur der modernen Lokalanästhetika besteht aus drei Komponenten: einer hydrophilen Aminogruppe, einer Alkylzwischenkette und einem lipophilen aromatischen Rest (p-Aminobenzoesäure, Anilid- oder Thiophenringe). Das Gesamtmolekül ist dabei schwach basisch.
Je nachdem, ob die Zwischenkette eine Ester- oder eine Säureamid-(= Peptid)bindung enthält, wird zwischen Aminoestern und Aminoamiden unterschieden.
Mit Procain wurde 1904 von Einhorn die Gruppe der Aminoester (R-CO-OR) in die Klinik eingeführt. Der erste Vertreter der Aminoamide (R-NH-CO-R) war Lidocain im Jahr 1943.
Die Esterbindungen können durch Pseudocholinesterasen im Blut gespalten werden. Die Säureamidbindungen müssen durch Peptidasen in der Leber gelöst werden.
Substanzen mit zwei „i“ im Namen sind Aminoamide, Substanzen mit einem „i“ im Namen sind Aminoester.
In ihrer tertiären Aminform sind die meisten Lokalanästhetika schlecht wasserlöslich und werden daher als Hydrochloridsalze hergestellt. In wässriger Lösung liegen Lokalanästhetika gemäß der Henderson-Hasselbalch-Gleichung in einem Gleichgewicht zwischen quaternärem Amin (positiv geladen und damit nicht membranpermeabel) und tertiärem Amin (freie Base, ungeladen und membranpermeabel) vor. Der Ionisationsgrad ist hauptsächlich von der Dissoziationskonstante (pKa) des Lokalanästhetikums abhängig und somit auch vom pH-Wert der Lösung. Handelsübliche Lokalanästhetika haben unterschiedliche Dissoziationskonstanten, die durch Substitution der Aminogruppen verändert werden können. Dabei gilt: Je niedriger der pKa-Wert eines Lokalanästhetikums ist, umso höher ist der nichtionisierte Anteil des Lokalanästhetikums in der Lösung. Je höher der nichtionisierte Anteil ist, umso schneller kann das Lokalanästhetikum die Zellmembran überwinden und umso schneller ist dessen Anschlagszeit. Durch Manipulation der Länge der Zwischenkette können Löslichkeit und Membranhaftung beeinflusst werden, dadurch ändern sich die Wirkintensität und die Wirkdauer.
Cave
Die schwache oder ausbleibende Wirkung von Lokalanästhetika im entzündeten Gewebe ist hauptsächlich einer Gewebsazidose geschuldet, die zu einer Erhöhung des nicht membranpermeablen quaternären Anteils des Lokalanästhetikums führt.
Drei Faustregeln zu Wirkung von Lokalanästhetika:
Je größer die Lipidlöslichkeit eines Lokalanästhetikums, umso potenter ist es.
Je größer die Proteinbindung eines Lokalanästhetikums, umso länger wirkt es.
Je niedriger die Dissoziationskonstante (pKa) eines Lokalanästhetikums, umso kürzer ist dessen Anschlagszeit.
Wirkmechanismen von Lokalanästhetika
Die drei meistdiskutierten Hypothesen zur Wirkung der Lokalanästhetika gehen von einer Wirkung an spannungsabhängigen Natriumkanälen (modulierte Rezeptorhypothese und Kalziummediationshypothese) bzw. einer Veränderung der Ladungsverteilung der Membranoberfläche (Membranladungstheorie) aus.
Modulierte Rezeptorhypothese
Nach Diffusion der lipophilen, nichtionisierten Lokalanästhetika-Moleküle ins Zellinnere kommt es dort zur Bildung eines neuen Gleichgewichts zwischen ionisierten und nichtionisierten Molekülen. Dieses neue Gleichgewicht ist abhängig vom intrazellulären pH und der Dissoziationskonstante des verwendeten Lokalanästhetikums. Die ionisierte Form der Lokalanästhetika blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle durch eine Interaktion mit der intrazellulären Lokalanästhetika-Bindungsstelle der α-Untereinheiten. Alternativ besagt diese Hypothese auch, dass auch offene Kanäle einen Zugang zu dieser Bindungsstelle für membranimpermeable Lokalanästhetika zulassen.
Laut aktuellem Kenntnisstand interagieren Lokalanästhetika u. a. mit bestimmten intrazellulären Aminosäureresten zwischen den Segmenten 5 und 6 der Domänen 1, 3 und 4 (Nau und Wang 2004). Diese Bindungsstellen für Lokalanästhetika ist in allen α-Untereinheiten konserviert, und damit werden alle α-Untereinheiten grundsätzlich ähnlich stark inhibiert. Dementsprechend zeigt keines der aktuell klinisch verfügbaren Lokalanästhetika eine wirklich relevante Selektivität für einzelne α-Untereinheiten. Die intrazelluläre Lokalisation dieser Bindungsstellen erklärt den Umstand, warum nur der membranpermeable Anteil wirksam sein kann. Die Interaktion eines Lokalanästhetikums mit dieser Bindungsstelle unterliegt weiterhin einer starken Abhängigkeit vom Aggregatzustand der α-Untereinheit. Es besteht eine niedrige Bindungsaffinität zu geschlossenen aktiven Kanälen, aber eine hohe Affinität zu geschlossenen inaktiven und offenen Kanälen. Eine Inhibition von Natriumkanälen über diese Bindungsstelle ist nicht spezifisch für Lokalanästhetika, sondern wurde für mehrere Substanzgruppen wie trizyklische Antidepressiva, Antikonvulsiva, volatile und intravenöse Anästhetika und sogar manche Opioide beschrieben (Ahrens und Leffler 2014). Durch eine genaue Darstellung der Struktur von α-Untereinheiten mittels Kryoelektronenmikroskopie (erstmalig 2011) ist es inzwischen möglich, die Wirkungsweise von Lokalanästhetika an Natriumkanälen sehr präzise zu untersuchen (Körner et al. 2022). Dieser Fortschritt könnte das bislang verfehlte Ziel ermöglichen, α-Untereinheit-selektive Lokalanästhetika zu entwickeln.
Kalziummediationshypothese
Neben der direkten Wirkung an spannungsabhängigen Natriumkanälen wurde auch der Einfluss von Kalzium auf die Kontrolle des Natriumkanals als möglicher Mechanismus der Lokalanästhetika diskutiert. Durch Verschiebung von Kalziumionen von der Membran soll eine Verminderung der Natriumpermeabilität erzeugt werden. Tatsächlich bewirken niedrige Kalziumkonzentrationen außerhalb des Axolemmas eine Verstärkung und hohe Kalziumkonzentrationen eine Verminderung der Wirkung von Lokalanästhetika. Dadurch ist jedoch kein unmittelbarer Zusammenhang zwischen Lokalanästhetika-Wirkung und Kalziumeffekt im Sinne der Kalziummediationshypothese zu beweisen (Strichartz 1977).
Membranladungstheorie
Die sog. Membranladungstheorie geht von einer Veränderung der Ladungsverteilung an der Membranoberfläche aus: Die kationischen Lokalanästhetika neutralisieren teilweise die negativen Oberflächenladungen am Axolemma und verändern so das transmembranöse Potenzial. Bei Bindung an die extrazelluläre Membranoberfläche käme es durch verstärkte positive Ladung zur Hyperpolarisation, bei Bindung an die intrazelluläre Membranoberfläche zur Verhinderung der Repolarisation (Scurlock 1977).
Neben der Blockade der Natriumkanäle oder Ladungsveränderungen wurden auch eine Depolarisationshemmung durch Erhöhung der Oberflächenspannung und eine Störung der Molekülordnung im Lipidfilm der Nervenmembran beschrieben (Tucker und Mather 1988). Diese Mechanismen erklären in erster Linie die lokalanästhetische Wirkung von Substanzen, die keine ionisierbare Aminogruppe aufweisen (z. B. Benzocain). Dabei handelt es sich um eine Analogie zur Meyer-Overton-Hypothese, die besagt, dass die Potenz von volatilen Anästhetika proportional zu ihrer Lipidlöslichkeit ist (Roth und Miller 1986).
Pharmakokinetik
Unter der minimalen effektiven Blockkonzentration („minimum effective concentration“, MEC90) versteht man in gewisser Analogie zum MAC-Konzept (Kap. „Inhalationsanästhetika“) die niedrigste Menge an Lokalanästhetikum, die erforderlich ist, um die Impulsleitung in einem Nerv bei 90 % der Patienten zu blockieren.
Idealerweise würde die zu applizierende Dosis eines Lokalanästhetikums in die Nähe des Nervs nur unwesentlich über der Cm liegen. In der Praxis ist dieses Ziel jedoch kaum zu erreichen, da die tatsächliche Aufnahme des Lokalanästhetikums in die Nervenzelle von einer Vielzahl von Faktoren mitbestimmt wird:
Absorption durch Nichtnervengewebe und Absorption durch das Gefäß- und Lymphsystem.
Systemische Absorption
Die systemische Absorption von Lokalanästhetika ist im Wesentlichen von der Beschaffenheit des Gewebes (z. B. hoher Fett- und Bindegewebsanteil) und der lokalen Durchblutung abhängig.
Für die Klinik ergibt sich daher folgende „Rangfolge“ bezüglich der systemischen Absorption von Lokalanästhetika:
Obwohl die empfohlenen Grenzdosierungen von Lokalanästhetika in mg/kg KG angegeben werden, existiert keine strenge Korrelation zwischen dem Körpergewicht und den gemessenen Plasmaspiegeln. Demnach schützt die Einhaltung der Grenzdosierungen nicht vor einer systemischen Intoxikation, vor allem nicht nach einer intravasalen Injektion. Durch den Zusatz von Vasokonstriktoren (z. B. Adrenalin) kann die systemische Absorptionsrate durch eine lokale Reduktion der Zirkulation vermindert werden. Auch eine Verminderung des Herzminutenvolumens führt zu einer reduzierten systemischen Aufnahme. Alter und Schwangerschaft hingegen üben keinen direkten Einfluss aus.
Umverteilung und Plasmaproteinbindung
Nach Aufnahme in die Blutzirkulation passieren Lokalanästhetika in der Regel zunächst die Lungenstrombahn. Dabei wird ein erheblicher Teil im Sinne eines pulmonalen First-pass-Effekts metabolisiert. Der verbliebene Anteil wird entsprechend den Perfusionsverhältnissen und dem Blut-Gewebe-Verteilungskoeffizienten verteilt. Initial erfolgt eine hohe Aufnahme in gut durchbluteten Organen wie Gehirn, Herz und Nieren und eine sekundäre Umverteilung in weniger gut durchblutetes Muskel- und Fettgewebe.
Ausschlaggebend für den pharmakologischen Effekt ist der ungebundene Anteil des Lokalanästhetikums im Plasma.
Dieser wiederum hängt von der Proteinbindung ab (Tab. 3). Die Aminoamide werden in erster Linie an Glykoprotein und weniger an Albumin gebunden. Mit steigender Plasmakonzentration des Lokalanästhetikums nimmt die Sättigung der Proteinbindungsstellen und damit der ungebundene Anteil zu (Abb. 3, nach Tucker und Mather 1988).
aDie Angaben zur empfohlenen Grenzdosierung (EGD) sind in der Literatur schwankend und beruhen häufig auf Fallbeobachtungen und kleinen Serien. Die in der Tabelle genannten Dosierungen sind maximale Einzeldosen ohne Adrenalinzusatz. Grundsätzlich sind für den Plasmaspiegel und damit den systemischen Effekt weniger die absolute Dosis als die Art der Applikation, Begleitmedikationen und der physiologische Zustand des Patienten im Sinne eines multifaktoriellen Konzepts entscheidend (Rosenberg et al. 2004)
bDosis nur in kleinen Serien untersucht
Ein X-Y-Diagramm zeigt den Prozentsatz der injizierten Dosis über die Zeit in Minuten. Die Kurven repräsentieren verschiedene Körperkompartimente: Metabolisierung, Blut, gut durchblutete Organe, Lunge, Muskulatur und Fettgewebe. Die y-Achse zeigt den Prozentsatz der injizierten Dosis, während die x-Achse die Zeit in Minuten darstellt. Die Legende oben links erklärt die Linienarten für jedes Kompartiment.
Abb. 3
Verteilung intravenös injizierten Lidocains
Metabolismus und Ausscheidung
Aminoester werden im Blut durch Plasmacholinesterasen sehr schnell gespalten.
Bei Patienten mit abnormer Plasmacholinesterase kann es zu einer deutlichen Verlangsamung des Abbaus und damit zu einer Kumulation von Aminoester-Lokalanästhetika kommen.
Das zu den Aminoamiden gehörende Dibucain hemmt die normale Plasmacholinesterase und wird daher zur Diagnostik der atypischen Cholinesterase verwendet. Atypische Plasmacholinesterasen werden durch Dibucain nicht gehemmt. Gemessen wird die Reaktion eines Thiocholins mit Plasma einmal mit und einmal ohne Dibucainzusatz. Das Reaktionsprodukt wird spektrophotometrisch quantifiziert und die dibucainbedingte Hemmung der Reaktion in Prozent berechnet und als Dibucainzahl bezeichnet (Kap. „Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten“).
Dibucainzahl
Eine Dibucainzahl von 70 % impliziert eine normale Plasmacholinesteraseaktivität.
Dibucainzahlen zwischen 35–65 % deuten auf eine heterozygot atypische Plasmacholinesterase hin.
Dibucainzahlen um 30 % deuten auf eine homozygot atypische Plasmacholinesterase hin.
Aminoamid-Lokalanästhetika werden in der Leber zumeist in mehreren Teilschritten durch Hydroxylierung des aromatischen Rings abgebaut, sodass die Elimination in erster Linie von der Leberdurchblutung abhängt. Leberfunktionsstörungen können den Abbau verzögern. Lidocain wird z. B. zunächst N-desalkyliert. Durch Peptidasen gespalten entsteht Xylidid, welches in p-Stellung zur Aminogruppe oxidiert. Dieses 4-Hydroxy-Xylidid stellt mit ca. 75 % das Hauptabbauprodukt des Lidocains dar. Nur sehr geringe Mengen der Lokalanästhetika werden unverändert renal ausgeschieden.
Cave
Als einziges Aminoamid verfügt Prilocain über einen extrahepatischen Abbauweg. Durch Hydrolyse der Amidbindung wird Orthotoluidin gebildet, welches eine Methämoglobinbildung verursacht.
Pharmakodynamik
Die Wirkung von Lokalanästhetika bleibt nicht lokal oder auf periphere Nerven beschränkt. Sie kann prinzipiell an allen Zellstrukturen beobachtet werden, in denen spannungsabhängige Natriumkanäle exprimiert werden und dort funktionell relevant sind. Dies betrifft alle peripheren und zentralen Nerven, aber auch glatte und quergestreifte Muskeln einschließlich des Herzens. Einige Lokalanästhetika scheinen aber auch klinisch relevante Effekte zu bewirken, die unabhängig von einer Inhibition von spannungsabhängigen Natriumkanälen sind.
Wirkung auf periphere Nerven
Die meisten peripheren Nerven sind gemischte Nerven (sensorisch/motorisch) und führen auch sympathische Fasern.
Klinisch kann bei Einsetzen der Wirkung von Lokalanästhetika häufig eine charakteristische Reihenfolge der Blockade (Differenzialblockade) beobachtet werden.
Differenzialblockade
Sympathische B- und C-Fasern (Vasodilatation)
Ad-Fasern (Schmerz- und Temperaturempfindung)
Ab-Fasern (Berührungs- und Druckempfindung)
Aa-Fasern (Motorik, Vibrations- und Lageempfinden)
Allerdings kann, je nach räumlicher Anordnung der Nervenfasern, die motorische Blockade zuerst auftreten (z. B. beim Block des Plexus brachialis). Eine einheitliche Erklärung für die Differenzialblockade existiert nicht, allerdings spielen folgende Faktoren eine entscheidende Rolle:
Nervenfaserdurchmesser,
Nervenfaseraktivität,
exponierte Strecke der Nervenfaser,
räumliche Anordnung der Nervenfasern innerhalb des peripheren Nervs,
Unter dem Leitungsstabilitätsfaktor versteht man einen von Faser zu Faser unterschiedlichen Sicherheitsfaktor zwischen dem notwendigen Schwellenpotenzial der Erregungsausbildung und dem Membranaktionspotenzial der Erregungsweiterleitung.
Cave
Neben der Differenzialblockade ist auch der Wedensky-Block bedeutsam. Hierbei wird die Cm des Nervs gerade erreicht, d. h., einzelne Impulse können nicht mehr weitergeleitet werden (Unempfindlichkeit auf Nadelstich). Bei Dauerstimulation ist jedoch das „Durchbrechen“ jedes 2. oder 3. Impulses möglich, sodass z. B. beim Hautschnitt Schmerz verspürt wird.
Mehr technischer Natur sind die beschreibenden Begriffe des Radialblocks (Diffusion des Lokalanästhetikums und Blockadeausbreitung von außen nach innen), des Longitudinalblocks (Blockade von 2 oder mehr Ranvier-Schnürringen entlang der Nervenlängsachse) und des Reduktionsblocks (Blockade der Ad-Fasern aufgrund der kleineren Internodien bei noch ungeblockten Aa- und Ab-Fasern).
Systemische Toxizität
Die systemische Toxizität von Lokalanästhetika (Local Anaesthetic Systemic Toxicity [LAST]) ist seit über 100 Jahren bekannt und ist wahrscheinlich durch ein multifaktorielles Geschehen zu erklären. Bis heute ist die genaue Inzidenz unklar und liegt für periphere Nervenblockaden zwischen 0,04–0,18 % und zwischen 0,012–0,11 % für epidurale Regionalanästhesien. Relevant scheint die Tatsache zu sein, dass alle α-Untereinheiten spannungsabhängiger Natriumkanäle ähnlich stark von Lokalanästhetika inhibiert werden (Ahrens und Leffler 2014; Butterworth 2010). Somit werden nicht nur Natriumkanäle in den peripheren Nerven oder im Rückenmark inhibiert, sondern auch die Natriumkanäle im Herzen und im zentralen Nervensystem. Grundsätzlich sollten alle unerwarteten kardiovaskulären und neurologischen Symptome nach einer Lokalanästhetika-Applikation an eine LAST denken lassen.
Azidose, Hypoxie und Hyperkaliämie verstärken die Toxizität von Lokalanästhetika. Weitere Risikofaktoren sind das Patientenalter (unter 16 und über 60) sowie kardiovaskuläre und zentralnervöse Komorbiditäten der Patienten.
Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
Die Neurotoxizität zeigt sich typischerweise in zwei Phasen: in einer anfänglichen Exzitation, gefolgt von einer depressiven Phase. Frühe Anzeichen sind unter anderem periorale Parästhesien, Ohrgeräusche und verwaschene Sprache. Auch Schwindel, Tremor und Bewusstseinsstörungen wie Verwirrtheit oder Unruhe können auftreten. Dennoch kann LAST auch ohne diese typischen Warnzeichen vorkommen. Die Erregungsphase endet oft in Krampfanfällen, die schließlich zu einer depressiven Phase mit Koma und Ateminsuffizienz führen kann.
Die charakteristische Symptome in der Reihenfolge ihres Auftretens sind (nach Scott 1986):
1.
Taubheitsgefühl von Zunge und Mund, evtl. metallischer Geschmack
2.
Vigilanzstörung, Verwirrtheit, Ohrgeräusche und optische Wahrnehmungsstörungen
3.
Verwaschene Sprache (Dysarthrie)
4.
Myoklonien, Tremor
5.
Grand-Mal-Anfälle, Bewusstlosigkeit, Apnoe
Ein Kreislaufinsuffizienz kann auch ohne vorhergehende neurologische Symptome auftreten. Ebenso kann LAST auch verzögert nach der Verabreichung des Lokalanästhetikums auftreten, oft in Situationen, in denen die Überwachung des Patienten möglicherweise nicht optimal ist.
Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System
Die Toxizität des Herz-Kreislauf-Systems entwickelt sich typischerweise in drei Phasen. Zunächst treten Hypertension und eine Tachykardie auf, gefolgt von einer Herzinsuffizienz mit konsekutiver Hypotension. In der letzten Phase kommt es zu einer Vasodilatation mit Herzrhythmusstörungen bis hin zur Asystolie.
Die Kardiotoxizität von Lokalanästhetika wird wahrscheinlich hauptsächlich durch eine Blockade des kardialen Natriumkanals Nav1.5 vermittelt. Zusätzlich scheint die Inhibition spannungsabhängiger Kalziumkanäle des L-Typs für eine negativ inotrope Wirkung relevant zu sein, aber auch die Blockade verschiedener Kaliumkanäle (Ahrens und Leffler 2014; Butterworth 2010). Zusätzlich werden zentrale Mechanismen (Angriff am Vasomotorenzentrum) als Ursache für die häufige Hypotension bei Intoxikationen durch Lokalanästhetika diskutiert.
Wirkungen und Effekte der Lokalanästhetika auf das Herz-Kreislauf-System:
Negativ inotrop → Reduktion der myokardialen Kontraktilität: Hypotonie
Negativ chronotrop → Reduktion der Herzfrequenz: Bradykardie
Negativ bathmotrop → reduzierte Erregbarkeit des Myokards
Negativ dromotrop → Verlangsamung der Erregungsleitung: QT-Zeit-Verlängerung
Diese Effekte sind nicht grundsätzlich alle nachteilig, sondern werden auch zur Behandlung von Arrhythmien genutzt (z. B. Lidocain als Klasse-1B-Antiarrhythmikum nach Vaughan-Williams).
Die charakteristischen Symptome in der Reihenfolge ihres Auftretens sind:
Im toxischen Bereich werden Arrhythmien und Überleitungsstörungen durch alle klinisch etablierten Lokalanästhetika induziert.
Bupivacain
Bupivacain ist eines der am häufigsten eingesetzten Lokalanästhetika und ist in verschiedenen Konzentrationen erhältlich. Es liegt als Razemat vor, wobei das S-Enantiomer auch separat als Levobupivacain verfügbar ist. Bupivacain gilt als das Lokalanästhetikum mit dem höchsten kardiotoxischen Potenzial und ist bei intravenösen Regionalanästhesien kontraindiziert. Je nach verwendeter Konzentration und Injektionsort beginnt die Wirkung innerhalb von 5–10 min und erreicht ihr Maximum nach ca. 15–35 min. Die sensorische Blockade kann 4–12 h andauern. Die unverdünnte 0,75 %ige Lösung sollte nicht verwendet werden und ist für die Periduralanästhesie in der Geburtshilfe kontraindiziert. Als eine Ursache für die verstärkte Kardiotoxizität von Bupivacain wird seine langsame Lösung von inaktivierten Natriumkanälen postuliert („Fast-in-slow-out-Blocker“) (Clarkson und Hondeghem 1985), was wahrscheinlich durch die sehr hohe Lipophilie zu erklären ist. Im Vergleich dazu wird Lidocain als ein „Fast-in-fast-out-Blocker“ und Ropivacain als „Fast-in-intermediate-out-Blocker“ bezeichnet. Als weiterer relevanter Pathomechanismus der hohen Kardiotoxizität durch Bupivacain wird die Blockierung der carnitinabhängigen, mitochondrialen Fettsäuremetabolisierung diskutiert (Sztark et al. 1998), aber auch eine reduzierte oder veränderte myokardiale Kalziumsensibilität (Plakhotnik et al. 2022; Flenner et al. 2018).
Ropivacain
Ropivacain ist im Vergleich zu Bupivacain deutlich weniger lipophil, wirkt aber dennoch als ein potentes Lokalanästhetikum mit einer langen Wirkdauer, die mit der von Bupivacain vergleichbar ist. Aufgrund der niedrigeren Lipophilie könnte es zu einer verzögerten Penetration der stark myelinisierten motorischen Nervenfasern kommen, woraus eine geringere motorische Blockade resultieren könnte. Dieses in einigen Studien gezeigte Phänomen scheint klinisch allerdings nicht relevant zu sein. Hinweise für eine geringere Kardiotoxizität von Ropivacain im Vergleich zu Bupivacain finden sich in Fallberichten mit gut tolerierten extrem hohen Dosen und in tierexperimentellen Studien, die zusätzlich eine bessere Reanimierbarkeit der Tiere nachweisen konnten (Dony et al. 2000). Jedoch wurden auch für Ropivacain tödlich verlaufende Intoxikationen beschrieben, sodass Ropivacain keineswegs als ein sicheres Lokalanästhetikum betrachtet werden sollte.
Für den klinischen Alltag ergibt sich folgende Rangfolge der Kardiotoxizität (Groban et al. 2001):
Bupivacain > S-Bupivacain > Ropivacain > Lidocain
Die meisten klinisch gebräuchlichen Lokalanästhetika mit Ausnahme von Ropivacain (reines S-Enantiomer) liegen als Razemate vor, d. h. als Mischung zwischen den S- und R-Enantiomeren. Für einige Lokalanästhetika (z. B. Bupivacain) konnte nachgewiesen werden, dass eine gewisse Stereospezifität für die Inhibition spannungsabhängiger Natriumkanäle nachzuweisen ist. Diese Unterschiede scheinen für die Wirksamkeit, Toxizität und Pharmakokinetik von gewisser Relevanz zu sein.
Prävention und Therapie einer systemischen Lokalanästhetika-Intoxikation
Eine Lokalanästhetika-Intoxikation durch eine versehentliche intravasale Injektion kann vorgebeugt werden, indem Lokalanästhetika grundsätzlich erst nach einem eindeutigen – negativen – Aspirationstest injiziert werden. Alle Lokalanästhetika sollten langsam injiziert werden, und vor allem für die lipophilen Lokalanästhetika Bupivacain und Ropivacain sollte nach Möglichkeit auf hohe Dosierungen verzichtet werden. Durch die Verwendung von Ultraschall können durch eine optimierte Platzierung und Lage der Kanüle sowohl ungewollte Gefäßpunktionen als auch eine intravasale Injektion vermieden werden, aber auch die erforderliche Dosierung von Lokalanästhetika kann reduziert werden. Der Zusatz von Adrenalin zum Lokalanästhetikum kann als sensibler „Marker“ für eine intravasale Injektion fungieren (Tachykardie, Blutdruckanstieg). Adrenalin verzögert aber auch die systemische Resorption von Lokalanästhetika, somit kann das Risiko einer systemischen Intoxikation vor allem bei hohen Dosierungen von Lokalanästhetika reduziert werden (Wiesmann et al. 2020).
Bei klinischen Zeichen einer systemischen Lokalanästhetika-Intoxikation – zentralnervös oder kardial – muss die weitere Gabe des Lokalanästhetikums unverzüglich gestoppt werden. Die weitere Therapie erfolgt symptomatisch je nach Schweregrad und kann nur bedingt kausal durchgeführt werden.
Neben der Sicherstellung der Oxygenierung des Patienten kann beim Vorliegen einer zentralnervösen Symptomatik eine Sedierung bis hin zur Vollnarkose mit Intubation und maschineller Beatmung erforderlich sein. Bei zerebralen Krampfanfällen können Benzodiazepine oder Propofol zur Therapie verwendet werden (Wiesmann et al. 2020).
Beim Einsetzen von Kammerflimmern oder einer Asystolie wird unmittelbar mit Maßnahmen der Reanimation gemäß den aktuellen Leitlinien begonnen. Insbesondere bei Bupivacain muss bei mangelhaftem Erfolg klassischer Reanimationsmaßnahmen frühzeitig an den Einsatz weiterführender Maßnahmen wie eine extrakorporale kardiopulmonale Reanimation (eCPR) gedacht werden.
Beim Auftreten von Arrhythmien, prolongierten Krampfanfällen oder schnell fortschreitender Symptomatik sollte frühzeitig die intravenöse Verabreichung von Lipidemulsionslösungen (z. B. Lipufundin 20 %, Intralipid 20 %, Lipo-Venös 20 %) in Betracht gezogen werden (Wiesmann et al. 2020). Die Wirksamkeit dieser Therapie konnte in Tierversuchen und Fallserien gezeigt werden und kann als Off-Label-Use als einzige, womöglich kausale Therapie eingesetzt werden. Der Wirkmechanismus dieser Therapie ist nicht abschließend geklärt. Aktuell geht man davon aus, dass die Lipidtröpfchen im Blut freie Lokalanästhetika in gut durchbluteten Geweben binden und in andere Gewebe umverteilen. Daneben werden aber noch weitere Wirkmechanismen diskutiert. Der erfolgreiche Einsatz dieser Lipidbehandlung ist inzwischen nicht nur für Bupivacain gezeigt worden, sondern auch für andere Lokalanästhetika wie Ropivacain und Mepivacain.
Aktuelle Leitlinien empfehlen die Lipid-Bolusgabe von 1,5 ml/kg KG innerhalb von 2–3 min. Bei ausbleibender Besserung der klinischen Symptomatik soll nach 5 min die Bolusgabe wiederholt werden. Nach der initialen Bolusgabe schließt sich eine Infusion von 0,25 ml/kg KG/min über 15 min an. Die Infusion sollte bis zu 10 min nach Stabilisierung der Hämodynamik oder bis zu einer Maximaldosierung von 12 ml Lipidlösung/kg KG durchgeführt werden. Für einen 70 kg schweren Patienten ergibt sich hiernach ein Bolus von 100 ml, der einmalige wiederholt wird, gefolgt von einer Infusion von ca. 250 ml.
Gewebstoxizität
Eine klinisch selten imponierende Nebenwirkung aller Lokalanästhetika ist deren relativ ausgeprägte Zytotoxizität und die damit verbundene Gewebstoxizität. Diese Eigenschaft äußert sich klinisch am ehesten in neurologischen Ausfällen aufgrund einer axonalen Schädigung (Lambert et al. 1994; Pollock 2003). Neben der Neurotoxizität gelten Lokalanästhetika auch als myotoxisch und chondrotoxisch.
Neurotoxizität
Unter Neurotoxizität versteht man die irreversible Leitungsblockade mit morphologisch fassbarem Nervenschaden.
Dafür können neben Schädigungen der Schwann-Zellen mit konsekutiver Demyelinisierung eine Schädigung des Axons selbst, eine Störung des Zellmilieus (Axoplasma) und eine Beeinträchtigung der Blutversorgung des Nervs verantwortlich sein.
Cave
Grundsätzlich scheinen alle Lokalanästhetika in Abhängigkeit von Konzentration und Einwirkdauer toxische Effekte zu haben. Das neurotoxische Potenzial scheint weiterhin von der Lipophilie abhängig zu sein (Werdehausen et al. 2012), d. h., in der gleichen Konzentration ist Bupivacain toxischer als z. B. Lidocain.
Klinische Bedeutung
Die Neurotoxizität von Lokalanästhetika scheint eine begrenzte klinische Relevanz zu haben. Dementsprechend ist die Inzidenz einer klinisch feststellbaren Neurotoxizität insgesamt niedrig (0,01–0,02 %) (Zink und Graf 2003). Ernsthafte Nebenwirkungen wie das Cauda-equina-Syndrom oder transient neurologische Symptome scheinen vorwiegend nach hochdosierter intrathekaler Gabe von Lidocain zu entstehen. So wird die Inzidenz von transienten radikulären Irritationen nach Single-Shot-Spinalanästhesien mit Lidocain 5 % hyperbar in der Literatur mit einer Häufigkeit zwischen 5 % und 30 % angegeben (Schneider und Birnbach 2001). Auch bei Verwendung von Mepivacain 4 % hyperbar werden transiente radikuläre Irritationen in bis zu 10 % der Fälle beschrieben. Bei hyperbarem Bupivacain 0,5 % sind derartige Symptome nur sehr selten zu beobachten.
Besonders bei spinaler oder epiduraler Injektion kann auch die neurotoxische Wirkung von Begleitsubstanzen (z. B. Konservierungsmittel, Koanalgetika, Opioide) relevant sein. Hier gilt es zu beachten, dass nur wenige Substanzen für die intrathekale oder epidurale Injektion zugelassen sind.
Allergien
Allergische Reaktionen auf Lokalanästhetika sind möglich, treten aber selten auf. Sie müssen abgegrenzt werden von toxischen Effekten der Lokalanästhetika, von Nebenwirkungen der Zusätze (z. B. Tachykardie bei Adrenalinzusatz) und von Komplikationen der eigentlichen Regional- oder Lokalanästhesie (z. B. Übelkeit durch Blutdruckabfall im Rahmen einer Spinalanästhesie). Innerhalb einer Gruppe (Amide oder Ester) besteht häufig eine Kreuzallergie. Konservierungsmittel vom Parabentyp (p-Hydroxybenzoesäureester) oder Stabilisatoren wie Natriumbisulfit finden sich in vielen Fertigpräparationen von Lokalanästhetika und können ebenfalls als Allergene wirken. Die Ergebnisse von Hauttestungen (Epikutantest) sind nicht immer zuverlässig.
Esterverbindungen haben eine höhere Inzidenz allergischer Reaktionen als Amidverbindungen.
Methämoglobinbildung
Mit dem Abbau von Prilocain zu Orthotoluidin entsteht ein potenter Methämoglobinbildner.
Bei Einhaltung der empfohlenen Grenzdosis ist die Methämoglobinbildung klinisch in der Regel nicht von Bedeutung, auch wenn erhöhte Blutspiegel nachgewiesen werden können. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (5–20 % der Südeuropäer und Afrikaner) besteht jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Methämoglobinbildnern.
Cave
Der Methämoglobinspitzenwert tritt bei korrekter Injektionstechnik erst 4–8 h nach Gabe von Prilocain auf.
In der Geburtshilfe sollte Prilocain wegen der Gefahr der Methämoglobinbildung beim Fetus nicht eingesetzt werden.
Eine klinisch bedeutsame, d. h. symptomatische Methämoglobinämie wird mit 1–2 mg/kg KG Methylenblau 1 % behandelt. Bei bekanntem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel ist Methylenblau kontraindiziert. Hier kann Ascorbinsäure als alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.
Zusätze zur Wirkveränderung von Lokalanästhetika
Adrenalin
Testdosis
Adrenalin (1:200.000) wird häufig als diagnostischer Zusatz im Rahmen der sog. Testdosis (3–5 ml LA + 15–25 μg Adrenalin) bei epiduralen Injektionen verwendet, um eine intravasale Injektion zu erkennen. Sollte eine intravasale Lage vorliegen, induziert das Adrenalin eine klinisch einfach feststellbare Tachykardie oder Erhöhung des Blutdrucks. Über die Zuverlässigkeit von Grenzwerten, die sicher auf eine intravasale Injektion schließen lassen, gibt es sehr unterschiedliche Angaben. Klinisch werden meist ein systolischer Blutdruckanstieg über 20 mmHg oder ein Anstieg der Herzfrequenz um mehr als 20 % vom Ausgangswert für mehr als 30 s als Indikatoren für eine intravasale Lage angenommen (Moore und Batra 1981). Auch eine mehr als 25 %ige Änderung der T-Wellen-Amplitude gilt insbesondere bei sedierten Patienten als sensitiver Test für eine intravasale Injektion. Der Einsatz einer Testdosis mit Adrenalin in der geburtshilflichen Anästhesie ist umstritten.
Cave
Bei Patienten unter β-Blocker-Therapie ist die Adrenalin-Testdosis kaum sinnvoll zu bewerten.
Wirkungsverstärkung
Der Zusatz von Adrenalin verlängert die lokalanästhetische Wirkung durch Verminderung der lokalen Durchblutung und damit der systemischen Aufnahme des Lokalanästhetikums. Bei neuraxialen Blockaden, d. h. Spinal- oder Periduralanästhesie, wird darüber hinaus eine α2-agonistische Wirkung mit Aktivierung absteigender spinaler Hemmmechanismen vermutet.
Cave
Adrenalinhaltige Zubereitungen sollten nicht in funktionellen Endstromgebieten (z. B. Oberst-Anästhesie, Ohrmuschel oder Peniswurzelblock) verwendet werden. Auch bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollte die Indikation zur Gabe von Adrenalin kritisch überprüft werden.
Eine Gesamtdosis von 3 μg/kg KG sollte (z. B. bei lokaler Infiltrationsanästhesie) nicht überschritten werden.
Opioide
Opioide verlängern und verstärken den analgetischen Effekt von Lokalanästhetika bei neuroaxialen Blockaden. Der Effekt scheint hauptsächlich durch die Aktivierung zentraler und peripherer Opioidrezeptoren induziert zu werden. In Deutschland ist derzeit nur Sufentanil (Sufenta epidural) speziell für die epidurale Applikation zugelassen. Weltweit liegen die meisten Erfahrungen mit Morphin vor, aber auch Fentanyl wird häufig als Zusatz verwendet. Hierbei ist die unterschiedliche Lipidlöslichkeit der Opioide von Bedeutung: Bei epiduraler Gabe von Sufentanil treten weniger verzögerte Atemdepressionen auf als bei Morphin. Als Ursache wird die hohe Wasserlöslichkeit von Morphin betrachtet, wodurch eine hohe Konzentration im Liquor begünstigt wird. Zugleich wird die spinale Anreicherung im Nervengewebe im Vergleich zum lipophilen Sufentanil vermindert. Die Inzidenz der übrigen opioidspezifischen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Juckreiz und Harnretention sollen bei Verwendung lipophiler Substanzen (d. h. Sufentanil oder Fentanyl) im Vergleich zu Morphin geringer sein.
Für eine Wirkungsverlängerung von peripheren Nervenblockaden werden nur selten Opioide verwendet, für diese Verwendung wurden aber sowohl Morphin als auch Buprenorphin als relativ effektiv beschrieben (Schäfer et al. 2019).
Clonidin und Dexmedetomidin
Ähnlich wie Opioide verlängern Clonidin (typsiche Dosierung 2 μg/kg KG) und Dexmedetomidin den analgetischen Effekt von Lokalanästhetika bei neuroaxialen und peripheren Blockaden. Als Mechanismus kommt zum einen die Aktivierung von α2-Rezeptoren in Frage, aber auch eine direkte Blockade von Natriumkanälen sowie eine Wirkung an Opioidrezeptoren.
Systemische Wirkungen durch Clonidin und Dexmedetomidin wie Hypotension, Bradykardie oder Sedierung können die Anwendungsmöglichkeit einschränken, aber auch zusätzlich therapeutisch genutzt werden. Die intrathekale, epidurale und perineurale Gabe von Clonidin und Dexmedetomidin ist nicht zugelassen, d. h., es handelt sich hierbei um einen Off-Label-Use. Bezüglich einer Neurotoxizität scheinen Clonidin und Dexmedetomidin unbedenklich zu sein, allerdings fehlt für diese Behauptung eine wissenschaftlich fundierte Evidenz.
Ketamin
Die Anwendung des NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin zur Wirkverlängerung und Wirkverstärkung von Lokalanästhetika bei neuroaxialen Blockaden ist wirksam, insbesondere in Kombination mit Opioiden. Allerdings konnte in vielen Arbeiten eine ausgeprägte Neurotoxizität durch Ketamin nachgewiesen werden. Zudem ist es nicht für eine intrathekale, epidurale oder perineurale Gabe zugelassen. Von einer nervennahen Applikation von Ketamin, auch im Rahmen einer Off-Label-Verwendung, wird abgeraten.
Steroide
Die Kombination von Lokalanästhetika mit Glukokortikoiden wie Dexamethason resultiert in einer klinisch relevanten Verlängerung der Nervenblockade. Dieser Effekt scheint sowohl sensorische als auch motorische Nerven zu betreffen, und der Effekt ist auch bei der systemischen Gabe des Glukokortikoids zu beobachten. Die Mechanismen dieser Effekte sind nicht genau bekannt, aber zumindest sind Glukokortikoid-Rezeptoren in peripheren Nerven nachweisbar. Die Verwendung von Glukokortikoiden zur Regionalanästhesie entspricht einer Off-Label-Verwendung, scheint aber im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen nicht kritisch zu sein (Schäfer et al. 2019).
Liposomales Bupivacain
Mit dem Ziel einer Wirkungsverlängerung für das bereits langwirksame Lokalanästhetikum Bupivacain wurde eine liposomale Formulierung entwickelt und klinisch zugelassen. Durch einen multivesikulären Liposomenaufbau wird eine langsame Freisetzung von Bupivacain gewährleistet und somit eine klinisch relevante Wirkung bis zu 72 h nach einer einmaligen Injektion ermöglicht. Dieses liposomale Bupivacain ist zwar für einige Indikationen in Europa zugelassen, bisherige Studien konnten jedoch keinen robusten klinischen Nutzen nachweisen (Otremba et al. 2022).
Klinische Anwendung
Topische Anästhesie
Der topische Einsatz von Lokalanästhetika erfolgt typischerweise auf Schleimhäuten (z. B. Nasen-Rachen-Raum, Mundschleimhaut, Bronchialbaum, Urethra, Rektum). Dabei werden höher konzentrierte Lösungen verwendet. Je nach Vaskularisation tritt eine nicht unerhebliche systemische Absorption auf. Gleiches gilt für die Verwendung von Lösungen zur Anästhesie bei Oberflächenwunden und Verbrennungen.
Bei intakter Haut sind spezielle galenische Präparationen oder transdermale Systeme erforderlich. Diese werden häufig bei Kindern als Hautanästhesie vor Kanülierungen angewandt (EMLA, eine 1:1-eutektische Mischung zwischen Lidocain und Prilocain). Bei großflächiger Anwendung ist auf die empfohlene Grenzdosis zu achten (Tab. 4).
Tab. 4
Übersicht über gebräuchliche topische Lokalanästhetika
Wirkstoff
Handelsname (Beispiel)
Zusammensetzung
Dosierung
Besonderheiten
Oxybuprocain-HCl
Novesine 0,4 % Augentropfen
1 ml = 4 mg
1–10 Tropfen
Tetracain-HCl
Ophtocain Augentropfen
1 g enthält 6 mg Tetracain und 0,2 mg Naphazolin
1–5 Tropfen
Lidocain
Xylocain 4 %-Lsg
1 ml = 40 mg
5–8 g z. B. urethral
Cave: Grenzdosis
Xylocain-Gel 2 %
1 g enthält 20 mg
Xylocain-Pumpspray
1 Sprühstoß = 10 mg
2–10 Sprühstöße
Xylocain-Salbe 5 %
1 g enthält 50 mg
1–2 cm Salbe
Lidocain/Prilocain
EMLA-Creme, EMLA-Pflaster
1 g Creme oder 1 Pflaster enthält 25 mg Lidocain und 25 mg Prilocain
Die Infiltrationsanästhesie spielt bei der Versorgung kleinerer Wunden, kleinen Operationen und in der postoperativen Schmerztherapie eine Rolle (Tab. 5).
Tab. 5
Übersicht über die klinische Anwendung gängiger Lokalanästhetika
Die Auswahl des Lokalanästhetikums richtet sich nach der erforderlichen Wirkdauer und der potenziellen Toxizität der Substanz. Klinisch weit verbreitet sind Lidocain (z. B. Xylocain 1 %), Prilocain (z. B. Xylonest 1 %), Mepivacain (z. B. Scandicain 1 %) und Ropivacain (z. B. Naropin 0,2 %), Letzteres v. a. bei Wundinfiltrationen zur postoperativen Schmerztherapie.
Insbesondere bei Kleinkindern werden die empfohlenen Grenzdosierungen schnell erreicht.
Tumeszenzanästhesie
Dies ist eine Sonderform der Infiltrationsanästhesie zur Fettabsaugung. Hierbei wird ein Lidocain-Adrenalin-Gemisch in der Spüllösung verwendet. Als Lidocain-Höchstdosierungen für dieses Verfahren werden teilweise bis zu 55 mg/kg KG angegeben (Ostaad et al. 1996).
Cave
Allerdings können bei längeren Operationen nicht unerhebliche Mengen resorbiert werden. Es sind Todesfälle aufgrund systemischer Nebenwirkungen beschrieben worden.
Beim wachen Patienten ist daher mit besonderer Sorgfalt auf die klinischen Zeichen einer Intoxikation zu achten. Beim anästhesierten Patienten erscheinen Dosierungen von Lidocain über 15 mg/kg KG in der Gesamtspüllösung nicht empfehlenswert.
Intravenöse Regionalanästhesie
Bei der intravenösen Regionalanästhesie (IVRA, auch Bier-Block nach dem Erstbeschreiber August Bier) wird das Lokalanästhetikum in eine Vene der blutleeren Extremität injiziert. Die peripheren Nervenendigungen werden dadurch schnell erreicht, sodass häufig bereits 5 min nach der Injektion eine ausreichende Anästhesie besteht.
Aufgrund der Gefahr des Eintritts einer großen Menge des Lokalanästhetikums in die systemische Zirkulation bei akzidentellem Druckverlust in der Blutsperrenmanschette werden für die IVRA nur Lokalanästhetika mit einer großen therapeutischen Breite verwendet. Am gebräuchlichsten sind Lidocain 0,5 % oder Prilocain 0,5–1 % (40 ml für die obere Extremität und 60 ml für die untere Extremität, bezogen auf 70 kg KG).
Cave
Bei Verwendung von Prilocain muss, insbesondere bei kurzen Eingriffen und Ablassen der Manschette bereits nach 30 min, an die Methämoglobinbildung gedacht werden.
Prinzipiell eignet sich IVRA nur für kurze Eingriffe (Wirkdauer < 1 h), da der Tourniquet-Schmerz aufgrund der Manschette dann an Stärke zunimmt und den Patienten erheblich beeinträchtigt.
Periphere Nervenblockaden
Zum Zwecke peripherer Nervenblockaden (z. B. des Plexus brachialis, des Plexus lumbalis, einzelner Nerven wie N. femoralis, N. ischiadicus oder bei Hand- und Fußblock) können prinzipiell alle gängigen Lokalanästhetika verwendet werden. Auf den Zusatz von Adrenalin oder anderen Vasokonstriktoren sollte bei Endstromgebieten (z. B. Fingerblock nach Oberst oder Peniswurzelblockade) wegen der Ischämiegefahr verzichtet werden. Um eine möglichst optimale postoperative Analgesie zu erreichen, werden langwirkende Lokalanästhetika wie Ropivacain und Bupivacain empfohlen. Kombinationen zwischen langwirksamen Lokalanästhetika und solchen mit schnell einsetzender Wirkung werden in der Klinik häufig und in den unterschiedlichsten Variationen verwendet (z. B. Bupivacain oder Ropivacain mit Lidocain oder Prilocain), obwohl die tatsächliche Relevanz der schnelleren Anschlagzeit derartiger Mischungen zweifelhaft erscheint. Auch müssen mögliche toxische Nebenwirkungen immer bezüglich der Gesamtdosis der verwendeten Substanzen und nicht der Einzeldosen bedacht werden.
Das kurzwirksame Lidocain 5 % sollte wegen der hohen Inzidenz transienter radikulärer Irritationen nicht verwendet werden. Als kurzwirksame Lokalanästhetika für eine Spinalanästhesie scheinen 2-Chlorprocain, Prilocain und Articain besser geeignet zu sein.
Als mittellang wirkende Alternative steht Mepivacain 4 % zur Verfügung, über das aber auch eine klinisch bedeutsame Häufigkeit transienter radikulärer Irritationen berichtet wurde.
Die gebräuchlichste Substanz ist Bupivacain 0,5 % in hyper- oder isobarer Form. Unter den genannten Substanzen weist sie die längste Wirkdauer auf. Bei Anwendung einer kontinuierlichen Kathetertechnik sollte nur Bupivacain verwendet werden.
Ropivacain erscheint nach derzeitigem Wissensstand für die Spinalanästhesie etwas weniger geeignet zu sein als Bupivacain. Während bei peripherer Anwendung oftmals gleiche Volumina gleicher Konzentration von Ropivacain eine vergleichbare Potenz zu Bupivacain aufweisen, ist bei intrathekaler Gabe fast die doppelte Menge Ropivacain erforderlich, um die gleiche Motorblockade wie bei Verwendung von Bupivacain zu erreichen (McDonald et al. 1999). Gleichzeitig wurde eine hohe Inzidenz transienter neurologischer Syndrome (28 %) beschrieben. Dies wird durch klinische Fallberichte auch bei Verwendung geringer Konzentration bestätigt (Ganapathy et al. 2000).
Periduralanästhesie
Sowohl zur Single-Shot- als auch zur kontinuierlichen Periduralanästhesie werden am häufigsten verwendet: Lidocain, Bupivacain und Ropivacain.
Lokalanästhetika zur Periduralanästhesie:
Lidocain (schnelle Anschlagzeit, kurze Wirkdauer und damit gut steuerbar)
Bupivacain (etwas langsamere Anschlagzeit als Lidocain, lange Wirkdauer)
Ropivacain (etwas langsamere Anschlagzeit als Lidocain, weniger kardiotoxisch als Bupivacain, weniger Motorblockade als Bupivacain bei gleich guter Analgesie)
Insbesondere für die postoperative Schmerztherapie hat sich Ropivacain als vorteilhaft erwiesen: Im klinischen Vergleich zu Bupivacain ist bei gleicher Analgesie die Motorblockade geringer. Die Dosierungen richten sich nach den klinischen Erfordernissen unter Beachtung der Grenzdosis.
Erklärung zu konkurrierenden Interessen
Der/die Autor(en) hat/haben keine Interessenkonflikte zu erklären, die für den Inhalt dieses Manuskripts relevant sind.
Literatur
Ahrens J, Leffler A (2014) Update on the pharmacology and effects of local anesthetics. Anaesthesist 63(5):376–386PubMedCrossRef
Butterworth JF 4th (2010) Models and mechanisms of local anesthetic cardiac toxicity: a review. Reg Anesth Pain Med 35:167–176PubMedCrossRef
Catterall WA (1984) The molecular basis of neuronal excitability. Science 223:653PubMedCrossRef
Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (2005) International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57:397–409PubMedCrossRef
Clarkson CW, Hondeghem LM (1985) Mechanism for bupivacaine depression for cardiac conduction: fast block of sodium channels during action potential with slow recovery from block during diastole. Anesthesiology 62:396–405PubMedCrossRef
Dony P, Dewinde V, Vanderick B et al (2000) The comparative toxicity of ropivacaine and bupivacaine at equipotent doses in rats. Anesth Analg 91:1489–1492PubMedCrossRef
Erlanger J, Gasser HS (1927) The role played by sizes of the constituent fibers of a nerve trunk in determining the role of its action potential wave. Am J Physiol 81:522–547
Flenner F, Arlt N, Nasib M, Schobesberger S, Koch T, Ravens U, Friedrich F, Nikolaev V, Christ T, Stehr SN (2018) In vitro negative inotropic effect of low concentrations of bupivacaine relates to diminished Ca2+ sensitivity but not to Ca2+ handling or β-adrenoceptor signaling. Anesthesiology 128(6):1175–1186PubMedCrossRef
Ganapathy S, Sandhu H, Stockall C, Hurley D (2000) Transient neurologic symptom (TNS) following intrathecal ropivacaine. Anesthesiology 93:1537–1538PubMedCrossRef
Groban L, Deal DD, Vernon JC, James RL, Butterworth J (2001) Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine in anesthetized dogs. Anesth Analg 92:37–43PubMedCrossRef
Körner J, Albani S, Sudha Bhagavath Eswaran V, Roehl AB, Rossetti G, Lampert A (2022) Sodium channels and local anesthetics – old friends with new perspectives. Front Pharmacol 28(13):837088CrossRef
Lambert LA, Lambert DH, Strichartz GR (1994) Irreversible conduction block in isolated nerve by high concentration of local anesthetics. Anesthesiology 80:1082–9103PubMedCrossRef
McDonald SB, Liu SS, Kopacz DJ, Stephenson RN (1999) Hyperbaric spinal ropivacaine: a comparison to bupivacaine in volunteers. Anesthesiology 90:971–977PubMedCrossRef
Moore DC, Batra MS (1981) The components of an effective test dose prior to epidural block. Anesthesiology 55:693PubMedCrossRef
Nau C, Wang GK (2004) Interactions of local anesthetics with voltage-gated Na+ channels. J Membr Biol 201:1–8PubMedCrossRef
Ostaad A, Kageyama N, Moy RL (1996) Tumescent anesthesia with a lidocaine dose of 55 mg/kg is safe for liposuction. Dermatol Surg 22:921–927CrossRef
Plakhotnik J, Zhang L, Estrada M, Coles JG, Lonnqvist PA, Maynes JT (2022) Local anesthetic cardiac toxicity is mediated by cardiomyocyte calcium dynamics. Anesthesiology 137(6):687–703PubMedCrossRef
Pollock JE (2003) Neurotoxicity of intrathecal local anaesthetics and transient neurological symptoms. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 17:471–484PubMedCrossRef
Rosenberg PH, Veering BT, Urmey WF (2004) Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept. Reg Anesth Pain Med 29:564–751PubMed
Roth SH, Miller KW (1986) Molecular and cellular mechanisms of anesthetics. Plenum, New YorkCrossRef
Schäfer M, Mousa SA, Shaqura M, Tafelski S (2019) Background and current use of adjuvants for regional anesthesia: From research to evidence-based patient treatment. Anaesthesist 68(1):3–14PubMedCrossRef
Schiebler TH, Schmidt W (1987) Lehrbuch der gesamten Anatomie des Menschen, 4. Aufl. Springer, Heidelberg/BerlinCrossRef
Schneider MC, Birnbach DJ (2001) Lidocaine neurotoxicity in the obstetric patient: is the water safe? Anesth Analg 92:287–290PubMedCrossRef
Scott DB (1986) Toxic effects of local anesthetic agents on the central nervous system. Br J Anaesth 58:732–735PubMedCrossRef
Scurlock JE (1977) The mechanism of action of local anesthetics. Reg Anesth 2:5
Sigworth FJ (1977) Sodium channels in nerve apparently have two conductance states. Nature 270:265PubMedCrossRef
Strichartz G (1977) Molecular mechanism of nerve block by local anesthetics. Anesthesiology 45:421CrossRef
Sztark F, Malgat M, Dabadie P et al (1998) Comparison of the effects of bupivacaine and ropivacaine on heart cell mitochondrial bioenergetics. Anesthesiology 88:1340–1349PubMedCrossRef
Tucker GT, Mather LE (1988) Properties, absorption and disposition of local anesthetic agents. In: Cousin MJ, Bridenbaugh PO (Hrsg) Neural blockade in clinical anesthesia and management of pain. Lippincott, Philadelphia
Werdehausen R, Braun S, Fazeli S et al (2012) Lipophilicity but not stereospecificity is a major determinant of local anaesthetic-induced cytotoxicity in human T-lymphoma cells. Eur J Anaesthesiol 29:35–41PubMedCrossRef
Wiesmann T, Schubert A-K, Volk T, Kubulus C, Zausig Y, Graf BM et al (2020) S1-Leitlinie: Prävention & Therapie der systemischen Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST). Aktualisierte Handlungsempfehlungen der DGAI. Anästh Intensivmed 61:225–238
Zink W, Graf BM (2003) Toxicology of local anesthetics. Clinical, therapeutic and pathological mechanisms. Anaesthesist 52:1102–1123PubMedCrossRef
