Geriatrische Onkologie

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Publiziert am: 22.09.2017

Prostatakarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Verfasst von: Charlotte Schubert und Maurice Stephan Michel

Das Prostatakarzinom ist der häufigste urologische Tumor und die zweithäufigste Krebserkrankung des Mannes. Es ist ein Karzinom des älteren Mannes mit einem mittleren Erkrankungsalter von 71 Jahren (Robert Koch Institut 2015). Die Inzidenz bei 35- bis 39-Jährigen beträgt 0,7/100.000 und bei 65- bis 69-Jährigen 905/100.000 (Ries et al. 2007). Die genaue Ätiologie ist bisher nicht bekannt. Hauptrisikofaktor an einem Prostatakarzinom zu erkranken ist das Alter. Die Wichtigkeit des Prostatakarzinoms in der geriatrischen Versorgung wird in Zukunft eher zunehmen als abnehmen bei einer weiteren Zunahme der älteren Bevölkerung (Spencer 1989). Beim geriatrischen Patienten stehen wir aktuell vor dem Problem, wie lange eine Früherkennung sinnvoll ist und welche Therapien bei welchem Patienten sinnvoll sind. Die Empfehlung ist im Allgemeinen, die Früherkennung bei Patienten unter 75 Jahren durchzuführen bzw. bei Patienten mit einer Lebenserwartung von über 10 Jahren. Ähnliches gilt für die Therapie des bereits diagnostizierten Prostatakarzinoms. Hier sollte eine individuelle Beratung des Patienten erfolgen unter Beleuchtung von Tumorstadium, Komorbiditäten und Lebenserwartung, sowie der jeweiligen Nebenwirkungen. Im Allgemeinen gelten bei fitten geriatrischen Patienten dieselben Therapieoptionen wie bei jüngeren Patienten und bei geschwächten oder gebrechlichen Patienten ist eine angepasste Therapie anzustreben (Soubeyran et al. 2012).

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Einleitung
Diagnostik
Klassifizierung, Prognose und Umfelddiagnostik
Therapie

Einleitung

Das Prostatakarzinom ist der häufigste urologische Tumor und die zweithäufigste Krebserkrankung des Mannes. Es ist ein Karzinom des älteren Mannes mit einem mittleren Erkrankungsalter von 71 Jahren (Robert Koch Institut 2015). Mit dem Alter steigt das Risiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken. Die Inzidenz bei 35- bis 39-Jährigen beträgt 0,7/100.000 und bei 65- bis 69-Jährigen 905/100.000 (Ries et al. 2007). Die genaue Ätiologie ist bisher nicht bekannt. Hauptrisikofaktor an einem Prostatakarzinom zu erkranken ist das Alter. Die Wichtigkeit des Prostatakarzinoms in der geriatrischen Versorgung wird in Zukunft eher zunehmen als abnehmen bei einer weiteren Zunahme der älteren Bevölkerung (Spencer 1989).

Beim geriatrischen Patienten stehen wir aktuell vor dem Problem, wie lange eine Früherkennung sinnvoll ist und welche Therapien bei welchem Patienten sinnvoll sind. Die aktuelle Studienlage der Therapie geriatrischer Patienten ist dünn. Die Empfehlung ist im Allgemeinen die Früherkennung bei Patienten unter 75 Jahren durchzuführen bzw. bei Patienten mit einer Lebenserwartung von über 10 Jahren. Ähnliches gilt für die Therapie des bereits diagnostizierten Prostatakarzinoms. Hier sollte eine individuelle Beratung des Patienten erfolgen unter Beleuchtung von Tumorstadium, Komorbiditäten und Lebenserwartung, sowie der jeweiligen Nebenwirkungen. Im Allgemeinen gelten bei fitten geriatrischen Patienten dieselben Therapieoptionen wie bei jüngeren Patienten und bei geschwächten oder gebrechlichen Patienten ist eine angepasste Therapie anzustreben (Soubeyran et al. 2012).

Diagnostik

Früherkennung

Die Empfehlung der S3-Leitlinie (Deutsche Krebsgesellschaft 2016) ist Männer ab dem 45 Lebensjahr mit einer Lebenserwartung von über 10 Jahren die Vorsorge anzubieten. Diese beinhaltet die rektale Untersuchung der Prostata und die Bestimmung des PSA-Wertes. Männern mit einer Lebenserwartung unter 10 Jahren profitieren nicht von einer Früherkennung.

Prostatabiopsie

Indikation zur Prostatabiopsie sind nach S3-Leitlinie ein kontrolliert erhöhter PSA-Wert von >4 ng/dl, ein auffälliger PSA-Anstieg und oder ein tastsuspekter Befund der Prostata. Bei Symptomen wie Makrohämaturie, Hydronephrose, Miktionsschmerzen, Knochenschmerzen oder Anämie muss beim Mann auch an ein Prostatakarzinom gedacht werden.

Bei der Biopsie werden ultraschallgesteuert, transrektal 10–12 Gewebeproben entnommen.

Klassifizierung, Prognose und Umfelddiagnostik

Klinische Stadieneinteilung

Das lokal begrenzte Prostatakarzinom wird in die Tumorstadien T1–2 eingeteilt. Die Stadien T3–4 bezeichnen das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom. Die Stadien N1 und M1 geben das fortgeschrittene bzw. metastasierte Prostatakarzinom an.

T-Stadium

T1: nicht tastbarer Tumor

T1a: Prostatakarzinom in weniger als 5 % des Resektionsgewebes nach transurethraler Deobstruktion
T1b: Prostatakarzinom in mehr als 5 % des Resektionsgewebes nach transurethraler Deobstruktion
T1c: Prostatakarzinom in Stanzbiopsie bei nicht palpablem Tumor

T2: palpabler Tumor auf die Prostata beschränkt

T2a: Prostatakarzinom in weniger als der Hälfte eines Prostatalappens
T2b: Prostatakarzinom in mehr als der Hälfte eines Prostatalappens
T2c: Prostatakarzinom in beiden Prostatalappen

T3: Prostatakarzinom mit Infiltration des periprostatischen Fettgewebes

T3a: Infiltration der Kapsel
T3b: Infiltration der Samenblasen

T4: Prostatakarzinom mit Infiltration der Nachbarorgane

N-Stadium

N0: kein Lymphknotenbefall
N1: regionärer Lymphknotenbefall

M-Stadium

M0: keine Fernmetastasen
M1a: Lymphknotenmetastasen, außer regionärer
M1b: Knochenmetastasen
M1c: weitere Fernmetastasen

Histopathologische Stadieneinteilung

Gleason-Score und Epstein-Grading

Das Differenzierungsmuster des Adenokarzinom der Prostata wird nach Gleason angegeben. Dieses wird in 5 Wachstumsmuster unterteilt und der Gleason-Score errechnet durch Angabe des häufigsten und zweithäufigsten Wachstumsmusters.

Eine Graduierung wurde 2014 eingeführt zur Vergleichbarkeit des Gleason-Scores mit dem Grading anderer Tumorarten (Epstein et al. 2016)

Grad 1: Gleason score ≤6
Grad 2: Gleason score 7 (3 + 4)
Grad 3: Gleason score 7 (4 + 3)
Grad 4: Gleason score 8
Grad 5: Gleason score 9 und 10

Prognostische Risikogruppen

Das lokal begrenzte Prostatakarzinom wird nach D’Amico in Risikogruppen eingeteilt (D’Amico et al. 2008).

Niedriges Risiko: PSA ≤10 ng/ml, Gleason-Score 6 und klinisches Stadium ≤ cT2a
Mittleres Risiko: PSA >10 aber ≤20 ng/ml, Gleason-Score 7 oder klinisches Stadium ≤ cT2b
Hohes Risiko: PSA >20 ng/ml, Gleason-Score ≥8 oder cT2c

Ausbreitungsdiagnostik

Je nach pathologischem Ergebnis, dem klinischen Tastergebnis und der Höhe des PSA-Wertes wird eine Ausbreitungsdiagnostik herangezogen (S3-Leitlinie).

Niedriges Risiko: keine Ausbreitungsdiagnostik notwendig
Mittleres Risiko: Skelettszintigraphie
Hohes Risiko: CT oder MRT-Abdomen und Skelettszintigraphie

Therapie

Die Behandlungsmöglichkeiten des Prostatakarzinoms beim älteren Patienten sollte gut abgewogen werden. Dabei sollten neben Tumorstadium, Komorbiditäten und Lebenserwartung, die jeweiligen Nebenwirkungen betrachtet werden.

Hilfestellung kann hierzu der G8-Screeningbogen (Bellera et al. 2012) geben. Klinischen können ältere Patienten auch mittels eines „comprehensive geriatric assessment“ in die folgenden 3 Gruppen eingeteilt werden (siehe Kapitel Geriatrisches Assessment):

Gesund („fit“)
Beeinträchtigt („vulnerable“)
Gebrechlich („frail“)

Lokal begrenztes Prostatakarzinom

Behandlungsziel des lokal begrenzten Prostatakarzinoms ist zunächst immer kurativ. Von einer aktiven Therapie profitieren vor allem Patienten mit einem Prostatakarzinom von intermediärem oder hohen Risiko und einer langen Lebenserwartung (EAU Guidelines 2016). Bei älteren Patienten muss jedoch das Risiko an der Krebserkrankung zu sterben, gegenüber dem Risiko an Begleiterkrankungen zu sterben, abgewogen werden. Auch sollten mögliche Komplikationen und deren Folgen beachtet werden. Bei obstruktiven Miktionsbeschwerden kann beispielsweise eine Prostatektomie besprochen werden, obwohl eine Überlebensvorteil nicht wahrscheinlich erscheint (s. Abb. 1).

Radikale Prostatektomie

Die radikale Prostatektomie ist die Standardtherapie bei Patienten mit intermediärem Risikoprofil und einer Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren. Bei niedrigem Risikoprofil und einer Lebenserwartung von 15 Jahren ist die operative Therapie eine Option und bei lokal begrenztem Prostatakarzinom mit hohem Risiko. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder oligometastasiert kann die Prostatektomie eine Option sein im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes (Heidenreich et al. 2013).

Zwar ist die Morbidität und Mortalität 30 Tage nach der Prostatektomie bei Patienten über 70 Jahre höher als bei jüngeren Patienten, jedoch stehen diese in Zusammenhang mit den Nebenerkrankungen (Alibhai et al. 2005). Spezifische Komplikationen wie die Inkontinenz stellt bei älteren Patienten ein höheres Risiko dar. So erreichen die über 70 jährigen in etwa 86 % eine Kontinenz und 95 % bei den Patienten jünger als 50 Jahre (Kundu et al. 2004). Zudem konnte gezeigt werden, dass die radikale Prostatektomie das Risiko einer Metastasierung und nachfolgender Notwendigkeit einer Hormontherapie gegenüber watchfull waiting deutlich senkt (Bill-Axelson et al. 2014).

Strahlentherapie

Perkutane/externe Strahlentherapie

Die Strahlentherapie ist bei lokal begrenzten Prostatakarzinom unabhängig vom Patientenalter eine kurative Therapieoption. Bei niedrigem Risikoprofil sollte die Dosierung 74Gy betragen und eine begleitende Hormontherapie bringt keinen Überlebensvorteil. Prostatakarzinom von intermediärem Risikoprofil können eine Dosisintensivierung von 74Gy bis 80Gy erhalten und eine neoadjuvante Androgendeprivation scheint wie beim Prostatakarzinom mit hohem Risikoprofil das Überleben zu verbessern (S3-Leitlinie). Eine adjuvante Androgendeprivation bei Prostatakarzinom mit hohem Risikoprofil für 2–3 Jahre zeigt ebenfalls einen Überlebensvorteil.

Für lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist die perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer Androgendeprivation Mittel der Wahl. Allerdings steigt durch die Androgendeprivation die Morbidität und Mortalität, so dass Patienten mit mäßigen bis schweren kardiovaskulären Nebenerkrankungen keinen Überlebensvorteil vorweisen (D’Amico et al. 2008).

Nebenwirkungen der Strahlentherapie:

Miktionsbeschwerden bis chronische hämorrhagische Zystitis
Darmkrämpfe bis chronische Proktitis oder Colitis
Erektile Dysfunktion (nach 2 Jahren 50 % und nach 10 Jahren 80–90 %)
Fatigue-Syndrom

Brachytherapie

Die Seedimplantation als permanente interstitielle Brachytherapie ist eine Therapie für lokal begrenzte Prostatakarzinome von niedrigem Risikoprofil. Die Patienten sollten mindestens eine Lebenserwartung von 10 Jahren haben und keine obstruktiven Miktionsbeschwerden haben (S3-Leitlinie). Hiermit ist diese Therapieoption eine seltene Option für geriatrische Patienten.

Experimentelle minimalinvasive Therapien

Minimalinvasive ablative Therapien wie die irreversible Elektrovaporisation (IRE), Kryotherapie oder der hochintensive fokussierte Ultraschall (HIFU) haben nach EAU-Guidelines noch nicht ausreichende Evidenz als Empfehlung zur Standardtherapie.

Biochemisches Rezidiv nach kurativer lokaler Therapie

Das biochemische Rezidiv nach radikaler Prostatektomie ist definiert als wiederholte PSA-Messung über 0,2 ng/ml (EAU Guidelines 2016 und S3-Leitlinie). Nach primärer Strahlentherapie ist das Rezidiv definiert als PSA-Anstieg auf >2 ng/ml über den Nadir nach Intervention.

Zur weiteren Ausbreitungsdiagnostik empfiehlt die S3-Leitlinie eine Knochenszintigraphie ab einem PSA-Wert von 10 ng/ml und ein PET-CT nicht unter einem PSA-Wert von 1 ng/ml.

Als Salvagetherapien nach lokaler Primärtherapie kommen die Salvage-Radiatio nach Prostatektomie in Frage bis zum einem PSA-Wert von 0,5 ng/ml, die Salvage-Prostatektomie oder Salvage-HIFU (Hochintensiver fokussierter Ultraschall) nach primärer Radiatio und histologischem Nachweis des Rezidivs. Die Hormontherapie sollte erst erwogen werden bei symptomatischen Patienten, einer PSA-Verdopplungszeit von <3 Monaten und bei Metastasennachweis (S3-Leitlinie), siehe Abb. 2.

Sonderfall: watchfull waiting

Watchfull waiting ist keine kurative Therapieform, sondern ein kontrolliertes Warten bis zum Auftreten von Symptomen.

Wegen des langsamen natürlichen Verlaufs ist dies insbesondere eine Option für geriatrische Patienten, mit hohem Alter und relevanten Nebenerkrankungen.

Metastasiertes Prostatakarzinom

Androgendeprivation

Die Androgendeprivation kann auf zwei Wegen erfolgen. Entweder durch Unterdrückung der Testosteronausscheidung (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder durch Blockade der Testosteronwirkung (Antiandrogene). Den gemeinsamen Einsatz nennt man maximale Androgenblockade. Das Kastrationsniveau ist erreicht bei einem Testosteronwert von <20 ng/dl (Heidenreich et al. 2013).

Die Hormontherapie ist die Standard-Erstlinientherapie bei symptomatischen metastasiertem Prostatakarzinom.

Nebenwirkungen der Hormontherapie sind:

Libidoverlust und Erektionsstörungen
Hitzewallungen, welche starke Auswirkung auf die Lebensqualität haben können
Reduktion der Knochendichte mit nachfolgender Frakturgefährdung (Butoescu und Tombal 2014)
Erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom
Kardiovaskuläres Risiko
Fatigue

Bezüglich der Reduktion der Knochendichte empfiehlt die SIOG (International Society of Geriatric Oncology) eine Evaluation der Knochendichte und die medikamentöse Prophylaxe von Osteoporose mit Vitamin D und Calcium-Substitution (Droz et al. 2014).

In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass die intermittierende Hormontherapie weniger Nebenwirkungen aufweist als die kontinuierliche Gabe (Verhagen et al. 2014). Insgesamt sollte auf Grund der hohen Nebenwirkungen vor allem in der nicht metastasierten Erkrankung die Hormontherapie vorsichtig zum Einsatz kommen (Abb. 3).

Sekundäre Hormonablation

Abiraterone

Ein CYP-17-Inhibitor, der Testosteronbiosynthese in den Hoden, den Nebennieren und dem Tumorgewebe hemmt. Einzunehmen in Tablettenform mit einer Begleittherapie von 10 mg Prednisolon/Tag.

Die große Phase III-Studie COU-AA-301 konnte einen positiven Effekt von Abiraterone zeigen (Fizazi et al. 2012) Gegenüber Plazebo konnte das mediane Überleben um 4,6 Monate verlängert werden. Nebenwirkungen der Therapie sind vor allem arterielle Hypertonie, Hypokaliämie und Wassereinlagerungen. Eine weitere Phase III Studie – COU-AA-302 – bestätigte die Wirksamkeit von Abiraterone bei Chemotherapie-naiven Patienten (Ryan et al. 2013).

Enzalutamid

Ein Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweg auf verschiedenen Ebenen, der kompetitiv die Bindung der Androgene an den Androgenrezeptoren hemmt, die Translokation aktiver Rezeptoren in den Nukleus unterbindet und die Bindung an die DNA inhibiert.

In Tablettenform wird Enzalutamid ohne Begleitmedikation unabhängig von Mahlzeiten eingenommen.

In der AFFIRM Studie konnte sich Enzalutamid gegenüber Placebo beweisen (Fizazi et al. 2014). Nach einem medianen follow-up von 14,4 Monaten zeigte sich eine deutliche Überlegenheit von Enzalutamid gegenüber Plazebo (18,4 Monate vs. 13,6 Monate), so dass die Studie vorzeitig entblindet wurde.

In der randomisierten doppelblinden PREVAIL-Studie wurde Enzalutamid vs. Plazebo bei Chemo-naiven Patienten verglich. Hier zeigte sich ebenfalls ein Vorteil für Enzalutamid und die Subgruppenanalyse konnte zeigen, dass ältere Patienten eine gute Verträglichkeit hatten. Einzig epileptische Anfälle stiegen mit dem Alter der Patienten.

Chemotherapie

Docetaxel

Für Docetaxel konnte in der TAX 327 Studie eine signifikante Steigerung des medianen Überlebens von 2–2,9 Monate gezeigt werden im Vergleich zu Mitoxantron und Predison (Tannock et al. 2004).

Die Pharmakokinetik von Docetaxel ist allenfalls minimal vom Alter abhängig und das Alter stellt keine Kontraindikation für Docetaxel dar. Jedoch litten ältere Patienten unter der Standardtherapie mit 75 mg/m² gehäuft an Neutropenien Grad 3 und 4 und müssen daher enger betreut werden (Tewari et al. 2004). Die Standarddosierung von 75 mg/m², 3-wöchentlich, kann bei schlechter Verträglichkeit auf 50 mg/m², 2-wöchentlich, umgesetzt werden. Dieses Schema wurde besser vertragen und die Zeit bis zum Therapieabbruch konnte so verkürzt werden. Überlebensdaten liegen hierzu bisher noch nicht vor (Bompas et al. 2008).

Bei gesunden und beeinträchtigten älteren Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom ist die Docetaxel-Chemotherapie Standardtherapie (Berthold et al. 2008). Verträglichkeit und Ansprechraten sind vergleichbar mit jüngeren Patienten.

Bei Hormonsensitiven kommt Docetaxel in jüngster Zeit auch zum Einsatz in Kombination mit Hormontherapie (Sweeney et al. 2015). Bei primär metastasierten Patienten konnte die initiale Hormonchemotherapie einen Überlebensvorteil von 13 Monaten gegenüber der alleinigen Hormontherapie zeigen.

Cabazitaxel

Die randomisierte Phase III-Studie TROPIC verglich Cabazitaxel mit Mitoxantron bei Progress nach Docetaxel (de Bono et al. 2010). Hier konnte eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um 30 % dargestellte werden. Auch die sekundären Endpunkte fielen positiv für Cabazitaxel aus (PSA-Ansprechen, Zeit bis zum Progress, Schmerzreduktion) Nebenwirkungen waren vor allem hämatologischer Natur.

Alpharadin (Radium-223-dichlorid)

Alpharadin wirkt durch selektive kalziumäquivalente Anreicherung von Radium-223 in Knochenmetastasen mit lokaler Alphastrahlung und zytotoxischer Wirkung. Eine Indikation besteht bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit symptomatischen Knochenmetastasen, ohne viszerale Metastasen und ohne Lymphknotenmetastasen über 3 cm. In der ALSYMPCA-Studie zeigt sich ein Überlebensvorteil gegenüber Placebo mit einer Steigerung des medianen Überlebens um 3,6 Monate.

Fazit

Vor einer Therapieeinleitung sollte ein geriatrischer Screeningbogen (G8-Screeningbogen) benutzt werden.
Gesunden älteren Patienten sollte die Standardtherapie angeboten werden.
Beeinträchtigten älteren Patienten sollte nach Behandlung der Beeinträchtigung, zum Beispiel durch eine geriatrische Intervention, die Standardtherapie angeboten werden.
Kombination mit Hormontherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren und bei high risk Tumoren.
Gebrechlichen Patienten sollte eine angepasste Therapie angeboten werden, bzw. die Symptomkontrolle.

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