Autoantikörper gegen citrullinierte Peptide

Autoantikörper gegen cyclische citrullinierte Peptide (CCP); CCP-Antikörper

CCP antibodies; autoantibodies against cyclic citrullinated peptides

Autoantikörper gegen cyclische citrullinierte Peptide (CCP) richten sich gegen ringförmige, die Aminosäure Citrullin enthaltende synthetische Peptide. Citrullin befindet sich durch Cyclisierung des Peptids in exponierter Stellung und scheint so den entsprechenden Autoantikörpern besonders zugänglich zu sein.

Mit rheumatoider Arthritis (RA) sind Autoantikörper gegen Proteine assoziiert, die die seltene Aminosäure Citrullin enthalten. Citrullin gehört nicht zum Repertoire der Aminosäuren, die von der DNA des Menschen kodiert werden, es entsteht posttranslational durch Desaminierung des Arginins. Katalysiert wird die Reaktion durch Peptidylarginin-Deiminasen (PAD-Enzym). Citrullinierte Proteine konnten auch in entzündeter Synovialschleimhaut von RA-Patienten identifiziert werden, nicht jedoch in gesundem Gewebe. Es ist anzunehmen, dass citrullinierte Proteine, z. B. die citrullinierte α-Enolase (CEP-1), bei RA Ziele von Autoimmunreaktionen darstellen und insofern an Entzündungsreaktion und Gewebezerstörung beteiligt sind (s. a. Autoantikörper gegen Sa).

Antikörper gegen citrullinierte Peptide haben deshalb vermutlich einen näheren ätiologischen Krankheitsbezug als die viel länger bekannten Rheumafaktoren. Diese zeigen eine geringe diagnostische Spezifität und kommen auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen, bei Infektionskrankheiten und bei gesunden Personen vor. Dagegen findet man Antikörper gegen CCP nahezu ausschließlich bei rheumatoider Arthritis.

Serum, Plasma, Punktionsflüssigkeit.

Autoantikörper sind bei +4 °C bis zu 2 Wochen lang beständig, bei −20 °C über Monate und Jahre hinweg.

Autoantikörper gegen CCP werden mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA) (s. Enzymimmunoassay) oder Immunblot nachgewiesen. Diagnostisch relevant ist die Immunglobulinklasse IgG. Grundsätzlich können im ELISA und CLIA zur Bestimmung RA-spezifischer Autoantikörper verschiedenste citrullinierte Proteine als Antigene fungieren.

Wahrscheinlich sind es die gleichen Antikörper, die man auch im indirekten Immunfluoreszenztest (Immunfluoreszenz, indirekte) darstellen kann: Hier werden sie untersucht als Autoantikörper gegen „RA-Keratin“ unter Verwendung von Rattenösophagus oder als „perinukleärer Faktor (PNF)“ mit Epithelzellen humaner Mundschleimhaut als Substrate. Von diesen Antikörpern ist seit Langem bekannt, dass sie sich gegen Filaggrin richten, ein Citrullin-enthaltendes epidermales Strukturprotein mit Affinität zu Zytokeratin.

Negativ.

Negativ.

Rheumatoide Arthritis.

Autoantikörper gegen CCP findet man nahezu ausschließlich bei rheumatoider Arthritis (RA). Sie sind oft auch bei Rheumafaktor-negativer rheumatoider Arthritis nachweisbar, und umgekehrt. Beide Parameter können sich daher ergänzen. Anti-CCP werden sehr früh im Verlauf der Erkrankung beobachtet, oft auch vor dem Ausbruch, und sie haben einen hohen prognostischen Wert: Patienten mit Anti-CCP-Antikörpern entwickeln signifikant mehr radiologisch nachweisbare Gelenkschädigungen als Anti-CCP-negative Patienten.

Antikörper gegen CCP kommen unabhängig von Rheumafaktoren vor. Der Begriff „seronegative RA“ zur Kennzeichnung RF-negativer Fälle ist überholt und sollte nicht mehr verwendet werden. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass bei 20–57 % aller RF-negativen RA-Patienten Antikörper gegen CCP nachweisbar sind. Die parallele Bestimmung beider Antikörper erhöht somit die serologische Trefferquote bei RA-Patienten. Im Vergleich zu den Rheumafaktoren besitzen aber Antikörper gegen CCP bei gleicher Sensitivität (80 %) eine deutlich höhere Spezifität für die RA (Anti-CCP: 97 %, RF: 62 %; s. Tabelle). Die Titerhöhe korreliert im Allgemeinen mit der Schwere der Erkrankung. Antikörper gegen CCP gehören überwiegend der Klasse IgG an. Sie sind prädiktive Marker, da sie sich bei 70–80 % der Patienten schon sehr früh im Verlauf der Erkrankung nachweisen lassen, oft sogar schon mehrere Jahre vor den ersten Symptomen, und zwar sowohl im Serum, als auch in der Synovialflüssigkeit. Somit kann, je früher die Diagnose gestellt wird, die adäquate Therapie erfolgen.

Prävalenz von Autoantikörpern gegen citrullinierte Peptide und Rheumafaktoren:

Antikörper gegen CCP lassen sich auch als differenzialdiagnostische Marker heranziehen, wenn es z. B. darum geht, Patienten mit Hepatitis-assoziierten Arthropathien von Patienten mit rheumatoider Arthritis zu unterscheiden (z. B. Anti-CCP-negativ und RF-positiv bei HCV-Infektionen). Der allgemein hohe Stellenwert des Anti-CCP-Antikörper-Nachweises für die Diagnostik einer rheumatoiden Arthritis ist bei der Überprüfung des Verdachts auf eine juvenile idiopathische Arthritis (JIA) eingeschränkt, denn bei Patienten mit JIA treten Antikörper gegen CCP nur mit einer Prävalenz zwischen 2 und 12 % auf. Ebenso ist die Bestimmung von Anti-CCP eingeschränkt für das Monitoring einer RA-Therapie geeignet, da keine einheitliche Korrelation zur Krankheitsaktivität nachgewiesen werden konnte.

Bis zu 60 % der Anti-CCP-positiven RA-Patienten weisen zusätzlich Autoantikörper gegen CEP-1 auf. CEP-1 reagiert mit 37–62 % der Seren von RA-Patienten, aber nur mit 2–3 % der Seren gesunder Blutspendern bzw. Patienten eines Kontrollkollektivs. Damit haben Anti-CEP-1-Antikörper eine vergleichbare Spezifität wie Anti-CCP-Antikörper, jedoch eine geringere Prävalenz. Anti-CEP-1-Antikörper charakterisieren womöglich einen Subtyp der RA, der mit bestimmten genetischen (HLA-DRB1-„shared epitope“-Allelen und eines PTNP22-Polymorphismus) und umweltbedingten Risikofaktoren, wie Rauchen, assoziiert ist. Weiterhin wurden Assoziationen zwischen Anti-CEP-1-Antikörpern mit einer erosiven RA sowie einer RA mit Lungenbeteiligung beschrieben. Autoantikörper gegen CEP-1 können auch bei einer Infektion mit Porphyromonas gingivalis, der Hauptursache für eine Parodontitis, auftreten. P. gingivalis exprimiert ein eigenes PAD-Enzym, das endogene wie humane Proteine citrullinieren kann, und es wurde gezeigt, dass Anti-CEP-1-Antikörper aus dem Serum von RA-Patienten mit der citrullinierten Enolase von P. gingivalis kreuzreagieren. Tatsächlich zeigen RA und Parodontitis eine ähnliche Pathophysiologie und ähnliche Risikofaktoren, sie treten häufig zusammen auf.